質(zhì)量部分(原料藥及制劑)的課件

質(zhì)量部分(原料藥及制劑)資料的要求及審評(píng)

尹華WHO藥品預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目

質(zhì)量部分(原料藥及制劑)資料的術(shù)語(yǔ)API ActivePharmaceuticalIngredient原料藥APIMF ActivePharmaceuticalIngredientMasterfile原料藥主控文件ARV Antiretroviral抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物CoS CertificateofSuitability歐洲藥典適用性證書EDQM EuropeanDirectorateforQualityofMedicinesandHealthCare歐洲藥品管理局EoI ExpressionofInterest意向書FPP FinishedPharmaceuticalProduct藥品GMP

GoodManufacturingPractices

藥品生產(chǎn)管理規(guī)范

ICH InternationalConferenceonHarmonization

人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)

Int.Ph. InternationalPharmacopoeia國(guó)際藥典PIL PatientInformationLeaflet藥品說(shuō)明書（供患者使用）PQ Prequalification藥品預(yù)認(rèn)證PQIF PharmaceuticalQualityInformationform藥品質(zhì)量信息摘要RH ReproductiveHealth生殖健康SPC SummaryofProductCharacteristics藥品說(shuō)明書（供醫(yī)務(wù)人員使用）TB Tuberculosis結(jié)核

術(shù)語(yǔ)定義ActivePharmaceuticalIngredient(API)原料藥用于生產(chǎn)藥物制劑的具有治療活性的化合物（組分）PharmaceuticalProduct

制劑指用于調(diào)節(jié)或探查生理系統(tǒng)或病理狀態(tài)（人用或獸用）的任何制劑。FinishedPharmaceuticalProduct(FPP)

藥品指經(jīng)過(guò)了所有生產(chǎn)步驟，包括上市包裝和標(biāo)簽的藥品定義ActivePharmaceuticalIn

指導(dǎo)原則／質(zhì)量部分

用于治療艾滋、瘧疾及結(jié)核的仿制藥品(FPPs)預(yù)認(rèn)證文件提交指南（仿制藥指導(dǎo)原則，修訂中）附件1:藥品證書（CPP)模板附件2:藥品批檢驗(yàn)報(bào)告書模板附件3:API穩(wěn)定性報(bào)告模板附件4:膠囊/片劑穩(wěn)定性報(bào)告模板附件5:藥品說(shuō)明書(SmPC)的推薦格式附件6:包裝中使用說(shuō)明書(PIL)的推薦格式附件7:生物等效性試驗(yàn)信息概述附件8:藥品質(zhì)量信息概述PQIF增補(bǔ)1

：溶出度試驗(yàn)增補(bǔ)2

：穩(wěn)定原料藥(APIs)（不易降解）的穩(wěn)定性試驗(yàn)規(guī)定

指導(dǎo)原則／質(zhì)量部分

用于治療艾滋、瘧疾及結(jié)核的仿制藥品(

指導(dǎo)原則／質(zhì)量部分

復(fù)方制劑注冊(cè)指導(dǎo)原則藥品主控文件(APIMF)程序指導(dǎo)原則通過(guò)預(yù)認(rèn)證后藥品變更指南ICH區(qū)域及相關(guān)國(guó)家批準(zhǔn)的原創(chuàng)藥提交藥品預(yù)認(rèn)證指南通過(guò)StringentRegulatoryAuthorities（SRAs）批準(zhǔn)的仿制藥品的預(yù)認(rèn)證NEW預(yù)認(rèn)證后藥品的再評(píng)價(jià)NEW二線抗結(jié)核藥品資料受理的規(guī)定

New/prequal

中文譯文（部分）

指導(dǎo)原則／質(zhì)量部分

復(fù)方制劑注冊(cè)指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則／質(zhì)量部分

ICH指導(dǎo)原則－WHO原則未覆蓋／涉及的領(lǐng)域例如:Q2(R1):

分析方法的驗(yàn)證Q3A(R2)：原料藥中的雜質(zhì)控制Q3B(R2)：制劑中的雜質(zhì)控制Q3C(R3)：殘留溶劑的控制Q6A：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定另外，參考其他藥品管理局的要求，例如EU遺傳毒性物質(zhì)的控制，著色劑的要求，EDQM關(guān)于三乙胺的限度要求TEA320ppm指導(dǎo)原則／質(zhì)量部分

ICH指導(dǎo)原則－WHO原則未覆蓋／涉及審評(píng)過(guò)程／質(zhì)量部分遞交申請(qǐng)

submission

PQIF,Dossier形式審查

Screening

受理

AcceptanceforevaluationPQ

referencenumber預(yù)審

Pre–Assessment

審評(píng)

