藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查重點內(nèi)容和檢查方法指導(dǎo)原則

95/95藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查重點內(nèi)容和檢查方法指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則,分為通則和分則兩個部分,通則部分是指藥品生產(chǎn)質(zhì)量和治理治理的通用要求,分則部分列舉了不同類不藥品生產(chǎn)和質(zhì)量治理的專門要求。監(jiān)督檢查時,應(yīng)依照不同的藥品類不,將兩部分的相關(guān)內(nèi)容結(jié)合實施檢查。第一部分通則（一）證照合法性1.許可證合法性檢查方法：檢查《藥品生產(chǎn)許可證》、《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》正副本和其變更記錄及相關(guān)批件。檢查內(nèi)容：1.1《藥品生產(chǎn)許可證》（《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》）企業(yè)（制劑室）負責人、生產(chǎn)（配制）地址、生產(chǎn)（配制）范圍等許可事項是否變更，變更是否按照規(guī)定經(jīng)省局批準。1.2《藥品生產(chǎn)許可證》（《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》）企業(yè)（醫(yī)療機構(gòu)）名稱、企業(yè)類型（醫(yī)療機構(gòu)類不）、法定代表人、注冊地址等登記事項是否變更，變更是否按照規(guī)定報省局備案。1.3《藥品生產(chǎn)許可證》、《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》是否在有效期內(nèi)。2.藥品批準證明文件合法性檢查方法：檢查藥品（醫(yī)療機構(gòu)制劑）注冊批件、再注冊批件、注冊補充申請批件，必要時查詢國家局數(shù)據(jù)庫。檢查內(nèi)容：2.1藥品批準證明文件中載明的藥品（制劑）名稱、劑型、規(guī)格、藥品有效期、生產(chǎn)（配制）地址等信息是否發(fā)生變更，變更是否通過國家局或者省局批準。2.2藥品批準證明文件是否在有效期內(nèi)，到期是否通過再注冊。3.藥品GMP證書合法性檢查方法：檢查GMP證書和GMP認證申報材料。檢查內(nèi)容：3.1制劑劑型、中藥飲片炮制范圍、原料藥品種及其生產(chǎn)車間是否取得相應(yīng)GMP證書。3.2中藥飲片生產(chǎn)品種是否在GMP認證申報范圍內(nèi)，超出范圍的品種是否通過市局組織的現(xiàn)場檢查。3.3藥品GMP證書是否在有效期內(nèi)。（二）機構(gòu)和人員1.組織機構(gòu)檢查方法：檢查組織機構(gòu)框圖，抽查關(guān)鍵崗位職責和有關(guān)治理文件。檢查內(nèi)容：1.1是否設(shè)立了與生產(chǎn)品種相適應(yīng)的質(zhì)量治理、生產(chǎn)治理、設(shè)備治理、倉儲治理等部門。1.2質(zhì)量治理部門是否獨立設(shè)置（不得隸屬于其他部門，也不得歸屬質(zhì)量治理負責人或者企業(yè)負責人以外的其他人員領(lǐng)導(dǎo)）。1.3是否設(shè)置藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告機構(gòu)或者明確專人負責藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告工作。2.崗位職責檢查方法：抽查部門、崗位職責文件，對比組織機構(gòu)框圖和崗位實際設(shè)置情況。檢查內(nèi)容：2.1是否每個部門、每個崗位均明確了崗位職責。2.2崗位職責之間是否存在交叉或者遺漏。2.3質(zhì)量治理部門崗位職責是否托付其他部門。3.人員配置3.1關(guān)鍵人員資質(zhì)及變更檢查方法：檢查關(guān)鍵人員（質(zhì)量治理負責人、生產(chǎn)治理負責人、質(zhì)量受權(quán)人）學(xué)歷、職稱、執(zhí)業(yè)藥師證明文件原件，檢查人員花名冊、企業(yè)任命文件和工作經(jīng)歷，以及食品藥品監(jiān)管部門備案文件，檢查相關(guān)崗位職責、培訓(xùn)檔案，必要時檢查相關(guān)人員薪酬領(lǐng)取憑證。檢查內(nèi)容：3.1.1關(guān)鍵人員配備是否到位，是否為企業(yè)全職人員。3.1.2關(guān)鍵人員是否變更，變更是否通過食品藥品監(jiān)管部門備案。3.1.3關(guān)鍵人員專業(yè)學(xué)歷、技術(shù)職稱、執(zhí)業(yè)藥師資格、入職年限、工作經(jīng)歷是否符合GMP要求。3.1.4關(guān)鍵人員是否具備相應(yīng)的履職能力，是否履行了相關(guān)職責。3.2關(guān)鍵崗位治理、技術(shù)人員配置檢查方法：抽查關(guān)鍵崗位（質(zhì)量保證、質(zhì)量操縱、生產(chǎn)治理、設(shè)備治理）人員學(xué)歷、職稱、執(zhí)業(yè)藥師證明文件原件，檢查人員花名冊和培訓(xùn)檔案，了解關(guān)鍵崗位工作量。檢查內(nèi)容：3.2.1質(zhì)量治理部門、質(zhì)量操縱實驗室、生產(chǎn)治理部門和生產(chǎn)車間、設(shè)備治理部門是否配備足夠數(shù)量的專業(yè)技術(shù)人員，能夠保證對質(zhì)量保證、質(zhì)量操縱、生產(chǎn)治理、廠房設(shè)施設(shè)備治理等工作順利有效開展。3.2.2關(guān)鍵崗位人員是否掌握相關(guān)崗位職責和操作規(guī)程，具備足夠的經(jīng)驗和能力完成所承擔的工作。4.人員衛(wèi)生治理4.1健康檢查檢查方法：檢查人員衛(wèi)生操作規(guī)程，人員花名冊中抽取一定數(shù)量直接接觸藥品的操作和治理人員，檢查人員健康檔案中的健康檢查表、健康檢查記錄。檢查內(nèi)容：4.1.1人員衛(wèi)生操作規(guī)程是否包括健康檢查、衛(wèi)生適應(yīng)和著裝有關(guān)的規(guī)定。4.1.2直接接觸藥品的人員，尤其是新上崗人員是否健康檢查合格后上崗。4.1.3從事燈檢、中間操縱和檢驗等對視力有專門要求工作的人員是否進行視力和辨色力的檢查。4.2潔凈區(qū)著裝和行為規(guī)范檢查方法：檢查潔凈區(qū)更衣操作規(guī)程和潔凈服洗滌、消毒、滅菌操作規(guī)程和記錄，抽查潔凈區(qū)操作人員培訓(xùn)檔案；現(xiàn)場檢查潔凈區(qū)更衣間布局和更衣過程，檢查待用工作服樣式和標識，現(xiàn)場檢查洗衣間及工作服洗滌、消毒、滅菌設(shè)備和現(xiàn)場操作情況。檢查內(nèi)容：4.2.1潔凈區(qū)工作服式樣和穿著方式是否與工作區(qū)域的潔凈級不相適應(yīng)。4.2.2潔凈區(qū)工作服洗滌劑和洗滌操作能否保證其不攜帶顆粒等污染物。4.2.3清潔待用的潔凈區(qū)工作服是否有完整包裝和標明有效期的標識。4.2.4進入潔凈區(qū)的人員是否通過微生物、衛(wèi)生和安全防護知識的培訓(xùn)。4.2.5潔凈區(qū)操作人員是否化妝或佩戴飾物,是否裸手接觸藥品或與藥品接觸的包裝材料、設(shè)備表面。5.培訓(xùn)檢查方法：檢查培訓(xùn)治理規(guī)程、培訓(xùn)方案或打算，抽查培訓(xùn)記錄和考核情況。檢查內(nèi)容：5.1是否按照層級（公司、部門、班組）和崗位分組制訂培訓(xùn)方案或打算。5.2培訓(xùn)的內(nèi)容是否包括與崗位要求相適應(yīng)的崗位職責、操作規(guī)程和法規(guī)要求。5.3培訓(xùn)結(jié)束是否結(jié)合培訓(xùn)內(nèi)容對培訓(xùn)效果進行考核或者評估。5.4培訓(xùn)是否按打算實施并有總結(jié)報告。（三）廠房設(shè)施1.廠房設(shè)施變更檢查方法：現(xiàn)場檢查廠房布局，對比竣工圖紙或者企業(yè)GMP申報的布局圖，檢查有關(guān)變更記錄和確認資料，檢查省局備案的證明文件。檢查內(nèi)容：1.1是否發(fā)生生產(chǎn)廠房或者倉儲設(shè)施增加，或者生產(chǎn)區(qū)功能間增加、減少、調(diào)整等變更。1.2變更是否通過評估和必要的確認，是否經(jīng)省局備案批準。2.高活性產(chǎn)品生產(chǎn)廠房檢查方法：結(jié)合設(shè)備布局圖和送、回、排風(fēng)圖，現(xiàn)場檢查廠房、設(shè)施、設(shè)備。檢查內(nèi)容：2.1青霉素類高致敏藥品、生物制品生產(chǎn)是否采納專用、獨立的廠房和設(shè)施、設(shè)備。2.2β-內(nèi)酰胺類、激素類、細胞毒性類等高活性藥品和毒性中藥飲片生產(chǎn)是否使用專用設(shè)施、設(shè)備。2.3上述高活性藥品的空氣凈化系統(tǒng)排風(fēng)是否經(jīng)凈化處理。3.生產(chǎn)區(qū)布局檢查方法：現(xiàn)場檢查廠房布局及廠房、設(shè)施、設(shè)備。檢查內(nèi)容：3.1潔凈區(qū)頂棚、地面、墻壁是否平坦易于清潔；照明、管道等公用設(shè)施安裝是否有不易清潔的部位。3.2生產(chǎn)和貯存區(qū)是否有足夠的空間確保有序存放設(shè)備、物料、產(chǎn)品。4.倉儲區(qū)檢查方法：結(jié)合倉庫布局圖、有關(guān)環(huán)境監(jiān)測記錄，現(xiàn)場檢查倉儲區(qū)。檢查內(nèi)容：4.1倉儲區(qū)是否有足夠的空間確保各類物料分類有序存放；是否有存放不合格、退貨或者召回物料、產(chǎn)品的隔離區(qū)。4.2是否有良好的通風(fēng)、照明實施；是否有滿足物料或產(chǎn)品貯存要求的溫濕度調(diào)節(jié)、監(jiān)測設(shè)施或者設(shè)備。4.3陰涼庫、冷庫是否通過溫度分布確認，是否安裝溫濕度自動監(jiān)測記錄裝置。4.4麻醉藥品、精神藥品、易制毒化學(xué)品、醫(yī)療用毒性藥品專庫門窗是否牢固，是否按規(guī)定配備雙鎖、監(jiān)控報警裝置。5.空氣凈化系統(tǒng)檢查方法：檢查空氣凈化系統(tǒng)送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)布置圖和空調(diào)機組、潔凈區(qū)現(xiàn)場，檢查空氣凈化系統(tǒng)驗證方案、報告和記錄，檢查空調(diào)機組運行記錄、系統(tǒng)消毒記錄；潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程和記錄；不同區(qū)域壓差監(jiān)測和操盡情況。檢查內(nèi)容：5.1新建空氣凈化系統(tǒng),是否通過設(shè)計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ）證明系統(tǒng)的適用性。5.2空氣凈化系統(tǒng)性能確認（PQ）項目是否包括風(fēng)量、換氣次數(shù)和不同區(qū)域壓差、溫度、濕度、塵埃粒子、浮游菌、沉降菌、自凈時刻等關(guān)鍵參數(shù)，是否進行了高效過濾器完整性測試。5.3空氣凈化系統(tǒng)發(fā)生機組改造、風(fēng)管更換調(diào)整、高效過濾器更換、回排風(fēng)口調(diào)整、潔凈區(qū)面積和布局調(diào)整等變更情況，是否進行評估，并依照評估結(jié)果進行適當再確認。5.4空調(diào)機組初、中效過濾器是否監(jiān)測壓差變化，是否依照壓差變化進行清洗、更換；高效過濾器是否定期進行完整性測試并及時更換，是否具備使用氣溶膠發(fā)測試過濾器完整性的設(shè)備和條件。5.5是否對潔凈區(qū)塵埃粒子、微生物進行定期動態(tài)監(jiān)測，是否依照監(jiān)測結(jié)果建立潔凈區(qū)塵埃粒子、微生物監(jiān)測的警戒限、糾偏限并規(guī)定超標處理措施。