解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抗痛風(fēng)藥課件

第十九章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

Antipyretic-analgesicand

Anti-inflammatoryDrugs

張曉杰中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及抗風(fēng)濕作用的藥物又稱為非甾體類抗炎藥(Non-SteroidalAnti-InflammatoryDrugs，NSAIDs)[作用機(jī)制]:抑制前列腺素（Prostaglandin，PG)的生物合成前列腺素（prostaglandin，PG）

前列腺素是一族含有一個(gè)五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物的各種重要組織和體液中，參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)

PGE2PGF2aPG的生成途徑環(huán)氧酶(COX)磷脂花生四烯酸(AA)磷脂酶A2甾體激素藥(-)PGG25-HPETESLTs脂氧合酶NSAIDs(-)PGI2、PGE2、PGF22、TXA2

(-)PG的生理學(xué)效應(yīng)

PGE2：舒張支氣管、擴(kuò)張血管、保護(hù)胃粘膜、（病理：炎癥、發(fā)熱、致痛）PGF22：收縮支氣管、血管、子宮

PGI2：抑制血小板聚集，擴(kuò)張血管

TXA2

：促進(jìn)血小板聚集、收縮血管COX-1

COX-2

結(jié)構(gòu)型誘導(dǎo)型

生成

固有的，存在于誘導(dǎo)產(chǎn)生，存在正常組織中于受損傷的組織中功能

穩(wěn)定細(xì)胞功能，具有強(qiáng)的致炎、保護(hù)細(xì)胞致痛作用抑制

不良反應(yīng)治療作用COX-1和COX-2的特性比較降低發(fā)熱病人體溫，不影響正常體溫抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)PG的生物合成而發(fā)揮解熱作用一、解熱作用Antipyretics

:

發(fā)燒者腦脊液中PGE2含量增高數(shù)倍.

靜脈滴注不發(fā)燒

PGE2

腦室給藥發(fā)燒

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥對(duì)直接注入腦室的PGs

引起的發(fā)燒無(wú)效.實(shí)驗(yàn)依據(jù)NSAIDs和氯丙嗪的解熱作用比較人工冬眠對(duì)輕、中度慢性疼痛有效:如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)。對(duì)創(chuàng)傷引起的劇痛和內(nèi)臟絞痛無(wú)效。無(wú)欣快現(xiàn)象和呼吸抑制無(wú)成癮性和耐受性外周鎮(zhèn)痛二、鎮(zhèn)痛作用AnalgesiaNSAIDs和阿片類生物堿的鎮(zhèn)痛作用比較++三、抗炎抗風(fēng)濕作用

Anti-inflammatoryandanti-rheumatics迅速緩解炎癥的紅、腫、熱、痛等癥狀對(duì)癥非對(duì)因治療，不能阻止病程的發(fā)展NSAIDs的分類

(化學(xué)結(jié)構(gòu))水楊酸類Salicylates:阿司匹林、水楊酸鈉2.苯胺類Benzenamines:

非那西丁、對(duì)乙酰氨基酚3.吡唑酮類Pyrazolyketons:保泰松、羥基保泰松其它有機(jī)酸類Otherorganicacids:

吲哚美辛、布洛芬

（一）水楊酸類Salicylates阿司匹林COONaOH水楊酸鈉COOHOOCCH3COOHOH水楊酸阿司匹林Aspirin

【體內(nèi)過(guò)程】1.口服快速吸收，為弱有機(jī)酸2.快速水解為乙酸和水楊酸（血漿蛋白結(jié)合率達(dá)80～90％）3.水楊酸主要經(jīng)肝藥酶代謝小劑量—一級(jí)動(dòng)力學(xué),t1/2=2～3h大劑量—零級(jí)動(dòng)力學(xué),t1/2>15h4.主要以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿排出，高劑量時(shí)以水楊酸形式排出。堿化尿液利于水楊酸的排泄

PH

解離型的水楊酸

腎小管重吸收

水楊酸排泄

【藥理作用及臨床應(yīng)用】1.解熱鎮(zhèn)痛及抗炎抗風(fēng)濕作用－常用劑量(0.5g):解熱、鎮(zhèn)痛輕、中度的炎性鈍痛，感冒發(fā)熱－大劑量(3~5g/d):抗炎、抗風(fēng)濕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎急性風(fēng)濕熱——迅速控制癥狀，可作鑒別診斷注意：用藥量大，需檢測(cè)血藥濃度，防治中毒。臨床將小劑量（每日50mg）阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用于防止心血管病的高凝狀態(tài)