Assessment

補(bǔ)充資料Additionaldata

通過(guò)認(rèn)證

Prequalification

再評(píng)價(jià)Requalification

審評(píng)過(guò)程／質(zhì)量部分遞交申請(qǐng)submission需遞交的資料信函Coveringletter

明確指出所遞交的資料信息是真實(shí)準(zhǔn)確的產(chǎn)品資料

第一部分：藥品的特性第二部分：原料藥(APIs)第三部分：藥品制劑（FPPs)第四部分：生物等效性PQIF:質(zhì)量部分的摘要.以word文檔的格式。模擬PQIF見(jiàn)

/prequal/

undertrainingmaterialandworkshops,Hanoi,Vietnam,January2006樣品需遞交的資料信函Coveringletter質(zhì)量資料/第一部分

藥品(FPP)的特性1.1.DetailsoftheProduct藥品的描述

-Name,dosageformandstrengthoftheproduct名稱，劑型,規(guī)格

-Approvedgenericname(INN)國(guó)際非專利名稱

-VisualdescriptionoftheFPP外觀描述

-Visualdescriptionofthepackaging包裝描述1.2.提供樣品(用于外觀檢查，核對(duì)標(biāo)簽)1.3.在其他國(guó)家注冊(cè)的情況，列出下列情況的國(guó)家：-獲得了注冊(cè)證書

-吊銷了注冊(cè)證書

-注冊(cè)申請(qǐng)被拒絕或延期質(zhì)量資料/第一部分藥品(FPP)的特性質(zhì)量資料/第二部分

原料藥ActivePharmaceuticalIngredient

(API)質(zhì)量資料/第二部分質(zhì)量資料/第二部分

原料藥部分可選用下列三種方式提交資料，依照優(yōu)先次序EDQM頒發(fā)的歐洲藥典適用性證書（CoS，又稱CEP），及所有相關(guān)附件由API生產(chǎn)企業(yè)提供的原料藥主控文件（APIMF），包含第二部分的所有要求的信息，以CTD的格式依照WHO仿制藥品指導(dǎo)原則第二部分的規(guī)定來(lái)提交完整、詳細(xì)的API信息質(zhì)量資料/第二部分原料藥部分可選用下列三種方式提交質(zhì)量資料/第二部分2.1. Nomenclature

命名2.2. PropertiesoftheAPI

性質(zhì)2.3. Site(s)ofmanufacture

生產(chǎn)地點(diǎn)2.4. Route(s)ofsynthesis

合成工藝2.5. Specifications

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2.6. Container-closuresystem

包裝材料2.7. Stabilitytesting

穩(wěn)定性質(zhì)量資料/第二部分2.1. Nomenclature命質(zhì)量資料/第二部分CTD通用技術(shù)文件PQ藥品質(zhì)量第二部分S.1GeneralInformation

-Nomenclature

-Structure

-GeneralProperties

2.1Nomenclature2.2PropertiesofAPI(s)GeneralProperties

pharmacopoiealEluciationofstructurenon-pharmacopiealS.2Manufacture

-Manufacturer

-Descriptionofmanufacturingprocess

-Controlofmaterials

-Controlofcriticalstepsandintermediates

-Processvalidation

-Manufacturingprocessdevelopment

S.3Characterisation

-Elucidationofstructure

-Impurities2.3Site(s)ofManufacture2.4Route(s)ofsynthesis

-manufacturingprocessImpuritiesS.4ControlofDrugSubstanceS.5ReferenceStandardsorMaterials2.5SpecificationsS.6ContainerClosureSystemS.7Stabilitytesting2.6ContainerClosureSystem2.7Stabilitytesting質(zhì)量資料/第二部分CTD通用技術(shù)文件PQ藥品質(zhì)量第二部質(zhì)量資料/第二部分仿制藥指導(dǎo)原則正在修訂中.將采用通用技術(shù)文件CTD的格式因此原料藥部分按照CTD格式進(jìn)行介紹S.1GeneralInformation基本信息S.2Manufacture生產(chǎn)S.3Characterisation特性鑒定S.4ControlofDrugSubstance質(zhì)量控制S.5ReferenceStandardsorMaterials標(biāo)準(zhǔn)品S.6ContainerClosureSystem包裝材料S.7Stabilitytesting穩(wěn)定性質(zhì)量資料/第二部分仿制藥指導(dǎo)原則正在修訂中.S.1GeneralInformation

基本信息S.1.1Nomenclature命名國(guó)際非專利名稱(INN),化學(xué)名稱,化學(xué)文摘號(hào)

(CAS)No.,其他如

BAN,USAN…

S.1.2Structure結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)式,立體構(gòu)型,分子式及分子量S.1GeneralInformation