5.6產(chǎn)品、物料暴露區(qū)域的潔凈度級不是否符合GMP要求。5.7潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同潔凈級不之間的壓差是否達到10Pa以上，產(chǎn)塵間對相同潔凈級不其他房間是否保持負壓。5.8采納熏蒸降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角微生物污染的消毒方法是否通過確認，確認參數(shù)是否包括消毒劑用量、消毒時刻、消毒劑維持濃度、環(huán)境和氣濕度、消毒劑殘留等，是否使用適宜的生物指示劑進行消毒效果的確認。5.9潔凈區(qū)更衣室和物料出入通道是否安裝氣鎖方式設(shè)計。（四）設(shè)備治理1.設(shè)備安裝、使用、維護、維修檢查方法：檢查設(shè)備檔案、設(shè)備操作規(guī)程、維護和維修操作規(guī)程和有關(guān)記錄，現(xiàn)場檢查設(shè)備操作、維護情況。檢查內(nèi)容：1.1要緊設(shè)備和檢驗儀器是否建立檔案，內(nèi)容是否包括：講明書、合格證、材質(zhì)證明、裝箱單、圖紙等采購文件，開箱驗收記錄、安裝調(diào)試記錄等安裝文件，DQ、IQ、OQ、PQ報告等確認文件。1.2要緊設(shè)備和檢驗儀器是否建立使用操作規(guī)程，操作規(guī)程是否能夠詳細、正確地指導(dǎo)操作；是否建立設(shè)備使用日志，將設(shè)備使用、清潔、維護、維修、確認等信息及時記錄。1.3要緊設(shè)備和檢驗儀器是否建立預(yù)防性維護的操作規(guī)程和打算，是否按預(yù)防性維護打算和相關(guān)操作規(guī)程對設(shè)備儀器進行維護并記錄。1.4配備的衡器、量具、儀器、儀表的量程和精度是否和其用途相適應(yīng)。1.5設(shè)備直接接觸藥品表面的是否光潔、平坦、易清洗，材質(zhì)能夠耐受清洗、消毒和腐蝕。2.設(shè)備確認檢查方法：檢查驗證總打算、用戶需求（URS）、設(shè)備確認方案、報告和有關(guān)記錄。檢查內(nèi)容：2.1要緊生產(chǎn)設(shè)備是否通過確認證明其適應(yīng)性；設(shè)備改造或者重大維修后是否進行再確認。2.2非標準設(shè)備制造前，是否通過設(shè)計確認證明供應(yīng)商的設(shè)計符合依照設(shè)備預(yù)定用途和GMP要求制定的用戶需求（URS）。2.3新的設(shè)備安裝后是否通過安裝確認確認設(shè)備安裝符合設(shè)計標準，確認內(nèi)容是否包括：設(shè)備驗收和記錄、供應(yīng)商資料歸檔、儀器儀表的必要的校準。2.4設(shè)備安裝完成后是否通過運行確認設(shè)備運行符合設(shè)計標準，內(nèi)容是否包括依照預(yù)定用途制定的運行測試項目（包括設(shè)備運行的上下限），運行確認應(yīng)進行必要的校準，建立設(shè)備操作、清潔和預(yù)防性維護保養(yǎng)程序，并對操作人員進行培訓(xùn)。2.5設(shè)備性能確認是否能夠證明設(shè)備性能適用于預(yù)定的生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品。2.6設(shè)備變更是否依照評估結(jié)果進行再確認。3.設(shè)備清潔和清潔驗證檢查方法：檢查設(shè)備、容器清潔操作規(guī)程，檢查清潔驗證方案、報告、記錄，檢查清潔驗證殘留物分析方法驗證報告，現(xiàn)場檢查設(shè)備、容器清潔狀況。檢查內(nèi)容：3.1所有與產(chǎn)品接觸的設(shè)備、容器是否均建立了清潔規(guī)程，清潔規(guī)程內(nèi)容是否足夠詳細、完整，具備可操作性。3.2是否配備設(shè)備、容器清洗后及時干燥的設(shè)備，已清潔的設(shè)備是否在清潔、干燥的條件下保存并有清潔標識。3.3與產(chǎn)品接觸的設(shè)備、容器清潔規(guī)程是否通過清潔驗證證明其清潔方法關(guān)鍵參數(shù)的有效性，驗證可同意標準是否包括產(chǎn)品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準；是否通過驗證確定了設(shè)備使用后至清潔前的間隔時刻，以及設(shè)備清潔后的保存時限。3.4不同產(chǎn)品使用相同清潔規(guī)程清潔的清潔驗證，選用的產(chǎn)品殘留標的物是否具有代表性。3.5檢測殘留或污染物的檢驗方法是否經(jīng)驗證，且具備較高的檢出靈敏度。3.6增加新產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變更時，是否對清潔驗證狀態(tài)進行重新評估，是否進行必要的再驗證。3.7難以清潔的設(shè)備或者部件是否專用。4.校準檢查方法：檢查衡器、量具、儀表、記錄和操縱設(shè)備、儀器等計量器具的校準治理規(guī)程，檢查校準打算的實施情況和校準臺賬，檢查衡器、量具、儀表、檢驗儀器等計量器具的校準報告和標識，檢查校準操作規(guī)程和記錄。檢查方法：4.1是否建立年度校準打算，列明生產(chǎn)、檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和操縱設(shè)備、儀器等計量器具的校準有效期和下次校準日期，校準周期是否依照計量器具的用途和使用環(huán)境進行評估確定。4.2內(nèi)部校準的計量器具是否建立校準操作規(guī)程，是否有校準記錄和報告，是否使用計量標準器具進行校準，標準計量器具是否通過檢定；外部校準的是否對其校準參數(shù)的適應(yīng)性進行審核。4.3生產(chǎn)、檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和操縱設(shè)備、儀器等計量器具是否進行了校準，是否有明顯的校準標識標明校準有效期，校準的量程范圍是否涵蓋時刻生產(chǎn)和檢驗的的使用范圍。5.制藥用水5.1用途檢查方法：現(xiàn)場檢查用水點設(shè)置和實際操作情況，檢查有關(guān)治理文件和記錄。檢查內(nèi)容：5.1.1制備純化水的原水，設(shè)備、器具、包材的粗洗用水，中藥材洗潤用水，原料藥精精制前工序用水，非無菌制劑中藥材提取用水是否至少符合生活飲用水標準。5.1.2制備注射用水的原水，非無菌藥品生產(chǎn)設(shè)備、器具、包材的最終淋洗用水，非無菌原料藥精制用水，非無菌制劑配制用水，無菌制劑的中藥材提取、精制用水，實驗用水是否至少符合純化水標準。5.1.3無菌藥品生產(chǎn)設(shè)備、器具、包材的最終淋洗用水，無菌原料藥精精制、無菌制劑配制用水，無菌制劑的中藥材提取用水，A/B潔凈區(qū)使用的消毒劑、清潔劑配制用水是否符合注射用水標準。5.2制備和分配檢查方法：現(xiàn)場檢查制水設(shè)備、儲罐、分配管路和用水點設(shè)置，檢查系統(tǒng)材質(zhì)證明和安裝記錄，檢查用水點布置圖，審核系統(tǒng)操作規(guī)程和運行記錄。檢查方法：5.2.1純化水系統(tǒng)原水處理所用多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器、反滲透裝置是否設(shè)置反洗裝置和壓力監(jiān)測儀表；活性炭過濾器之后的制水設(shè)備、儲罐、分配管路是否配備清洗、消毒的設(shè)施；制水設(shè)備是否配備水質(zhì)（電導(dǎo)率）監(jiān)測和報警裝置，不合格水能否自動排放。5.2.2二級反滲透之后的分配管路、儲罐、閥門材質(zhì)是否是無毒、耐腐蝕；分配管路和儲罐是否通過鈍化處理，焊點是否平滑。5.2.3管路安裝是否幸免死角和盲管接，閥門是否無積水死角，管路坡度能否保證在最低點將分配管路的積水排空。5.2.4純化水、注射用水儲罐是否安裝不脫落纖維的疏水除菌過濾器，注射用水儲罐安裝的除菌過濾器是否配備加熱裝置；過濾器安裝前是否進行了完整性測試，并定期更換。5.2.5純化水分配是否采納循環(huán)方式，注射用水分配能否保證70℃以上保溫循環(huán)。5.2.6純化水、注射用水儲罐和分配管路、閥門是否出現(xiàn)滲漏。5.2.7是否建立系統(tǒng)運行記錄，將系統(tǒng)運行的開始、結(jié)束時刻以及制水設(shè)備顯示的各類關(guān)鍵參數(shù)及時記錄。5.3維護、清潔、消毒、滅菌檢查方法：預(yù)防性維護操作規(guī)程、打算和記錄，檢查清潔、消毒、滅菌操作規(guī)程和記錄。檢查內(nèi)容：5.3.1多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器、反滲透膜及其管路是否依照壓力及產(chǎn)水量的變化進行反洗，必要時定期更換。5.3.2活性炭過濾器、反滲透膜及其管路是否定期采納適宜的方法消毒。5.3.3純化水、注射用水儲罐和分配管路是否按照操作規(guī)程定期清洗、消毒或者滅菌。5.3.4純化水、注射用水儲罐和分配管路清洗、消毒、滅菌程序是否通過驗證。5.4驗證檢查方法：檢查水系統(tǒng)驗證(DQ/IQ/OQ/PQ)方案、報告和記錄。檢查方法：5.4.1新建純化水、注射用水系統(tǒng),是否通過設(shè)計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ）證明系統(tǒng)的適用性。5.4.2純化水、注射用水系統(tǒng)性能確認記錄制水設(shè)備關(guān)鍵參數(shù)，并對產(chǎn)水量、流速、水溫等關(guān)鍵參數(shù)和儲罐、總送和總回、各用水點的水質(zhì)進行確認。5.4.3純化水、注射用水系統(tǒng)性能確認是否分三個周期進行：第一個周期，系統(tǒng)進行試運行，產(chǎn)水不得用于生產(chǎn)，密集監(jiān)測儲罐、總送和總回、各用水點水質(zhì)；第二個周期時刻、監(jiān)測頻率與第一個周期相同，但產(chǎn)水可供生產(chǎn)使用；第三個周期為連續(xù)一年的水質(zhì)監(jiān)測，監(jiān)測頻率與日常監(jiān)測相同。5.4.4純化水、注射用水系統(tǒng)是否發(fā)生設(shè)備改造、儲罐和管路更換、分配管路調(diào)整、用水點增加或者減少等變更，變更是否依照評估結(jié)果進行適當再確認。5.5水質(zhì)監(jiān)測和回憶檢查方法：飲用水、純化水、注射用水監(jiān)測規(guī)程和記錄，檢查制水崗位、化驗室水質(zhì)檢驗條件，水質(zhì)監(jiān)測記錄和報告，檢查純化水、注射用水質(zhì)量回憶報告。檢查內(nèi)容：5.5.1飲用水每年是否至少按照國家生活飲用水標準檢驗1次。5.5.2純化水、注射用水制水系統(tǒng)是否安裝電導(dǎo)率監(jiān)測裝置并實行在線監(jiān)測；注射用水儲罐和分配管路是否安裝水溫檢測裝置并實行在線監(jiān)測。5.5.3制水崗位是否對純化水儲罐、總送水口、總回水口的電導(dǎo)率、酸堿度等指標進行定時監(jiān)測。5.5.4是否按照監(jiān)測規(guī)程對純化水、注射用水儲罐、總送水口、總回水口和各用水點進行定期取樣，并按照中國藥典的規(guī)定進行全檢。5.5.5是否對水質(zhì)監(jiān)測結(jié)果進行定期回憶，形成水質(zhì)監(jiān)測報告，是否依照水質(zhì)回憶結(jié)果建立制藥用水微生物污染的警戒限度、糾偏限度。（五）物料與產(chǎn)品1.物料供應(yīng)商評估檢查方法：檢查物料供應(yīng)商評估操作規(guī)程、供應(yīng)商檔案、合格供應(yīng)商名單、藥品注冊申報和批準資料，現(xiàn)場檢查庫存物料實物和有關(guān)接收、出入庫記錄。檢查方法：1.1是否建立各類物料供應(yīng)商評估和批準的操作規(guī)程，明確供應(yīng)商資質(zhì)、選擇原則、評估方式、評估標準和批準程序及現(xiàn)場審計人員組成和資質(zhì)。