2.抑制血小板聚集，抗血栓形成心肌梗死冠狀動(dòng)脈粥樣硬化腦血栓冠心病、腦梗死事件減少1/3，心血管死亡減少1/6

小劑量阿司匹林可防止血栓形成，治療缺血性心臟病和腦缺血患者。大劑量可能促血栓形成血管內(nèi)皮COX-1血小板COX-1TXA2

血小板聚集促血栓形成PGI2

血小板聚集抗血栓形成大劑量（3-5g/day）（－）（－）小劑量(30-50mg/d)（－）機(jī)制：1.胃腸道反應(yīng)－最常見

短期:惡心、嘔吐、上腹不適長(zhǎng)期大劑量:胃炎、胃潰瘍、胃出血可能機(jī)制：－藥物的對(duì)胃粘膜的直接刺激－興奮延髓催吐中樞－抑制了PG對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用飯后服用，服用腸溶阿司匹林或同服抗酸藥、PG，胃潰瘍患者禁用。【藥物不良反應(yīng)】2.凝血障礙血小板生成TXA2

血小板聚集

凝血功能障礙、出血時(shí)間延長(zhǎng)禁忌癥：血友病嚴(yán)重肝損傷VitaminK缺乏術(shù)前一周分娩前4.過(guò)敏反應(yīng)

蕁麻疹、神經(jīng)血管性水腫、過(guò)敏性休克、阿司匹林哮喘（aspirinasthma）

禁忌:哮喘、蕁麻疹、鼻息肉AALTsPGsCOX過(guò)敏、支氣管痙攣Aspirin(-)PG、糖皮質(zhì)激素5.瑞氏綜合征Reye’ssyndrome罕見,死亡率高患病毒性感染伴發(fā)熱的青少年癥狀:發(fā)熱、驚厥、嘔吐、譫妄、昏迷病理:肝脂肪變性,急性腦水腫病毒感染(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)患兒慎用，可用對(duì)乙酰氨基酚代替6.肝、腎損害肝損傷:

肝轉(zhuǎn)氨酶升高、肝細(xì)胞壞死，多見于兒童腎損傷:

對(duì)正常人群影響較小。對(duì)特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導(dǎo)致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)。血管收縮性急性腎衰、腎乳突壞死、間質(zhì)性腎炎【藥物相互作用】競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白:

香豆素類抗凝藥、磺尿類降糖藥、苯巴比妥、苯妥英鈉及糖皮質(zhì)激素的藥效。競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌系統(tǒng)：抑制甲氨蝶呤排泄、呋塞米可抑制水楊酸排泄。堿性藥物（氨茶堿、碳酸氫鈉）可降低其療效，酸性藥物增加血藥濃度。增加其他NSAIDs的血藥濃度和胃腸道不良反應(yīng)。（二）苯胺類

Benzenamines非那西丁

Phenacetine對(duì)乙酰氨基酚

，撲熱息痛Acetaminophen非那西丁的活性代謝產(chǎn)物，毒性低于非那西丁NHCOCH3OC2H5NHCOCH3OHNH2OC2H5非那西丁對(duì)乙酰氨基酚對(duì)氨苯乙醚N-乙酰對(duì)位苯醌亞胺肝腎損傷P450與葡萄糖醛酸、硫酸、半胱氨酸等結(jié)合經(jīng)腎排泄高鐵血紅蛋白血癥、溶血性貧血【體內(nèi)過(guò)程】【作用特點(diǎn)】1.對(duì)中樞PG合成酶的抑制作用強(qiáng)，對(duì)外周PG合成酶的抑制作用較弱2.無(wú)明顯抗炎抗風(fēng)濕作用3.解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久，強(qiáng)度類似aspirin,鎮(zhèn)痛作用部位可能在中樞用于解熱、鎮(zhèn)痛及對(duì)阿司匹林過(guò)敏或不能耐受者【不良反應(yīng)】對(duì)乙酰氨基酚:胃腸道不良反應(yīng)少，不引起胃出血。過(guò)量中毒可致肝臟損害。非那西?。捍髣┝靠芍赂哞F血紅蛋白血癥、溶血性貧血，長(zhǎng)期使用可致腎損害：腎乳頭壞死、間質(zhì)性腎炎。肝、腎疾病患者慎用長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生依賴性【藥物相互作用】與肝藥酶誘導(dǎo)藥（如巴比妥類）合用易產(chǎn)生肝臟毒性反應(yīng)。延長(zhǎng)氯霉素半衰期，增加其毒性。（三）吡唑酮類