基本信息SS.1GeneralInformation

基本信息S.1.3Generalproperties性質(zhì)物理描述水溶液中的溶解度

(生理pH),有機(jī)溶劑中的溶解度固體狀態(tài)/晶型(e.g多晶型,包括

溶劑化物/水合物,無(wú)定型)吸濕性粒度,等這些性質(zhì)會(huì)影響到制劑的處方，生產(chǎn)工藝選擇及療效S.1GeneralInformation

基本信息SS.2Manufacture

生產(chǎn)（合成）生產(chǎn)企業(yè)的信息工藝流程圖合成過(guò)程的描述，包括起始原料，試劑，溶劑，催化劑，關(guān)鍵步驟，再處理,以及所采取的過(guò)程控制以確保所生產(chǎn)的原料藥質(zhì)量一致給出起始原料及其他原料的來(lái)源,質(zhì)量控制當(dāng)合成路線僅包含有限步驟，例如僅含有1到3步時(shí)，應(yīng)給出起始原料的詳細(xì)的合成路線和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)S.2Manufacture

生產(chǎn)（合成）生產(chǎn)企業(yè)的S.2Manufacture

生產(chǎn)（合成）討論關(guān)鍵步驟，過(guò)程控制及標(biāo)準(zhǔn)是如何確立的并說(shuō)明理由。對(duì)關(guān)鍵中間體進(jìn)行討論;對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證進(jìn)行描述及評(píng)價(jià)摘要說(shuō)明研發(fā)過(guò)程中對(duì)生產(chǎn)工藝的改變，并討論其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量一致性的影響。如果用于非臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的批次受到工藝改變的影響，應(yīng)加以討論。S.2Manufacture

生產(chǎn)（合成）討論關(guān)鍵步S.3

Characterisation

特性摘要說(shuō)明藥物結(jié)構(gòu)的確證對(duì)于藥典收載的原料藥

與藥典對(duì)照品進(jìn)行對(duì)比確定結(jié)構(gòu)即可，如采用對(duì)比IR圖譜S.3Characterisation

特性摘要說(shuō)明藥S.3

Characterisation

特性雜質(zhì)分析指出可能存在的及實(shí)際存在于產(chǎn)品中的來(lái)自合成過(guò)程或降解的雜質(zhì)，并給出他們的來(lái)源:如起始原料中帶入的雜質(zhì)未反應(yīng)完全的起始原料未反應(yīng)完全的中間體反應(yīng)副產(chǎn)物降解產(chǎn)物殘留的試劑，催化劑，溶劑給出用于生產(chǎn)非臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)，毒理研究，穩(wěn)定性試驗(yàn)所用批次的原料的雜質(zhì)水平證明所確定雜質(zhì)限度的合理性,必要時(shí)應(yīng)基于安全性及毒性試驗(yàn)的數(shù)據(jù).ICHQ3AS.3Characterisation

特性雜質(zhì)分析S.4ControlofDrugSubstance

質(zhì)量控制給出原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)方法及方法學(xué)驗(yàn)證的資料對(duì)于藥典收載的原料藥應(yīng)符合現(xiàn)行藥典的標(biāo)準(zhǔn)-最低要求Int.Ph,EP/BP,USP應(yīng)增加藥典標(biāo)準(zhǔn)中未包含的，但對(duì)所申報(bào)制劑而言需要控制的關(guān)鍵指標(biāo)，如粒度分布，晶型與所用的合成路線相關(guān)的雜質(zhì),確定藥典的方法能否控制，若不能，建立新方法殘留溶劑藥典的方法不需進(jìn)行全面的驗(yàn)證，但應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)，如專屬性，精密度S.4ControlofDrugSubstance

S.5ReferenceStandardsorMaterials

對(duì)照品藥典收載的原料藥:

采用藥典標(biāo)準(zhǔn)品作為一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品(USP,Ph.Eur.,Int.Ph.)非藥典收載的原料藥

給出一級(jí)對(duì)照品及工作對(duì)照品的建立及標(biāo)化給出檢驗(yàn)報(bào)告，及儲(chǔ)存條件及使用期限S.5ReferenceStandardsorMatS.6Containerclosuresystem

包裝材料描述所用的包裝材料，內(nèi)包裝及外包裝包裝材料的組分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)有鑒別試驗(yàn)（IR，USP<661>)說(shuō)明包裝材料選擇的合理性，如保護(hù)產(chǎn)品不受光照，濕度的影響所選材料與原料藥的相容性，是否會(huì)發(fā)生反應(yīng)如吸附，滲出（主要是對(duì)液體原料）S.6Containerclosuresystem