1.2物料供應(yīng)商的質(zhì)量評估、批準、否決是否由質(zhì)量治理部門獨立進行；質(zhì)量治理部門是否設(shè)立專人負責供應(yīng)商評估和批準工作；已批準的供應(yīng)商是否建立合格供應(yīng)商名單并分發(fā)到采購、倉儲等有關(guān)崗位。1.3對原輔料、直接接觸藥品的包裝材料等要緊物料供應(yīng)商是否進行質(zhì)量體系現(xiàn)場審計并有現(xiàn)場現(xiàn)場審計報告，審計的內(nèi)容是否涵蓋供應(yīng)商資質(zhì)、質(zhì)檢報告真實性以及供應(yīng)商的質(zhì)量體系要素。1.4改變要緊物料的供應(yīng)商，批準前是否進行了小批量試制和穩(wěn)定性考察，正式用于生產(chǎn)前是否進行了生產(chǎn)工藝的在驗證，并對驗證產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。1.5生產(chǎn)藥品使用的輔料、直接接觸藥品的包裝材料是否具備合法的批準文件。1.6進口原輔料、直接接觸藥品是否符合國家相關(guān)的進口進口治理規(guī)定。1.7是否與要緊物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，明確質(zhì)量標準、生產(chǎn)工藝及變更等質(zhì)量要求和質(zhì)量責任。1.8是否定期對供應(yīng)商定期進行質(zhì)量評估或現(xiàn)場審計，是否定期回憶物料質(zhì)量檢驗結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄，形成物料質(zhì)量回憶分析報告。1.9是否對每家物料供應(yīng)商均建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容是否完整。2.物料接收和儲存檢查方法：檢查物料接收、貯存操作規(guī)程和記錄，現(xiàn)場檢查倉庫、物料及其貨位標識。檢查內(nèi)容：2.1是否建立物料接收規(guī)程，入庫前是否對物料運輸條件進行確認并進行必要的外部清潔和檢查，確保物料包裝清潔、完整，確保物料與訂單一致且來自合格供應(yīng)商；每批物料是否有內(nèi)容完整的接收記錄。2.2是否建立物料代碼和接收批號編制的操作規(guī)程，庫存的物料是否有標明物料名稱、代碼、接收批號、質(zhì)量狀態(tài)、有效期（復(fù)驗期）的標識，物料和產(chǎn)品是否依照其質(zhì)量狀態(tài)（待驗、合格、不合格）實行色標治理。2.3物料和產(chǎn)品是否依照其儲存要求分批有序定置儲存。2.4原輔料是否按照物料有效期貯存，沒有標明有效期的是否依照穩(wěn)定考察的結(jié)果，規(guī)定使用期限或者復(fù)驗期。2.5印刷包裝材料印制內(nèi)容是否與藥品監(jiān)管部門核準的內(nèi)容一致，是否保存經(jīng)質(zhì)量治理部門簽字批準的原版實樣。2.6印刷包裝材料是否設(shè)置專門安全區(qū)域?qū)Ｈ送咨拼娣?；切割式標簽或者其他散裝印刷包裝材料是否置密閉容器儲運。2.7麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品以及易燃易爆危險品驗收、儲存、治理是否符合國家有關(guān)規(guī)定。2.8大宗液體物料是否經(jīng)檢驗合格放行后與現(xiàn)有庫存混合；大宗液體物料的貯存容器及其進、出料管路是否有標識。2.9可在室外存放的物料容器標識是否清晰，開啟和使用前是否適當清潔。2.10不合格物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品是否每件包裝均有醒目的標識，是否在隔離區(qū)內(nèi)妥善保存。3.物料和產(chǎn)品放行檢查方法：檢查物料、產(chǎn)品放行操作規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、放行審核記錄。檢查內(nèi)容：3.1是否建立物料、產(chǎn)品批準放行的操作規(guī)程明確批準放行的標準和職責，是否建立放行審核記錄。3.2物料是否指定人員簽字批準放行，放行質(zhì)量評價是否包括生產(chǎn)商檢驗報告、包裝完整性密封性檢查情況和質(zhì)量檢驗結(jié)果。3.3每次接大宗液體物料時，是否經(jīng)檢驗合格放行后再與現(xiàn)有庫存混合；3.4產(chǎn)品在放行前，是否對每批藥品進行質(zhì)量評價，質(zhì)量評價是否包括以下內(nèi)容：3.4.1要緊生產(chǎn)工藝和檢驗方法通過驗證；3.4.2已完成所有必需的檢查、檢驗，并綜合考慮實際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄；3.4.3所有必需的生產(chǎn)和質(zhì)量操縱均已完成并經(jīng)相關(guān)主管人員簽名；3.4.4變更已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督治理部門批準的變更已得到批準；3.4.5對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗和審核；3.4.6所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已有明確的解釋或講明，或者差不多過完全調(diào)查和適當處理；偏差涉及的其他批次產(chǎn)品已一并處理。3.5每批藥品是否由質(zhì)量受權(quán)人簽名批準放行；3.6疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督治理局規(guī)定的其他生物制品放行前是否取得批簽發(fā)合格證明。3.7物料和成品在質(zhì)量治理部門批準放行之前是否按照待驗治理。4.產(chǎn)品發(fā)運、退貨與召回檢查方法：檢查產(chǎn)品發(fā)運、退貨和召回的操作規(guī)程和記錄，現(xiàn)場檢查倉庫和產(chǎn)品。檢查內(nèi)容：4.1每批產(chǎn)品是否均建立發(fā)運記錄，內(nèi)容是否包括：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量、收貨單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)貨日期、運輸方式。4.2是否建立退貨記錄，內(nèi)容是否包括：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量、退貨貨單位和地址、退貨緣故及日期、最終處理意見；同一產(chǎn)品同一批號不同渠道的退貨是否分不記錄、存放和處理。4.3退貨重新包裝、發(fā)運是否通過檢查、檢驗、調(diào)查證明退貨質(zhì)量未受阻礙，是否經(jīng)質(zhì)量治理部門評價批準。4.4是否制定召回操作規(guī)程和記錄；是否定期進行召回演練以評價召回系統(tǒng)的有效性；因存在安全隱患決定召回的是否報告監(jiān)管部門。4.5召回、退貨的產(chǎn)品是否單獨隔離存放；除有證據(jù)證明質(zhì)量未受阻礙的外，是否按規(guī)定進行銷毀。（六）確認與驗證治理檢查方法：檢查驗證總打算，檢查設(shè)備驗證、工藝驗證、清潔驗證、分析方法驗證等方案、報告、記錄。檢查內(nèi)容：1.驗證總打算1.1是否制定了驗證總打算，驗證總打算是否通過審核批準。1.2驗證總打算是否包含以下信息：確認與驗證的治理要求，確認與驗證活動的組織機構(gòu)，待確認或驗證項目的概述，文件格式（包括確認或驗證方案和報告的格式），驗證打算和日程安排，變更操縱，所引用的文件、文獻等。2.驗證和確認實施2.1設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備是否通過確認并符合要求后投入使用，生產(chǎn)工藝、清潔規(guī)程、分析方法是否通過驗證。參與確認或驗證的人員是否通過適當?shù)呐嘤?xùn)。2.2是否針對每個驗證、確認項目制定驗證、確認方案，方案是否通過審核批準。2.3驗證、確認是否按照批準的方案實施。2.4.驗證、確認完成后是否有經(jīng)審核批準的驗證、確認報告和記錄。（七）文件治理檢查方法：檢查文件治理操作規(guī)程，檢查文件分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀記錄。檢查內(nèi)容：1.文件格式、內(nèi)容和治理流程1.1是否建立文件治理的操作規(guī)程，文件起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復(fù)制、保存和銷毀是否執(zhí)行操作規(guī)程；1.2文件起草、修訂、審核、批準是否有適當?shù)娜藛T簽名并注明日期，與GMP有關(guān)的文件是否經(jīng)質(zhì)量治理部門審核；1.3文件是否標明題目、種類、目的、唯一的文件編號及版本號、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門；1.4文件語言、文字是否確切、清晰、易明白，復(fù)制的文件文字是否清晰可辨；1.5文件分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀是否有記錄；1.6使用的文件、記錄是否為批準的現(xiàn)行版本。2.記錄2.1空白記錄是否有唯一的編號并與相關(guān)操作規(guī)程一并批準；2.2空白記錄是否留有填寫數(shù)據(jù)的足夠空格，填寫內(nèi)容是否真實、清晰并具備可追溯性；2.3記錄修改是否規(guī)范。2.4生產(chǎn)和檢驗設(shè)備自動打印的記錄、圖譜和曲線是否標明產(chǎn)品或樣品名稱、批號和設(shè)備信息，有操作人員簽注姓名和日期，打印的記錄、圖譜和曲線是否納入相應(yīng)批記錄。3.電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)3.1采納電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)等方式記錄數(shù)據(jù)資料的是否建立相關(guān)系統(tǒng)的操作規(guī)程，記錄的準確性是否通過核對；3.2使用的電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)是否通過密碼或其方式操縱系統(tǒng)登錄，能否確保只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入、修改數(shù)據(jù)，關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后是否有他人獨立復(fù)核，數(shù)據(jù)的更改、刪除是否有記錄。3.3電子數(shù)據(jù)是否采納適當?shù)姆椒▊浞?，并安全保存、便于查閱。（八）生產(chǎn)治理1.生產(chǎn)工藝操縱檢查方法：檢查注冊批件、再注冊批件、注冊補充申請批件、注冊申報資料和生產(chǎn)工藝處方核查資料及生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、質(zhì)量標準等文件、記錄，現(xiàn)場檢查庫存、留樣實物。檢查內(nèi)容：1.1生產(chǎn)工藝和處方是否通過藥品監(jiān)管部門批準。1.2注射劑、國家差不多藥物是否通過藥品監(jiān)管部門組織的生產(chǎn)工藝處方核查。1.3生產(chǎn)處方或投料比例、規(guī)格、原料藥產(chǎn)地、關(guān)鍵工藝參數(shù)和操作步驟等阻礙產(chǎn)品質(zhì)量的因素是否變更，變更實施前是否通過必要的驗證，變更是否經(jīng)藥品監(jiān)管部門批準或備案。2.生產(chǎn)工藝規(guī)程檢查方法：檢查生產(chǎn)工藝規(guī)程內(nèi)容完整性，審核關(guān)鍵操作步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)和中間操縱的合理性，并結(jié)合具體品種的實際生產(chǎn)操作過程進行檢查。