Pyrazolyketons氨基比林安乃近保泰松羥基保泰松骨髓抑制粒細(xì)胞減少、再障OHNNOCH3(CH2)2CH2ONNOCH3(CH2)2CH2O保泰松Phenylbutazone羥基保泰松Oxyphenylbutazone保泰松和羥基保泰松【體內(nèi)過(guò)程】血漿蛋白結(jié)合率98％可透過(guò)關(guān)節(jié)滑膜保泰松的代謝產(chǎn)物可促進(jìn)尿酸排泄t1/2

達(dá)50～65h【藥理作用及應(yīng)用】

抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用弱。風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎（急性進(jìn)展期)

痛風(fēng)（保泰松)

【不良反應(yīng)】

毒性較大，不作為抗風(fēng)濕的首先藥胃腸道反應(yīng)飯后服藥水腫低鈉飲食再障貧血、粒細(xì)胞缺乏定期檢查血象肝、腎損害甲狀腺腫大禁忌：潰瘍、高血壓、心功能不全、肝腎功能不全者【藥物相互作用】誘導(dǎo)肝藥酶，加速?gòu)?qiáng)心苷代謝競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的結(jié)合:使香豆素類抗凝藥、磺脲類降糖藥妥、苯妥英鈉、腎上腺皮質(zhì)激素等血藥濃度增加。吲哚美辛Indomethacin，消炎痛metholin【藥理作用及應(yīng)用】最強(qiáng)大的COX抑制藥用于急性風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及癌性發(fā)熱等，不作首選

（四）其他抗炎有機(jī)酸類【不良反應(yīng)】

不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，35～50％胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀肝臟損害抑制造血系統(tǒng)過(guò)敏反應(yīng)“阿司匹林哮喘”禁忌：孕婦、兒童、哮喘、潰瘍、癲癇、帕金森、腎病患者布洛芬（芬必得）作用：相對(duì)選擇性抑制COX-2，抗炎抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，同aspirin，抗炎作用更突出用途：可進(jìn)入滑膜腔，主要用于治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也用于減輕中度疼痛及痛經(jīng)不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)輕，病人較易耐受，但長(zhǎng)期應(yīng)用仍可引起胃出血及潰瘍1.高度選擇性抑制COX-22.解熱,鎮(zhèn)痛,抗炎作用強(qiáng)3.胃腸道不良反應(yīng)輕4.用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕及骨關(guān)節(jié)炎的治療不良反應(yīng)

長(zhǎng)期使用存在增加心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)以及肝、腎臟損害等。選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥塞來(lái)考昔（celecoxib西樂葆1998年）

1.選擇性抑制COX-2（為COX-1的400倍）,治療量對(duì)COX-1型無(wú)明顯影響2.應(yīng)用：風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎；術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)等3.不良反應(yīng)：較非選擇性藥物輕，但仍有損害

羅非考昔(

rofecoxib萬(wàn)絡(luò))1998年上市，2004年因可能導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司被迫在全球范圍內(nèi)撤回萬(wàn)絡(luò)

尼美舒利（nimesulide)1.新型NSAID，較高的選擇性抑制COX22.抗炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、不良反應(yīng)小3.主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰腿痛、牙痛、痛經(jīng)治療

2002年因肝毒性在歐州暫停使用在歐美均禁用于12歲以下兒童在中國(guó)作為兒童退燒藥廣泛使用？NSAIDs的配伍應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠藥：苯巴比妥中樞興奮藥:咖啡因抗過(guò)敏：

撲爾敏粘膜收縮藥：偽麻黃素維生素類:

VitC牛黃酸麻醉性鎮(zhèn)痛藥：可待因感康金剛烷胺、對(duì)乙酰氨基酚、人工牛黃、咖啡因等白加黑片白：對(duì)乙酰氨基酚＋鹽酸偽麻黃堿＋氫溴酸右美沙芬黑：再加上鹽酸苯海拉明康必得對(duì)乙酰氨基酚、葡萄糖酸鋅、鹽酸二氧丙嗪、板藍(lán)根浸膏粉速效傷風(fēng)膠囊對(duì)乙酰氨基酚、人工牛黃、馬來(lái)酸氯苯那敏、咖啡因

痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂引起的一種代謝性疾病，表現(xiàn)為血中尿酸持續(xù)增高，尿酸在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織等處析出結(jié)晶，引起局部粒細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥反應(yīng)，發(fā)展為慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腎病等

抗痛風(fēng)藥臨床表現(xiàn)藥物治療