包S.7Stability

穩(wěn)定性試驗(yàn)破壞性試驗(yàn)了解原料藥的降解途徑及可能生成的降解物確定原料藥內(nèi)在的穩(wěn)定性驗(yàn)證穩(wěn)定性檢測(cè)方法的專屬性可以提供已有的文獻(xiàn)資料加以說(shuō)明S.7Stability

穩(wěn)定性試驗(yàn)破壞性試驗(yàn)S.7Stability

穩(wěn)定性試驗(yàn)常規(guī)的穩(wěn)定性試驗(yàn)

確定原料藥的復(fù)驗(yàn)期re-testperiod

確定儲(chǔ)存條件復(fù)驗(yàn)期的定義Definitionofthere-testperiod

是指原料藥在確定的儲(chǔ)存條件下放置應(yīng)保持質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求的期限。在此期限內(nèi)，原料藥可以不經(jīng)事先檢測(cè)直接用于制劑的生產(chǎn)。（超過(guò)此期限，原料藥仍可使用，但必須在檢驗(yàn)合格后立即使用）

S.7Stability

穩(wěn)定性試驗(yàn)常規(guī)的穩(wěn)定性試驗(yàn)S.7Stability

穩(wěn)定性試驗(yàn)給出所進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果，應(yīng)包括試驗(yàn)條件，溫度/濕度所用批次，批號(hào)，批量，生產(chǎn)日期

包裝檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)方法對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行討論并給出結(jié)論建議的儲(chǔ)存條件及復(fù)驗(yàn)期，或有效期批準(zhǔn)后繼續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)的方案ongoingstabilityS.7Stability

穩(wěn)定性試驗(yàn)給出所進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的

質(zhì)量資料/第三部分

藥品制劑FinishedPharmaceuticalProduct(FPP)

質(zhì)量資料/第三部分

藥品制劑質(zhì)量資料/第三部分3.1. Manufacturingandmarketingauthorization

生產(chǎn)許可證及產(chǎn)品注冊(cè)證3.2. Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)3.3. Formulation

處方3.4. Sitesofmanufacture

生產(chǎn)地點(diǎn)3.5. Manufacturingprocess

生產(chǎn)過(guò)程3.6. ManufacturingprocesscontrolsofCriticalstepsandintermediates關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.7. ProcessvalidationandEvaluation

工藝驗(yàn)證和評(píng)估3.8. Specificationsforexcipients

輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.9. ControloftheFPP

制劑的質(zhì)量控制3.10. Container/closuresystem(s)andotherpackaging

包裝材料3.11. Stabilitytesting

穩(wěn)定性試驗(yàn)

質(zhì)量資料/第三部分3.1. Manufacturing質(zhì)量資料/第三部分3.12.Containerlabelling

標(biāo)簽3.13. Productinformationforhealthprofessionals(SmPC)

藥品說(shuō)明書3.14. Patientinformationandpackageleaflet

供患者使用的說(shuō)明書3.15. 說(shuō)明提交WHO的產(chǎn)品與在出具產(chǎn)品證書CPP的國(guó)家上市藥品的任何區(qū)別及理由制劑部分的格式基本與CTD一致，只是將產(chǎn)品信息部分的內(nèi)容列在第三部分的最后。CTD中此部分內(nèi)容應(yīng)在Module1質(zhì)量資料/第三部分3.12.Containerlab質(zhì)量資料/第三部分3.1.

ManufacturingandMarketingAuthorization生產(chǎn)許可證及產(chǎn)品注冊(cè)證有效的藥品生產(chǎn)許可證，包括所申報(bào)的劑型產(chǎn)品注冊(cè)證書，證明該產(chǎn)品已在生產(chǎn)國(guó)注冊(cè)

質(zhì)量資料/第三部分3.1.Manufacturing

3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)

Theaimistobuildaqualityproductbydesign.通過(guò)設(shè)計(jì)研究，生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品Empirical以經(jīng)驗(yàn)為依據(jù)-基本的產(chǎn)品研發(fā)手段Enhanced深入的

-QualitybyDesign精心設(shè)計(jì)打造質(zhì)量

對(duì)產(chǎn)品及生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行深入研究Regulatoryrelief降低管理程度

3.2.Pharmaceuticaldevelopme3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)Empiricalproductdevelopment根據(jù)經(jīng)驗(yàn)的藥品研發(fā)