檢查內(nèi)容：2.1生產(chǎn)工藝規(guī)程是否依照注冊批準或者生產(chǎn)工藝處方核查認可的生產(chǎn)工藝制定。2.2是否針對在產(chǎn)藥品的每個品種、規(guī)格和固定批量（原料藥除外）分不制定生產(chǎn)工藝規(guī)程。2.3制劑生產(chǎn)工藝規(guī)程是否至少包括以下內(nèi)容：2.3.1生產(chǎn)處方：產(chǎn)品名稱、代碼、劑型、規(guī)格、批量；闡明所用每種物料名稱、代碼、用量的原輔料清單；原輔料用量需要折算的，要注明計算方法。2.3.2生產(chǎn)操作要求：2.3.2.1對生產(chǎn)場所和所用設(shè)備的講明（如操作間的位置和編號、潔凈度級不、必要的溫濕度要求、設(shè)備型號和編號等）；2.3.2.2關(guān)鍵設(shè)備的預(yù)備（如清洗、組裝、校準、滅菌等）所采納的方法或相應(yīng)操作規(guī)程編號；2.3.2.3詳細的生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)講明（如物料的核對、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時刻、溫度等）；2.3.2.4所有中間操縱方法及標準；預(yù)期的最終產(chǎn)量限度（必要時講明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度），物料平衡的計算方法和限度；2.3.2.5待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標簽及專門貯存條件；需要講明的注意事項。2.3.3包裝操作要求：2.3.3.1以最終包裝容器中產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝形式；2.3.3.2全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型、代碼；2.3.3.3印刷包裝材料的實樣或復(fù)制品，并標明產(chǎn)品批號、有效期打印位置；2.3.3.4對生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備進行的檢查，在包裝操作開始前，確認包裝生產(chǎn)線的清場差不多完成等；2.3.3.5包裝操作步驟的講明，包括重要的輔助性操作和所用設(shè)備的注意事項、包裝材料使用前的核對；2.3.3.6中間操縱的詳細操作，包括取樣方法及標準；待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度。3.批生產(chǎn)（包裝）記錄檢查方法：結(jié)合生產(chǎn)工藝規(guī)程和車間生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，審核批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄。檢查內(nèi)容：3.1批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的內(nèi)容是否依照現(xiàn)行經(jīng)批準的生產(chǎn)工藝規(guī)程制定。3.2原版空白的批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄是否經(jīng)生產(chǎn)治理負責人和質(zhì)量治理負責人審核和批準；批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的復(fù)制和發(fā)放是否按操作規(guī)程操縱發(fā)放并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)是否只發(fā)放一份原版空白記錄的復(fù)制件。3.3生產(chǎn)、包裝的每批產(chǎn)品是否均有批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄；記錄的每一頁是否均標注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號。3.4在生產(chǎn)、包裝過程中，進行每項操作時是否及時記錄，操作結(jié)束后是否由生產(chǎn)操作人員確認并簽注姓名和日期。3.5批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容是否包括：3.5.1產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號；3.5.2每一原輔料的批號以及實際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量）；3.5.3相關(guān)生產(chǎn)操作或活動、工藝參數(shù)及操縱范圍，以及所用要緊生產(chǎn)設(shè)備的編號；3.5.4每一生產(chǎn)以及中間工序開始、結(jié)束的日期和時刻，生產(chǎn)步驟操作人員的簽名，必要的操作（如稱量）復(fù)核人員的簽名；中間操縱結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；生產(chǎn)工序的負責人簽名；不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算。3.5.5是否對專門問題或異常事件及時記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細講明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準。3.6批包裝記錄的內(nèi)容是否包括：3.6.1產(chǎn)品名稱、規(guī)格、包裝形式、批號、生產(chǎn)日期和有效期；3.6.2包裝操作日期和時刻，包裝操作負責人簽名，包裝工序的操作人員簽名；3.6.3每一包裝材料的名稱、批號和實際使用的數(shù)量；3.6.4依照工藝規(guī)程所進行的檢查記錄，包括中間操縱結(jié)果；3.6.5包裝操作的詳細情況，包括所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的編號；3.6.6所用印刷包裝材料的實樣，并印有批號、有效期及其他打印內(nèi)容；3.6.7對專門問題或異常事件的記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細講明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準；3.6.8所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品的名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫的數(shù)量、實際產(chǎn)量以及物料平衡檢查。4.生產(chǎn)工藝驗證檢查方法：結(jié)合具體產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程、變更情況、年度回憶報告，檢查生產(chǎn)工藝驗證方案、報告、記錄和驗證批生產(chǎn)記錄。檢查內(nèi)容：4.1每個品種、規(guī)格的生產(chǎn)工藝是否均通過工藝驗證。4.2原輔料、直接接觸藥品的包裝材料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等阻礙產(chǎn)品質(zhì)量的要緊因素發(fā)生變更或者產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析發(fā)覺生產(chǎn)工藝發(fā)生飄移時，是否進行再驗證。4.3工藝驗證的批量是否與常規(guī)生產(chǎn)的批量相同。4.4工藝驗證是否制定驗證方案并通過審核批準，驗證方案是否包括:4.4.1工藝的簡短描述；4.4.2參與驗證的部門和職責；4.4.3應(yīng)驗證的關(guān)鍵工藝步驟的概述；4.4.4所要使用的設(shè)備、設(shè)施清單（包括稱量、監(jiān)控和記錄設(shè)備）及其確認、校準狀態(tài)；4.4.5成品放行的質(zhì)量標準，相應(yīng)的檢驗方法清單；中間操縱參數(shù)及可同意標準，擬進行的額外試驗和可同意標準，分析方法驗證；4.4.6取樣方法及打算；4.4.7記錄和評估結(jié)果的方法（包括偏差處理）；4.4.8驗證的產(chǎn)品批次和驗證時刻進度表。4.5工藝驗證的批次數(shù)是否至少為在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)的連續(xù)三批，并有足夠的數(shù)據(jù)進行評估。4.6工藝驗證是否按照批準的方案實施，是否對驗證獵取的數(shù)據(jù)進行匯總、分析、評估得出明確的驗證結(jié)論并形成工藝驗證報告。5.生產(chǎn)現(xiàn)場治理檢查方法：結(jié)合生產(chǎn)工藝規(guī)程、設(shè)備操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等治理文件和記錄，現(xiàn)場檢查生產(chǎn)車間生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施、物料和人員操作。檢查內(nèi)容：5.1批次劃分和生產(chǎn)日期確定1.1是否建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，并符合以下原則：1.1.1口服或者外用固體、半固態(tài)制劑在成型或者分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合所產(chǎn)生的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。1.1.2口服或者外用的液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。1.2.是否建立編制藥品批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程；每批藥品是否均編制唯一的批號；生產(chǎn)日期是否不遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期。5.2生產(chǎn)操作5.2.1不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作是否不在同一生產(chǎn)操作間同時進行。5.2.2稱量配料是否在專門設(shè)計的稱量設(shè)施內(nèi)按照操作規(guī)程進行；配制的每一物料是否由他人進行獨立復(fù)核并記錄；同一批藥品生產(chǎn)所有配料是否集中存放并有標識。5.2.3生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及要緊設(shè)備、必要的操作室是否貼簽標識或以其他方式標明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格、批號和生產(chǎn)工序；是否采納不同的顏色區(qū)分被標識物的狀態(tài)（如待驗、合格、不合格或已清潔等）。5.2.4生產(chǎn)開始前是否進行檢查，確保設(shè)備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)；是否檢查產(chǎn)品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其他設(shè)備連接，確保連接正確無誤；生產(chǎn)前檢查結(jié)果是否進行記錄。5.2.5投料操作前是否核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號和標識，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。