根據(jù)安全性，有效性及質(zhì)量要求確定產(chǎn)品的劑型，規(guī)格研究原料藥，輔料的質(zhì)量特性，確定處方組份確立產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量控制特性建立適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)工藝及工藝優(yōu)化選擇包裝材料微生物學(xué)特性（如防腐劑效力）文件記錄研發(fā)過(guò)程目標(biāo)：建立與原創(chuàng)藥品相似的處方，降低原輔料相容性，生產(chǎn)過(guò)程，穩(wěn)定性，及生物利用度的風(fēng)險(xiǎn)3.2.Pharmaceuticaldevelopmen3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)原料藥的物理化學(xué)特性溶解度 水份(穩(wěn)定性)吸濕性(穩(wěn)定性)粒度分布(溶解度,生物利用度,混懸特性,穩(wěn)定性)

晶型(溶解度,

生物利用度,

穩(wěn)定性)文獻(xiàn)資料:Books,Journals,InternationalPharmaceuticalAbstracts,ChemicalAbstracts,AnalyticalAbstracts,Internet……試驗(yàn)數(shù)據(jù)

3.2.Pharmaceuticaldevelopmen3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)

對(duì)于復(fù)方制劑fixed-dosecombination(FDC)原料藥之間的相容性（配伍性）

WHO復(fù)方制劑注冊(cè)指導(dǎo)原則WHOTRS929(/prequal)輔料的選擇

excipients與原料藥的相容性功能及含量特性(流動(dòng)性,密度,水份,等)安全性,如瘋牛病傳播風(fēng)險(xiǎn)TSErisk3.2.Pharmaceuticaldevelopmen3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)選擇,優(yōu)化生產(chǎn)工藝工藝選擇的合理性(如選擇除菌過(guò)濾而不是終端滅菌)關(guān)鍵步驟及過(guò)程控制過(guò)量投料Overages

，給出理由工藝優(yōu)化3.2.Pharmaceuticaldevelopmen

3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)

溶出曲線比較試驗(yàn)Comparativedissolutiontesting見(jiàn)增補(bǔ)1工具——用于選擇處方和優(yōu)化生產(chǎn)工藝與對(duì)照藥品（原創(chuàng)藥）比較，確定處方，工藝研發(fā)過(guò)程的基本策略，以最大程度保證生物等效關(guān)鍵批次（體內(nèi)試驗(yàn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)）與大生產(chǎn)批次比較上市后變更（擴(kuò)大批量，改變工藝）的依據(jù)建立溶出度常規(guī)檢查方法-具有辨別能力的溶出度方法

3.2.Pharmaceuticaldevelopme

3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)

溶出曲線對(duì)比試驗(yàn)三種介質(zhì)-900ml

-37°CpH1.2緩沖溶液或0.1MHClpH4.5緩沖溶液pH6.8緩沖溶液水可以作為附加介質(zhì)，但不能取代以上三種漿法50轉(zhuǎn)或籃法100轉(zhuǎn)每個(gè)藥品測(cè)定12片／粒的數(shù)據(jù)應(yīng)采用較短間隔取樣測(cè)定，如10,15,20,30,45及60分鐘測(cè)定所有主成分的溶出數(shù)據(jù)計(jì)算相似因子f2

3.2.Pharmaceuticaldevelopme

3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)

研究所采用的藥品批次摘要說(shuō)明藥品從處方前研究到大規(guī)模生產(chǎn)的研發(fā)過(guò)程提供以下批次處方的比較（以表格的形式）:

生物研究批次(臨床/生物等效性試驗(yàn))

bio-batche(s)

,

研發(fā)批次

developmentbatches,

穩(wěn)定性批次

stabilitybatches,

工藝驗(yàn)證批次

batchesforvalidation/production

3.2.Pharmaceuticaldevelopme

3.3.Formulation

處方

以表格形式列出藥品處方:

單個(gè)給藥劑量(如.1片),

Administrationunit

典型批次Typicalbatch -標(biāo)明任何過(guò)量投料, -標(biāo)明原料藥的投料量校正, -標(biāo)明輔料的用量

輔料:

指出功能(如潤(rùn)滑劑，崩解劑),

標(biāo)明所用級(jí)別(如微粉化，純化水),

列出那些在工藝過(guò)程中除去的組分（如水，溶劑）

列出那些可能不是每次都加入的成分(如，用于調(diào)節(jié)pH的酸堿)

給出膠囊殼，制劑上的印墨的定性組成,inkedimprintsondosageform,

所用到的氣體(惰性氣體).