5.2.6潔凈區(qū)干燥設(shè)備的進風(fēng)是否有空氣過濾器，排風(fēng)是否有防止空氣倒流裝置。5.2.7生產(chǎn)和清潔過程中使用的器具是否易碎、易脫屑、易發(fā)霉；使用篩網(wǎng)時是否有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。5.2.8液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序是否在規(guī)定時刻內(nèi)完成；軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品是否規(guī)定的貯存期和貯存條件內(nèi)貯存。5.2.9生產(chǎn)過程中是否按規(guī)定進行中間操縱、必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄；關(guān)鍵操縱結(jié)果、關(guān)鍵工藝參數(shù)是否符合工藝規(guī)程規(guī)定。5.2.10是否對每批產(chǎn)品進行產(chǎn)量和物料平衡檢查，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。5.2.11每次生產(chǎn)結(jié)束后，是否進行及時清場并填寫清場記錄，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件；是否采納通過驗證或已知有效的清潔操作規(guī)程及時進行設(shè)備清潔。5.3包裝操作5.3.1包裝操作開始前是否進行檢查，確保工作場所、包裝生產(chǎn)線、印刷機及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料，檢查結(jié)果是否有記錄。5.3.2包裝操作前是否核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，確保所領(lǐng)用的包裝材料正確無誤;是否對電子讀碼機、標簽計數(shù)器或其他類似裝置的功能進行檢查并有記錄，確保其準確運行。5.3.3每一包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線是否有標識標明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號和批量的生產(chǎn)狀態(tài)；有數(shù)條包裝線同時進行包裝時是否采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆。5.3.4包裝期間，產(chǎn)品的中間操縱檢查是否至少包括：包裝外觀，包裝是否完整，產(chǎn)品和包裝材料是否正確，打印信息是否正確，在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。5.3.5打印的信息（如產(chǎn)品批號或有效期）是否進行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄，手工打印是否相應(yīng)增加檢查頻次；使用切割式標簽或在包裝線以外單獨打印標簽是否采取專門措施，防止混淆。5.3.6待用分裝容器在分裝前能否保持清潔，幸免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。5.3.7產(chǎn)品分裝、封口后是否及時貼簽；未能及時貼簽時是否按照相關(guān)的操作規(guī)程操作，幸免發(fā)生混淆或貼錯標簽等差錯。5.3.8包裝材料上印刷或模壓的內(nèi)容是否清晰、不易褪色和擦除。5.3.9在物料平衡檢查中，發(fā)覺待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時，是否進行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品是否已放行。5.3.10包裝結(jié)束時，已打印批號的剩余包裝材料是否由專人負責全部計數(shù)銷毀，并有記錄。6.托付生產(chǎn)檢查方法：檢查托付生產(chǎn)批件和托付生產(chǎn)合同，檢查受托方生產(chǎn)、質(zhì)量治理情況和產(chǎn)品出庫流向，檢查托付方對受托方現(xiàn)場考核和監(jiān)督記錄。檢查內(nèi)容：6.1托付方是否對受托方的條件、技術(shù)水平、質(zhì)量治理情況進行現(xiàn)場考核，確認其具有完成受托生產(chǎn)的能力，并能保證符合本規(guī)范的要求。6.托付方和受托方是否簽訂書面合同，明確規(guī)定各方責任、托付生產(chǎn)或托付檢驗的內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項。6.3托付生產(chǎn)是否經(jīng)藥品監(jiān)督治理部門批準，取得托付生產(chǎn)批件。6.4托付托付方是否向受托方提供所有必要的資料，以使受托方能夠按照藥品注冊和其他法定要求正確實施托付生產(chǎn)；6.5受托方是否擅自銷售受托生產(chǎn)的藥品。（九）質(zhì)量操縱實驗室治理1.質(zhì)量操縱實驗室布局檢查方法：結(jié)合有關(guān)驗證方案、記錄，現(xiàn)場檢查實驗室布局和設(shè)施。檢查內(nèi)容：1.1質(zhì)量操縱實驗室是否與生產(chǎn)區(qū)分開；設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間操縱實驗室是否對生產(chǎn)也無不利阻礙，中間操縱檢驗結(jié)果的準確性是否受生產(chǎn)操作的阻礙。1.2質(zhì)量操縱實驗室是否有足夠的空間用于樣品處置、檢驗和實驗用物料、留樣、穩(wěn)定考察樣品存放及記錄的保存。1.3生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室是否彼此分開；有菌實驗室（微生物限度檢查、菌種傳代、陽性菌接種）是否與無菌檢查室分開。1.4陽性菌室是否配備生物安全柜，是否設(shè)置直排風(fēng)保持與其他區(qū)域的負壓。1.5是否設(shè)置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕、高溫或者其他外界因素阻礙。1.6產(chǎn)生揮發(fā)性氣體或者高溫的設(shè)備是否設(shè)置局部排風(fēng)。1.7用于滴定液標定儲存、穩(wěn)定性考察藥品貯存等對溫濕度有專門要求的房間或者設(shè)備，溫濕度及其操縱精度范圍是否符合《中國藥典》的規(guī)定。2.質(zhì)量操縱實驗室文件治理2.1文件種類檢查方法：抽查物料、成品質(zhì)量標準文件，審查內(nèi)容是否完整、正確，檢查相關(guān)檢驗記錄看質(zhì)量標準是否被正確執(zhí)行。檢查內(nèi)容：質(zhì)量操縱實驗室是否建立下列詳細文件：2.1.1質(zhì)量標準；2.1.2取樣操作規(guī)程和記錄，檢驗操作規(guī)程和檢驗記錄2.1.3試劑、試液、培養(yǎng)基配制操作規(guī)程和記錄，滴定液配制標定操作規(guī)程和和記錄2.1.4檢驗儀器操作、清潔、維護、校準的操作規(guī)程和記錄；2.1.5檢驗報告或證書，必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告；必要的檢驗方法驗證報告和記錄。2.2文件、記錄治理的差不多要求檢查方法：選取部分產(chǎn)品、物料，結(jié)合現(xiàn)場檢查審核相關(guān)文件和檢驗記錄。檢查內(nèi)容：2.2.1藥品的每批檢驗記錄是否包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗記錄，記錄是否能夠追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗情況；2.2.2是否用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）；

2.2.3記錄所有計算均應(yīng)當嚴格核對，記錄內(nèi)容是否通過復(fù)核，確保結(jié)果與記錄一致。2.2.4記錄的內(nèi)容是否具備可追溯性；2.2.5除批記錄相關(guān)的資料信息外的有關(guān)原始資料或記錄，是否方便查閱。2.2.6是否配備藥典、標準圖譜等必要的工具書，中藥制劑和中藥飲片生產(chǎn)是否還配備了相應(yīng)的地點中藥材標準、炮制規(guī)范等工具書。3.質(zhì)量標準檢查方法：抽查物料、成品質(zhì)量標準文件，審查內(nèi)容是否完整、正確，檢查相關(guān)檢驗記錄看質(zhì)量標準是否被正確執(zhí)行。檢查內(nèi)容：3.1質(zhì)量標準建立的差不多要求企業(yè)建立的質(zhì)量標準是否符合以下要求：3.1.1物料、成品和中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品應(yīng)當有經(jīng)批準的質(zhì)量標準。3.1.2成品的質(zhì)量標準應(yīng)當包涵相關(guān)國家藥品標準（含地點中藥炮制規(guī)范）列明的檢驗項目和檢驗方法，相關(guān)定性和定量檢驗項目的限度要求是否不得低于相應(yīng)國家藥品標準。3.1.3外購或外銷的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品是否有相應(yīng)質(zhì)量標準。3.2物料、成品的質(zhì)量標準質(zhì)量標準是否包括：3.2.1物料、產(chǎn)品的差不多信息：名稱和代碼，質(zhì)量標準的依據(jù)；3.2.2取樣、檢驗方法或相關(guān)操作規(guī)程編號；3.2.3定性和定量的限度要求，貯存條件和注意事項，有效期，或者物料的復(fù)驗期；3.2.4物料質(zhì)量標準應(yīng)注明經(jīng)批準的供應(yīng)商，印刷包裝材料質(zhì)量標準還應(yīng)包括實樣或樣稿；3.2.5成品質(zhì)量標準應(yīng)注明對應(yīng)的產(chǎn)品規(guī)格和包裝形式和產(chǎn)品處方編號（如有）。4.檢驗記錄檢查方法：檢查批檢驗記錄、質(zhì)量標準、檢驗操作規(guī)程、檢驗臺賬、檢驗記錄分發(fā)記錄，結(jié)合現(xiàn)場儀器、試液、培養(yǎng)基、對比品、標準品實物信息和有關(guān)記錄進行核實。檢查內(nèi)容：4.1批檢驗記錄是否至少包括以下內(nèi)容：4.1.1產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號或供貨批號，必要時注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來源；4.1.2依據(jù)的質(zhì)量標準和檢驗操作規(guī)程；4.1.3檢驗所用的儀器或設(shè)備的型號和編號；4.1.5檢驗所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對比品或標準品的來源和批號，檢驗所用動物的相關(guān)信息；4.1.6檢驗過程，包括對比品溶液的配制、各項具體的檢驗操作、必要的環(huán)境溫濕度；4.1.7檢驗結(jié)果，包括觀看情況、計算和圖譜或曲線圖；4.1.8檢驗日期，檢驗人員的簽名和日期，復(fù)核人員的簽名和日期。4.2原版空白的檢驗記錄是否進行操縱并有記錄，每批樣品每個檢驗項目檢驗是否只發(fā)放一份原版空白檢驗記錄的復(fù)制件。4.3檢驗項目、檢驗方法操作方法是否與質(zhì)量標準、檢驗操作規(guī)程一致，數(shù)據(jù)計確實是否正確。5.取樣檢查方法：檢查取樣間，觀看取樣操作，檢查倉庫庫存實物，結(jié)合取樣操作規(guī)程進行核實。檢查內(nèi)容：5.1是否明確質(zhì)量治理部門的人員負責取樣，是否有經(jīng)授權(quán)的取樣人員名單。5.2取樣操作是否在專門的取樣取樣區(qū)域（取樣間）進行，是否建立取樣間的使用記錄。5.3取樣區(qū)域的潔凈級不是否與使用被取樣物料的生產(chǎn)區(qū)域相同并通過確認。5.4是否按照物料、產(chǎn)品的類不和性質(zhì)建立了相應(yīng)的取樣操作規(guī)程。5.5取樣操作規(guī)程內(nèi)容是否包括：經(jīng)授權(quán)的取樣人，取樣器具的清潔方法和貯存要求，取樣方法、取樣量，分樣的方法及樣品貯存條件，存放樣品容器的類型和狀態(tài)、取樣后剩余部分及樣品的處置和標識，取樣注意事項。5.6.取樣器具是否按規(guī)定清洗、滅菌并正確標識。5.7取樣方法（取樣單元選擇、取樣件數(shù)和位置）是否能夠保證樣品的代表性，是否有取樣記錄。5.8取樣后的物料是否按規(guī)定復(fù)原包裝并有取樣標識5.9盛放樣品的容器是否貼有標簽，并注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息。5.10樣品是否按照規(guī)定的貯存要求保存。6.關(guān)鍵物料和產(chǎn)品的檢驗項目和方法檢查方法：檢查批檢驗記錄、質(zhì)量標準、檢驗操作規(guī)程、儀器使用記錄，檢查檢驗所需儀器、試劑、對比品、標準品配備和有關(guān)記錄，與注冊批準的法定藥品標準進行對比，必要時核實儀器保存的原始數(shù)據(jù)。檢查內(nèi)容：6.1成品放行檢驗成品放行檢驗是否按照注冊批準的檢驗項目和方法方法進行全項檢驗，除按規(guī)定能夠托付檢驗的項目外不得托付檢驗；6.2原輔料檢驗是否按照企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準檢驗進行全項檢驗，檢驗內(nèi)容是否涵蓋原輔料法定標準的所有檢驗項目和方法；法定檢驗項目除按照規(guī)定能夠托付的外不得托付檢驗。6.3直接接觸藥品的包裝材料檢驗是否按照法定標準全項檢驗。7.檢驗方法驗證和確認檢查方法：檢查檢驗方法驗證、確認方案、報告和有關(guān)記錄，檢查質(zhì)量標準和檢驗操作規(guī)程，對比相應(yīng)法定標準進行核實。檢查內(nèi)容：7.1下列檢驗方法是否通過驗證：7.1.1采納新的檢驗方法；7.1.2檢驗方法需變更的；7.1.3采納《中華人民共和國藥典》及其他法定標準未收載的檢驗方法；7.1.4法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證（微生物限度、無菌檢查、清潔驗證殘留物分析方法等）的檢驗方法。7.2對不需要進行驗證的檢驗方法是否進行確認，以確保檢驗數(shù)據(jù)準確、可靠。7.3驗證或者確認的項目和結(jié)果是否符合《中國藥典》的有關(guān)要求。7.4檢驗操作規(guī)程的內(nèi)容是否與經(jīng)確認或驗證的檢驗方法一致。8.留樣治理檢查方法：檢查留樣操作規(guī)程，現(xiàn)場檢查留樣室及留樣室溫濕度記錄，選取留樣抽查留樣記錄、留樣觀看記錄、留樣使用記錄。檢查內(nèi)容：8.1是否建立留樣的操作規(guī)程，規(guī)程內(nèi)容是否完整。8.2留樣室的空間是否與足夠存放所有留樣；留樣室的溫度、濕度等環(huán)境條件是否符合被留取樣品的貯存要求。8.3留樣是否能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料。8.4成品留樣：8.4.1是否每批藥品均有留樣，一批藥品分成數(shù)次進行包裝是否每次包裝至少保留一件最小市售包裝；8.4.2留樣的包裝形式是否與藥品市售包裝形式相同（原料藥可采納模擬包裝）；8.4.3每批藥品的留樣量是否能夠確保按照注冊質(zhì)量標準完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）；8.4.4在不阻礙包裝完整性下，是否每年對留樣進行一次目檢觀看，并有記錄；8.4.5留樣期限是否至少至藥品有效期后一年。8.5物料留樣：8.5.1制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料（不必單獨留樣）是否均有留樣；8.5.2物料的留樣量是否能夠滿足鑒不的需要；8.5.3留樣期限是否至產(chǎn)品放行后二年（有效期較短的除外）；8.5.4物料的留樣是否符合規(guī)定的貯存條件。9.檢驗結(jié)果超標(OOS)調(diào)查檢查方法：檢查實驗結(jié)果超標調(diào)查操作規(guī)程，檢查實驗結(jié)果超標臺賬和實驗結(jié)果超標調(diào)查報告和相關(guān)記錄，必要時檢查檢驗記錄、外部抽驗結(jié)果和客戶投訴。檢查內(nèi)容：9.1是否建立檢驗結(jié)果超標調(diào)查的操作規(guī)程，內(nèi)容是否完整。9.2通過內(nèi)部檢驗、外部抽驗、客戶投訴等發(fā)覺的任何檢驗結(jié)果超標(包括超過內(nèi)控標準)是否均進行了完整的調(diào)查，并有相應(yīng)調(diào)查報告和記錄。9.3實驗結(jié)果超標調(diào)查分析是否全面，是否找到OOS的全然緣故。9.4調(diào)查確認OOS緣故是實驗室偏差的，是否采取了相應(yīng)的糾正預(yù)防措施并有記錄。9.5確認OOS成立的，是否按規(guī)定啟動了生產(chǎn)偏差調(diào)查程序。10.實驗室物料治理10.1試劑、試液、培養(yǎng)基檢查方法：現(xiàn)場檢查試劑、試液、培養(yǎng)基儲存條件和包裝標示，檢查試劑、試液標簽和配制記錄，檢查培養(yǎng)基適用性檢查記錄，檢查已配制培養(yǎng)基的標識和儲存條件及配制和使用記錄。檢查內(nèi)容：10.1.1.是否有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時是否在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標注接收日期；10.1.2是否按照相關(guān)規(guī)定或使用講明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。10.1.3試液和已配制的培養(yǎng)基是否標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）、使用記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基是否標注有效期及專門貯存條件。10.1.4標準液、滴定液是否標注最后一次標化的日期和校正因子，并有配制、標化和使用記錄；10.1.5每批配制的培養(yǎng)基是否均進行適用性檢查，并有相關(guān)記錄；培養(yǎng)基配制、滅菌程序通過驗證的，是否至少每批干粉培養(yǎng)基進行一次適用性檢查。10.1.6試劑、試液、培養(yǎng)基是否按照規(guī)定的貯存條件存放，并在有效期內(nèi)使用。10.2檢定菌檢查方法：檢查檢定菌標識和貯存條件，檢查菌接收、保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄。檢查內(nèi)容：10.2.1是否配備檢驗所需的各種檢定菌（包括：消毒效果確認、培養(yǎng)基適用性檢查、微生物檢驗方法驗證、消毒滅菌效果確認等使用的菌種和生物指示劑）。10.2.2是否建立檢定菌接收、保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄；10.2.3檢定菌是否有適當?shù)臉俗R（至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人）；10.2.4檢定菌是否按照規(guī)定的條件貯存；10.2.5使用的檢定菌傳代代次是否不超過五代。10.3標準品、對比品檢查方法：檢查標準品、對比品標識和貯存條件，檢查工作標準品質(zhì)量標準、標化記錄，檢查重復(fù)使用的標準品、對比品溶液的驗證報告和記錄。檢查內(nèi)容：10.3.1使用的標準品或?qū)Ρ绕肥欠裼删邆湟?guī)定制備、標化資格的單位制備；10.3.2標準品或?qū)Ρ绕肥欠裼羞m當?shù)臉俗R（至少包括名稱、批號、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件）；10.3.3自制工作標準品或?qū)Ρ绕?，是否建立相?yīng)質(zhì)量標準以及制備、鑒不、檢驗、批準和貯存的操作規(guī)程；10.3.4工作標準品或?qū)Ρ绕肥欠裼梅ǘ藴势坊驅(qū)Ρ绕愤M行標化，并確定有效期，標化是否有相應(yīng)的記錄。10.3.5配制的對比品、標準品溶液重復(fù)使用的，應(yīng)當建立配制、使用記錄，其貯存條件、保存時刻應(yīng)當通過驗證。11.持續(xù)穩(wěn)定性考察檢查方法：現(xiàn)場檢查穩(wěn)定考察設(shè)備、設(shè)施和樣品，檢查穩(wěn)定性考察操作規(guī)程和考察方案，抽查穩(wěn)定性考察樣品的使用記錄、檢驗記錄，結(jié)合變更有關(guān)記錄進行核實。檢查內(nèi)容：11.1考察對象和批次11.1.1正常生產(chǎn)的每個品種、每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式、每個生產(chǎn)批量的藥品是否每年至少考察一個批次。11.1.2重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品和重新加工、返工或回收的批次是否進行穩(wěn)定性考察。11.1.3完成包裝前需要長期貯存的待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品是否在相應(yīng)的環(huán)境條件至少進行一個批次的穩(wěn)定性考察，以確定貯存期限。11.2考察設(shè)施設(shè)備11.2.1用于持續(xù)穩(wěn)定考察的設(shè)備或設(shè)施是否通過確認，并配備溫濕度自動檢測、記錄裝置；11.2.3持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品的貯存條件是否符合《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件。11.3考察方案11.3.1考察方案是否包括以下內(nèi)容：11.3.1.1每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；11.3.1.2相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，檢驗方法依據(jù)、檢驗項目和合格標準；11.3.1.3考察時刻、試驗間隔時刻和貯存條件；11.3.1.4容器密封系統(tǒng)的描述。11.3.2持續(xù)穩(wěn)定性考察的時刻是否涵蓋藥品有效期。11.4考察報告和異常情況處理11.4.1是否定期對穩(wěn)定性考察獲得的全部數(shù)據(jù)資料進行回憶分析，形成穩(wěn)定性考察報告或者時期性總結(jié)。11.4.2關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，是否了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果并在總結(jié)報告上簽字。11.4.3是否對不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重要的異常趨勢進行調(diào)查，對已確認的不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重大不良趨勢，是否評估對已上市藥品造成的阻礙，必要時是否實施召回11.4.4對不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重要的異常趨勢調(diào)查結(jié)果以及采取的措施，是否報告當?shù)厮幤繁O(jiān)督治理部門。12.