3.3.Formulation

處方

以表格形式列出藥品

3.4.Manufacturingsites

生產(chǎn)地點(diǎn)

生產(chǎn)，滅菌，包裝，質(zhì)量控制所涉及的每個(gè)生產(chǎn)廠地的名稱，地址.指出具體的車間（Unit,block）.應(yīng)包括所有可供選擇的生產(chǎn)地點(diǎn)alternativemanufacturers藥品管理部門頒發(fā)的WHO格式的證書（CPP--WHOCertificationscheme）—目前SFDA尚未參加此項(xiàng)目，不必提供有效的GMP證書

GMPcertificate

3.4.Manufacturingsites

生產(chǎn)地點(diǎn)3.5.Manufacturingprocess

生產(chǎn)過(guò)程生產(chǎn)流程圖，給出生產(chǎn)步驟，指出每一步原輔料加入的程序。標(biāo)明關(guān)鍵步驟，及何時(shí)進(jìn)行過(guò)程控制，中間體檢測(cè)，及最終產(chǎn)品控制。描述生產(chǎn)／包裝過(guò)程，包括

生產(chǎn)步驟

Stepsoftheprocess

生產(chǎn)規(guī)模

Scaleofproduction儀器設(shè)備，標(biāo)明類型及容量

Eqipments每一步的參數(shù)設(shè)置如（時(shí)間，溫度，pH）Processparameters環(huán)境控制條件（溫度，濕度）

Environmentalconditions,替換方法

Alternativemethods3.5.Manufacturingprocess

生產(chǎn)過(guò)3.5.Manufacturingprocess

生產(chǎn)過(guò)程再處理－給出數(shù)據(jù)說(shuō)明理由批處方／生產(chǎn)規(guī)程

masterformula.批生產(chǎn)記錄

Batchmanufacturingrecord–生物等效性試驗(yàn)批次

(Biobatch)無(wú)菌制劑－詳細(xì)描述滅菌步驟／除菌過(guò)程.3.5.Manufacturingprocess

生產(chǎn)過(guò)3.6.ManufacturingProcessControlsofCriticalstepsandIntermediates

關(guān)鍵步驟及中間體的控制指出生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟，給出控制方法及標(biāo)準(zhǔn)并說(shuō)明限度確定的依據(jù)中間產(chǎn)物的質(zhì)量控制，試驗(yàn)方法及標(biāo)準(zhǔn)并說(shuō)明限度確定的依據(jù)3.6.ManufacturingProcessCon3.7.ProcessValidationandEvaluation

生產(chǎn)工藝驗(yàn)證生產(chǎn)過(guò)程的每個(gè)關(guān)鍵步驟必須進(jìn)行驗(yàn)證其他步驟必須進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂疲畲蟪潭鹊谋ＷC最終產(chǎn)品符合所制定的所有質(zhì)量要求3.7.ProcessValidationandEv

3.7.ProcessValidationandEvaluation

生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

通過(guò)生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證了解偏差的來(lái)源查明偏差的程度了解偏差對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的影響從而最終對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響按照對(duì)生產(chǎn)過(guò)程及產(chǎn)品的影響程度來(lái)控制偏差

3.7.ProcessValidationand

3.7.ProcessValidationandEvaluation

生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

下列過(guò)程一般認(rèn)為是制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟：混合

Blendingoperations膠囊填裝

Encapsulation壓片

Tabletcompression滅菌過(guò)程

Sterilizationprocedures凍干Lyophilization

3.7.ProcessValidationand

3.7.ProcessValidationandEvaluation

生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

驗(yàn)證可能導(dǎo)致產(chǎn)品以下差異的生產(chǎn)過(guò)程

:混合均勻度

Mixinghomogeneity片劑／膠囊重量差異Tablet/capsuleweightvariation崩解時(shí)限

Disintegrationtime溶出速率和時(shí)間

Dissolutionrateandtime水溶液的pH

3.7.ProcessValidationandE3.7.ProcessValidationandEvaluation

生產(chǎn)工藝驗(yàn)證NewGenericFPPs新的仿制藥應(yīng)采用產(chǎn)品的研發(fā)及中試批次（primarybatches）生產(chǎn)中所獲得的信息制定驗(yàn)證方案應(yīng)重點(diǎn)說(shuō)明中試產(chǎn)品與大規(guī)模生產(chǎn)之間在方案設(shè)計(jì)，操作原則，批量等方面的差別驗(yàn)證方案應(yīng)考慮到生物等效性試驗(yàn)所用批次的生產(chǎn)過(guò)程工藝驗(yàn)證批次應(yīng)與生物測(cè)定批次進(jìn)行溶出度曲線比較提供對(duì)大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書3.7.ProcessValidationandEv3.7.ProcessValidationandEvaluation

生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

工藝驗(yàn)證方案應(yīng)包括

簡(jiǎn)要描述生產(chǎn)過(guò)程以及驗(yàn)證過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵步驟和參數(shù)過(guò)程控制及標(biāo)準(zhǔn)限度FPP的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),詳細(xì)的分析檢測(cè)方法（可交叉引用）附加的測(cè)試項(xiàng)目，如溶出曲線比較，中間體放置時(shí)間驗(yàn)證holdtime取樣時(shí)間，取樣量，取樣位置samplingplan,均勻度是復(fù)方制劑的關(guān)鍵,計(jì)劃的時(shí)限proposedtimeframe當(dāng)遞交驗(yàn)證報(bào)告時(shí)應(yīng)包括每批的結(jié)果。檢驗(yàn)報(bào)告，批生產(chǎn)記錄，應(yīng)報(bào)告所觀察到的異?，F(xiàn)象及原因，所進(jìn)行的改動(dòng)。給出結(jié)論3.7.ProcessValidationandEv3.7.ProcessValidationandEvaluation

EstablishedFPPs已生產(chǎn)多年的FPP最近幾年中10－25批連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品的詳細(xì)數(shù)據(jù)給出處方，描述生產(chǎn)工藝，包括過(guò)程控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法如果有，給出對(duì)處方及工藝所進(jìn)行的改變，或不符合規(guī)定的情況采用回顧性驗(yàn)證方法給出全面的報(bào)告，統(tǒng)計(jì)分析及結(jié)論3.7.ProcessValidationandEv3.8.Specificationsforexcipients

輔料的標(biāo)準(zhǔn)藥典收載的輔料

所用藥典標(biāo)準(zhǔn)＋內(nèi)控指標(biāo)＋檢驗(yàn)報(bào)告非藥典收載輔料詳細(xì)的生產(chǎn)工藝,

結(jié)構(gòu)確證，

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括檢驗(yàn)方法及限度）安全性數(shù)據(jù)（非臨床，臨床數(shù)據(jù)）按照原料藥的格式整理材料動(dòng)物，微生物來(lái)源輔料

-TSE病毒安全性

-TSECEP只有EU,USA及Japan準(zhǔn)許的著色劑可以使用

Permittedcolorants3.8.Specificationsforexcip

3.9.ControloftheFPP

制劑的質(zhì)量控制

出廠標(biāo)準(zhǔn)及貨架期標(biāo)準(zhǔn):atreleaseandatshelf-life一般包含的項(xiàng)目性狀描述／外觀鑒別含量，出廠標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)示量的±5%，貨架期±10%降解產(chǎn)物溶出度，崩解時(shí)限含量均勻度或重量差異著色劑，抗氧劑，及防腐劑鑒別微生物檢測(cè),無(wú)菌，細(xì)菌內(nèi)毒素

3.9.ControloftheFPP

制劑的質(zhì)量3.9.ControloftheFPP

制劑的質(zhì)量控制

Ph.Int.,USP,BP各論標(biāo)準(zhǔn)+補(bǔ)充試驗(yàn)項(xiàng)目如果是非藥典收載的制劑，應(yīng)符合ICHQ6A

要求給出所定限度的依據(jù)如為非藥典方法，應(yīng)詳細(xì)描述檢驗(yàn)方法對(duì)分析方法進(jìn)行驗(yàn)證，或證明藥典方法的適用性三批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告（應(yīng)包含，批號(hào)，批量，生產(chǎn)日期，應(yīng)用）3.9.ControloftheFPP

制劑的質(zhì)量控

3.10.Container-closuresystem

包裝

討論包裝材料的選擇（研發(fā)過(guò)程）

給出選用的材料遮光，防濕的效能與制劑的相容性／相互作用安全性詳細(xì)描述形狀，大?。╠imensions）給出圖示（drawings） 與制劑直接接觸的包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)包括外觀描述及鑒別（對(duì)于塑料制品，采用IR）

給出二級(jí)包裝材料

3.10.Container-closuresyste3.11.Stabilitytesting

穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是確定藥品質(zhì)量在環(huán)境因素（如溫度，濕度，光照）的影響下，隨時(shí)間的變化情況。從而確立藥品的有效期shelf-life,確定儲(chǔ)存條件storageconditions

確定藥品開(kāi)蓋后或溶解后的穩(wěn)定性(多劑量)，可用期限

in-usestability.了解藥品能夠保持其安全性，有效性及質(zhì)量的時(shí)間及條件3.11.Stabilitytesting

穩(wěn)定性試驗(yàn)3.11.Stabilitytesting

穩(wěn)定性試驗(yàn)WHO穩(wěn)定性指導(dǎo)原則

inTRS9533批樣品,至少是中試規(guī)模(大生產(chǎn)規(guī)模的10%或100000單位，取較大的數(shù)值)二線TB藥品特殊規(guī)定:2批樣品的數(shù)據(jù)－提交資料時(shí)