托付檢驗檢查方法：檢查托付檢驗備案證明、托付檢驗合同、受托單位的檢驗資質(zhì)、受托檢驗單位提供的檢驗報告和有關(guān)檢驗記錄、托付單位的檢驗報告。檢查內(nèi)容：12.1托付方是否對受托方的檢驗條件、技術(shù)水平、質(zhì)量治理情況進行現(xiàn)場考核，確認其具有完成受托檢驗的能力。12.2托付方和受托方是否簽訂書面合同，明確規(guī)定各方責任、托付托付檢驗的內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項。12.3托付檢驗是否經(jīng)藥品監(jiān)督治理部門備案。12.4托付檢驗的項目是否在托付方檢驗報告中講明。12.5托付檢驗的項目是否符合以下要求：12.5.1原輔料檢驗除使用批次較低的大型儀器（如氣、液質(zhì)聯(lián)）的檢驗項目外不得托付檢驗。12.5.2成品檢驗除動物試驗項目外不得托付檢驗。12.6除受托方提供的檢驗報告外，是否索取受托方相應(yīng)原始檢驗數(shù)據(jù)并審核。12.7托付檢驗的項目是否按規(guī)定檢驗。（十）質(zhì)量保證要素1.變更操縱檢查方法：檢查變更操縱操作規(guī)程，檢查變更臺賬和變更申請、評估、打算、實施、批準的有關(guān)記錄。檢查內(nèi)容：1.1是否建立操作規(guī)程，規(guī)定變更的申請、評估、審核、批準和實施。1.2質(zhì)量治理部門是否指定專人負責變更操縱，變更申請是否由質(zhì)量治理部門受理、分類并編號，記入變更臺賬。1.3物料、質(zhì)量標準、廠房設(shè)施、設(shè)備、檢驗方法、操作規(guī)程、生產(chǎn)工藝和計算機軟件等變更，是否依照其性質(zhì)、范圍和對產(chǎn)品質(zhì)量阻礙程度進行分類。1.4與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更是否通過評估，推斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察等需要采取的行動；是否依照評估結(jié)果制定變更實施打算，明確變更實施的有關(guān)職責，并經(jīng)質(zhì)量治理部門批準。1.5改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、要緊生產(chǎn)設(shè)備以及其他阻礙藥品質(zhì)量的要緊因素發(fā)生變更的，是否對變更實施后至少最初三個批次的藥品質(zhì)量進行評估，可能阻礙藥品的有效期的是否進行穩(wěn)定性考察。1.6質(zhì)量治理部門是否對變更實施進行跟蹤評估。1.7需要經(jīng)藥品監(jiān)督治理部門批準的變更是否在得到批準后實施。1.8變更實施時與變更相關(guān)的文件是否均已修訂。1.9變更是否最終由質(zhì)量治理部門審核批準。1.10質(zhì)量治理部門是否保存所有變更的文件和記錄。2.偏差處理檢查方法：檢查變偏差處理制操作規(guī)程，檢查偏差臺賬和偏差報告、調(diào)查、處理和采取的糾正預(yù)防措施的有關(guān)記錄。檢查內(nèi)容：2.1是否建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、分類、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施。2.2是否依照偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在阻礙的程度將偏差分類。2.3任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況，是否及時記錄并立即報告主管人員及質(zhì)量治理部門。2.4質(zhì)量治理部門是否建立臺賬登記收到偏差報告，并對偏差的分類和編號。2.5偏差是否及時進行調(diào)查找出方式偏差的緣故，形成偏差調(diào)查報告；重大偏差是否由質(zhì)量治理部門會同其他部門進行完全調(diào)查。2.6是否評估偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在阻礙，對重大偏差的評估是否考慮對既往批次和產(chǎn)品有效期的的阻礙，是否對最大偏差涉及的產(chǎn)品進行額外的檢驗和穩(wěn)定性考察。2.7是否針對調(diào)查結(jié)果制定并采取適當?shù)募m正預(yù)防措施，防止類似偏差的再次發(fā)生。2.8質(zhì)量治理部門是否保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。3.糾正措施和預(yù)防措施檢查方法：檢查糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，檢查質(zhì)量問題分析、調(diào)查、評估和采取的糾正預(yù)防措施的有關(guān)記錄。檢查內(nèi)容：3.1是否建立實施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容是否完整。3.2對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)是否進行分析，從而確定已有和潛在的質(zhì)量問題。3.3是否對產(chǎn)生質(zhì)量問題的與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的緣故進行調(diào)查。3.4是否依照調(diào)查結(jié)果制定相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施及實施打算。3.5質(zhì)量治理部門是否對糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性進行評估，并依照評估結(jié)果批準實施打算。3.6對實施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更是否按照報告操縱程序處理并記錄。3.7高層治理人員是否對質(zhì)量問題及其調(diào)查、評估等有關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施進行評審。3.8質(zhì)量治理部門是否保存實施糾正和預(yù)防措施有文件記錄。4.產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析檢查方法：檢查質(zhì)量回憶分析的操作規(guī)程、產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析報告，核實上年度質(zhì)量回憶提出的糾正和預(yù)防措施落實情況。檢查內(nèi)容：4.1是否制定產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析的操作規(guī)程，操作規(guī)程內(nèi)容是否完整。4.2回憶的內(nèi)容是否包括以下方面：4.2.1產(chǎn)品所用原輔料的所有變更；4.2.2關(guān)鍵中間操縱點及成品的檢驗結(jié)果，所有不符合質(zhì)量標準的批次及其調(diào)查；4.2.3所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；4.2.5生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更，已批準或備案的藥品注冊所有變更；4.2.6穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；4.2.7所有因質(zhì)量緣故造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查；4.2.8與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；4.2.9新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)當完成的工作情況；4.2.10相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；4.2.11托付生產(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況。4.3是否每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析。4.4是否采納適當?shù)慕y(tǒng)計方法對關(guān)鍵中間操縱點及成品的檢驗結(jié)果進行趨勢分析，及時發(fā)覺不良趨勢。4.5是否依照回憶分析的結(jié)果對生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性進行評估，以確定產(chǎn)品及工藝改進的方向，形成回憶分析報告。4.6是否依照回憶結(jié)果提出需采取糾正和預(yù)防措施或進行再確認或再驗證的評估意見，糾正和預(yù)防措施是否及時有效的實施。5.投訴與不良反應(yīng)報告檢查方法：檢查不良反應(yīng)報告、監(jiān)測和投訴處理的操作規(guī)程，檢查不良反應(yīng)監(jiān)測報告和投訴處理的有關(guān)記錄。檢查內(nèi)容：5.1是否建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測治理制度，設(shè)立專門機構(gòu)并配備專職人員負責治理。5.2是否主動收集藥品不良反應(yīng)，對不良反應(yīng)應(yīng)當詳細記錄、評價、調(diào)查和處理，及時采取措施操縱可能存在的風(fēng)險，并按照要求向藥品監(jiān)督治理部門報告。5.3投訴登記、評價、調(diào)查和處理的操作規(guī)程是否規(guī)定因可能的產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時所采取的措施，包括考慮是否有必要從市場召回藥品。5.4是否應(yīng)當建立投訴登記、評價、調(diào)查和處理的操作規(guī)程。5.5是否有專人負責質(zhì)量投訴的調(diào)查和處理。5.6與產(chǎn)品質(zhì)量缺陷有關(guān)的投訴是否建立詳細的登記記錄，并進行調(diào)查，調(diào)查是否考慮檢查其他批次的藥品。5.7投訴調(diào)查和處理是否有記錄。第二部分分則（一）無菌藥品無菌藥品，通常直接進入人體血液循環(huán)，一旦存在微生物污染會導(dǎo)致嚴峻后果。因此，在實施監(jiān)督檢查時，應(yīng)重點關(guān)注無菌保障措施是否完善，包括人員操作、生產(chǎn)工藝、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境、無菌檢查等方面是否能滿足產(chǎn)品無菌性的需要。1.無菌更衣和無菌區(qū)行為規(guī)范檢查方法：檢查工作服滅菌設(shè)備確認和滅菌工藝驗證方案和報告，檢查潔凈服洗滌、消毒、滅菌操作規(guī)程和記錄，檢查A/B潔凈區(qū)更衣確認記錄和培養(yǎng)基灌裝試驗記錄，檢查無菌服表面微生物監(jiān)測記錄，觀看無菌更衣過程和生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員著裝、及在無菌區(qū)的活動。檢查內(nèi)容：1.1A/B潔凈區(qū)使用的工作服是否通過滅菌，滅菌設(shè)備是否通過確認和定期再確認，工作服滅菌裝載方式和滅菌參數(shù)是否通過驗證。1.2A/B潔凈區(qū)更衣過程是否能夠幸免對無菌服表面的污染；每次進入潔凈區(qū)是否重新更衣。1.3進入A/B潔凈區(qū)的人員是否通過連續(xù)3次成功的更衣確認及培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，此后是否每半年至少參加1次培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。1.4無菌生產(chǎn)進行時操作人員是否盡量減少走動和劇烈活動，人員活動的幅度、次數(shù)和對A級單向流的干擾是否不超過培養(yǎng)基灌裝設(shè)定的范圍，人體任何部位是否均不跨越產(chǎn)品暴露區(qū)域；是否定時和每次進入A級單向流區(qū)域均進行手消毒。1.5無菌操作結(jié)束后是否對無菌服、五指手套和設(shè)備表面微生物進行監(jiān)測。2.凈化空調(diào)系統(tǒng)檢查方法：檢查空氣凈化系統(tǒng)驗證和消毒效果確認方案、報告和記錄，檢查潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程和記錄；檢查空調(diào)運行記錄；檢查消毒操作規(guī)程和記錄；現(xiàn)場檢查潔凈區(qū)設(shè)施和布局。檢查內(nèi)容：2.1無菌藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)的空調(diào)機組是否安裝送風(fēng)機組故障報警系統(tǒng)。2.2空氣凈化系統(tǒng)驗證是否包括對A級單向流風(fēng)速和氣流流向的測試。2.3無菌藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)是否連續(xù)運行，因故停機再次開啟是否進行必要的測試或者確認。2.4A/B潔凈區(qū)是否無水池和地漏，其他潔凈區(qū)設(shè)置的水池、地漏和其他排水管路是否設(shè)置空氣阻斷裝置。2.5潔凈區(qū)內(nèi)的軋蓋間是否單獨設(shè)置，軋蓋設(shè)備是否配備抽風(fēng)裝置。2.6除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設(shè)備）外，傳送帶是否不在A/B級潔凈區(qū)與低級不潔凈區(qū)之間穿越。2.7無菌操作A/B環(huán)境產(chǎn)品暴露關(guān)鍵區(qū)域是否對塵埃粒子、微生物進行連續(xù)監(jiān)測，監(jiān)測是否涵蓋從設(shè)備組裝至操作結(jié)束的整個生產(chǎn)過程。2.8無菌藥品生產(chǎn)是否按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)和設(shè)備表面進行清潔和消毒，所采納消毒劑的種類是否多于一種；消毒效果是否通過驗證。2.9A/B級潔凈區(qū)使用的消毒劑和清潔劑是否無菌或經(jīng)無菌處理，配制后的消毒劑和清潔劑是否存放在清潔容器內(nèi)；是否監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況。3.生產(chǎn)治理檢查方法結(jié)合生產(chǎn)工藝規(guī)程、設(shè)備操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等治理文件和記錄現(xiàn)場檢查生產(chǎn)車間生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施、物料和人員操作，檢查有關(guān)驗證、確認方案、報告和記錄。檢查內(nèi)容：3.1容器清洗3.1.1是否使用經(jīng)驗證的清洗程序?qū)Πb容器進行清洗；使用容器清洗工序驗證是否包括：超聲水浴維持時刻和溫度、淋洗水壓力、壓縮空氣壓力、循環(huán)次數(shù)、洗瓶速度，洗滌后殘水量、可見異物和不溶性微粒。3.1.2洗瓶過程是否對循環(huán)水溫度、淋洗水壓力、壓縮空氣壓力、洗瓶速度進行定時監(jiān)測并記錄；是否對清洗后容器的潔凈度、可見異物進行定時檢查并記錄。3.1.3洗瓶使用的壓縮空氣是否通過除菌過濾，除菌過濾器是否定期檢查完整性。3.1.4是否使用經(jīng)除菌過濾的純化水作為初步清洗介質(zhì)，最終淋洗是否使用經(jīng)除菌過濾的注射用水。3.1.5容器最終清洗后是否有A級送風(fēng)愛護，幸免被再次污染。3.2容器滅菌和除熱原3.2.1干熱滅菌設(shè)備是否通過確認，確認的參數(shù)是否包括：高效過濾器完整性、過濾器出風(fēng)速度、腔室內(nèi)潔凈度和各位區(qū)域壓差、空載、滿載溫度分布及熱穿透試驗、微生物挑戰(zhàn)試驗。3.2.2是否對烘干滅菌后容器可見異物和除熱源效果進行確認；使用熱風(fēng)循環(huán)烘箱滅菌的是否確認容器的裝載方式。3.2.3滅菌操作過程是否對干燥滅菌設(shè)備的溫度、時刻和箱體內(nèi)外壓差進行監(jiān)測并記錄；隧道烘箱是否定時監(jiān)測并記錄網(wǎng)帶傳送速度、各區(qū)域溫度及箱體內(nèi)外壓差。3.2.4已烘干滅菌的容器出箱暴露區(qū)域是否有A/B層流（最終滅菌產(chǎn)品能夠為A級送風(fēng)）愛護。3.2.5是否通過驗證建立規(guī)定貯存條件下，包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時刻以及滅菌至使用的間隔時刻。3.3膠塞（膠圈）清洗滅菌3.3.1清洗滅菌程序是否通過驗證，驗證的參數(shù)是否包括：清洗、干燥的時刻，滅菌溫度（空載、裝載）分布，熱穿透試驗，微生物挑戰(zhàn)試驗，裝載量，淋洗水溫度，清洗后可見異物、不溶性微粒、細菌內(nèi)毒素去除效果，清洗滅菌后儲存條件和儲存時刻。3.3.2生產(chǎn)操作過程是否定時對膠塞和淋洗水的可見異物進行定時檢查并記錄，是否對滅菌溫度進行定時監(jiān)測并記錄。3.3.3是否使用經(jīng)除菌過濾的純化水作為初步清洗介質(zhì)，最終淋洗是否使用經(jīng)除菌過濾的注射用水。3.3.4干燥使用的壓縮空氣是否通過除菌過濾，除菌過濾器是否定期檢查完整性。3.3.5清洗滅菌后出料口是否有A級送風(fēng)愛護，無菌灌裝使用的膠塞（圈）出料口是否具備A/B層流愛護，滅菌的膠塞是否使用清潔無菌的容器密封儲存或者在A/B層流愛護下存放。3.3.6是否通過驗證建立規(guī)定貯存條件下，膠塞的清洗、干燥和滅菌的間隔時刻以及滅菌至使用的間隔時刻。3.4設(shè)備、管道工、器具清洗滅菌3.4.1是否使用通過驗證的程序?qū)υO(shè)備、管道、工器具進行清洗、滅菌；3.4.2清洗驗證的參數(shù)是否包括：清洗劑品種及濃度和用量，淋洗水壓力、溫度，沖洗次數(shù)，最終淋洗水可見異物和細菌內(nèi)毒素測試。3.4.3工器具滅菌程序驗證是否確認：滅菌溫度、時刻，包扎和裝載方式；在線滅菌程序驗證是否對滅菌溫度、時刻進行確認；滅菌后物品儲存條件和儲存時刻。3.4.4操作過程是否對清洗、滅菌的關(guān)鍵參數(shù)進行定時檢查并記錄，是否對被清洗物品和最終淋洗水的可見異物進行定時檢測并記錄。3.4.5是否使用經(jīng)除菌過濾的純化水作為初步清洗介質(zhì)，最終淋洗是否使用經(jīng)除菌過濾的注射用水。3.4.6不同潔凈級區(qū)域使用的工器具是否分開滅菌。3.4.7C級區(qū)域使用的工器具是否通過C級氣鎖脫外包后再進入C級潔凈區(qū)儲存。3.4.8A/B區(qū)域使用的工器具是否通過雙扉滅菌柜在A/B層流愛護下開箱，置潔凈無菌容器密封儲存或者在A/B層流愛護下存放。3.4.9已清洗滅菌的設(shè)備管道是否使用經(jīng)除菌過濾的壓縮空氣吹干并保持正壓。3.5無菌轉(zhuǎn)運3.5.1密封保存的物料、器具是否在B級環(huán)境轉(zhuǎn)運，進入A/B區(qū)域時是否采取適當措施（脫外包、表面擦拭消毒）幸免對A/B區(qū)域造成污染。3.5.2暴露的物料、器具是否使用A/B單向流或者RABS空氣愛護下轉(zhuǎn)運直至進入A/B區(qū)域。3.5.3無菌灌裝后未密封的產(chǎn)品至完全密封（軋蓋或熔封）前的轉(zhuǎn)運、儲存是否有A/B單向流或者RABS空氣愛護；3.5.4凍干產(chǎn)品半壓塞至凍干機內(nèi)的轉(zhuǎn)運，凍干機出料及到軋蓋線前的轉(zhuǎn)運是否有A/B單向流或者RABS空氣愛護。3.6最終滅菌產(chǎn)品藥液配制3.6.1無菌藥品生產(chǎn)使用的物料質(zhì)量標準中是否包括微生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原檢查項目。3.6.2物料稱量的暴露環(huán)境潔凈級不是否與使用該物料的潔凈級不相同，盛放被稱量的容器和物料轉(zhuǎn)運至配制罐的過程能否有效幸免物料污染。3.6.3藥液濃配是否至少在D及潔凈區(qū)進行；稀配及過濾是否在C級潔凈區(qū)進行。3.6.4配液前是否對配液用注射用水進行細菌內(nèi)毒素、可見異物檢查并記錄。3.6.5藥液灌裝前是否通過已滅菌的除菌過濾器過濾以降低微生物負荷，過濾器使用后是否進行過濾器完整性測試并記錄。3.6.6藥液灌裝前是否進行可見異物檢查。3.6.7是否依照產(chǎn)品的特性及貯存條件過驗證建立藥液從開始配制到滅菌的間隔時刻。3.7非最終滅菌產(chǎn)品藥液配制3.7.1物料稱量的暴露環(huán)境潔凈級不是否與使用該物料的潔凈級不相同，盛放被稱量的容器和物料轉(zhuǎn)運至配制罐的過程能否有效幸免物料污染。3.7.2灌裝前可除菌過濾藥液的濃配是否至少在D及潔凈區(qū)進行，稀配和過濾是否在C級潔凈區(qū)進行；灌裝前無法除菌過濾的藥液是否在A/B單向流愛護下配制。3.7.3配液前是否對配液用注射用水進行細菌內(nèi)毒素、可見異物檢查并記錄。3.7.4是否對除菌過濾前的藥液定期進行微生物負荷檢查并有記錄。3.7.5對藥液的除菌過濾是否符合本指導(dǎo)原則有關(guān)過濾除菌工藝的要求。3.8最終滅菌產(chǎn)品灌裝3.8.1灌裝是否在A/C區(qū)域進行。3.8.2是否對灌裝開始、結(jié)束和灌裝過程（定時）的產(chǎn)品裝量、可見異物進行檢查并記錄。3.8.3是否對灌裝開始、結(jié)束和灌裝過程的產(chǎn)品抽樣進行微生物污染水平和耐熱菌檢查并記錄，發(fā)覺耐熱菌是否對耐熱菌株進行D值測定并依照滅菌F0值對產(chǎn)品無菌作出評價。3.8.4沖裝惰性氣體愛護的產(chǎn)品，是否檢查殘氧量。3.9非最終滅菌產(chǎn)品灌裝3.9.1非最終滅菌小容量注射劑灌裝3.9.1.1灌裝是否在A/B區(qū)域進行。3.9.1.2泵組針頭、管路、愛護性氣體過濾器和藥液分配器是否按照無菌操作安裝。3.9.1.3沖裝愛護產(chǎn)品的惰性氣體是否通過除菌過濾，灌裝過程中是否檢查產(chǎn)品容器殘氧量。3.9.1.4是否對灌裝開始、結(jié)束和灌裝過程（定時）的產(chǎn)品裝量、可見異物應(yīng)定時檢查并記錄。3.9.2粉針劑分裝3.9.2.1分裝是否在A/B區(qū)域進行。3.9.2.2分裝管道連接、分裝部件組裝和調(diào)試是否以無菌操作方式進行。3.9.2.3氣流式分裝機分裝過程使用的壓縮空氣是否經(jīng)除油、除濕和除菌過濾；螺桿式分裝機應(yīng)設(shè)置故障報警和自停裝置，以防螺桿和漏斗摩擦產(chǎn)生金屬屑。3.9.2.4是否對灌裝開始、結(jié)束和灌裝過程（定時）的產(chǎn)品裝量、可見異物進行檢查并記錄。3.10凍干工藝3.10.1凍干產(chǎn)品的配制、灌裝生產(chǎn)治理要求與非最終滅菌小容量注射劑相同。3.10.2灌裝過程是否對產(chǎn)品半壓塞的質(zhì)量進行定時檢查。3.10.3凍干機的清潔、滅菌方法是否通過確認。3.10.4是否通過工藝驗證確認每個產(chǎn)品、每個規(guī)格的凍干曲線，驗證確認的關(guān)鍵參數(shù)是否包括：擱板溫度、產(chǎn)品溫度、冷凝器溫度，真空度，裝載量，預(yù)凍時刻、干燥時刻等。3.10.5凍干過程是否按照確認的凍干曲線進行。3.11軋蓋3.11.1最終滅菌產(chǎn)品的軋蓋是否至少在D級區(qū)進行。3.11.2非最終滅菌產(chǎn)品軋蓋是否在A/B使用經(jīng)清洗滅菌的鋁蓋軋蓋；在C級或D及背景下的A級送風(fēng)環(huán)境下軋蓋，是否安裝監(jiān)測裝置確保自動剔除壓塞缺陷產(chǎn)品。3.11.3設(shè)備的軋蓋區(qū)域是否安裝抽風(fēng)裝置。3.12無菌藥品最終處理3.12.1容器密封性檢查3.1