應(yīng)用上市產(chǎn)品的包裝試驗(yàn)條件及取樣測(cè)定次數(shù)按WHO穩(wěn)定性指導(dǎo)原則要求除非說(shuō)明理由，30°C/75%RH是預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目推薦的長(zhǎng)期試驗(yàn)條件3.11.Stabilitytesting

穩(wěn)定性試驗(yàn)W3.11.Stabilitytesting

穩(wěn)定性試驗(yàn)測(cè)定參數(shù)－可能隨儲(chǔ)存時(shí)間發(fā)生變化的參數(shù):外觀含量降解產(chǎn)物抗氧劑或防腐劑，檢測(cè)效能溶出度(相度應(yīng)與出廠標(biāo)準(zhǔn)一致)微生物檢查，無(wú)菌，細(xì)菌內(nèi)毒素提交資料時(shí)至少應(yīng)提供以下穩(wěn)定性數(shù)據(jù):6個(gè)月長(zhǎng)期，3個(gè)月（TB2ndline)25°C/60%RH／30°C/75%（PQ)6個(gè)月中間條件30°C/65%RH6個(gè)月加速

40°C/75%RH

必要時(shí)，提供使用期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

In-usestabilitydata3.11.Stabilitytesting

穩(wěn)定性試驗(yàn)測(cè)3.12.Containerlabelling

標(biāo)簽

外包裝標(biāo)簽應(yīng)包含內(nèi)容：沒(méi)有外包裝時(shí)，因標(biāo)示在初級(jí)包裝上，如HDPE瓶）應(yīng)至少包含:藥品名稱給藥途徑主成分INN名稱，每制劑單位含量，每個(gè)包裝所含制劑的單位數(shù)，重量或體積.列出對(duì)某些患者有安全隱患的輔料，如：lactose,gluten,metabisulfites,parabens,ethanol,ortartrazine.用法用量

Instructiononuse.批號(hào)有效期儲(chǔ)存條件服用方法，必要的注意事項(xiàng)生產(chǎn)企業(yè)名稱地址

3.12.Containerlabelling

標(biāo)簽

外3.12.Containerlabelling

標(biāo)簽水泡眼或鋁塑板上

Blistersandstrips

應(yīng)包含下列信息名稱，規(guī)格，劑型生產(chǎn)企業(yè)名稱批號(hào)有效期3.12.Containerlabelling

標(biāo)簽水泡3.13.Productinformation

藥品信息

藥品說(shuō)明書Summaryofproductcharacteristics(SmPC)—供醫(yī)務(wù)人員使用幫助醫(yī)務(wù)人員及健康從業(yè)人員了解藥品多藥品說(shuō)明書的變更應(yīng)向WHO申報(bào)批準(zhǔn)藥品使用說(shuō)明

patientinformationleaflet(PIL)—供患者使用相關(guān)內(nèi)容應(yīng)與SmPC一致/prequal/WHOPAR/WHOPARGUIDE/WHOPARGuidApplApp3v2_0.pdf

Appendix3GuidanceonPackageLeaflet,SummaryofProductCharacteristicsandLabelling

3.13.Productinformation

藥品信

謝謝！

質(zhì)量部分(原料藥及制劑)資料的要求及審評(píng)

尹華WHO藥品預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目

質(zhì)量部分(原料藥及制劑)資料的術(shù)語(yǔ)API ActivePharmaceuticalIngredient原料藥APIMF ActivePharmaceuticalIngredientMasterfile原料藥主控文件ARV Antiretroviral抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物CoS CertificateofSuitability歐洲藥典適用性證書EDQM EuropeanDirectorateforQualityofMedicinesandHealthCare歐洲藥品管理局EoI ExpressionofInterest意向書FPP FinishedPharmaceuticalProduct藥品GMP

GoodManufacturingPractices

藥品生產(chǎn)管理規(guī)范

ICH InternationalConferenceonHarmonization

人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)

Int.Ph. InternationalPharmacopoeia國(guó)際藥典PIL PatientInformationLeaflet藥品說(shuō)明書（供患者使用）PQ Prequalification藥品預(yù)認(rèn)證PQIF PharmaceuticalQualityInformationform藥品質(zhì)量信息摘要RH ReproductiveHealth生殖健康SPC SummaryofProductCharacteristics藥品說(shuō)明書（供醫(yī)務(wù)人員使用）TB Tuberculosis結(jié)核

術(shù)語(yǔ)定義ActivePharmaceuticalIngredient(API)原料藥用于生產(chǎn)藥物制劑的具有治療活性的化合物（組分）PharmaceuticalProduct

制劑指用于調(diào)節(jié)或探查生理系統(tǒng)或病理狀態(tài)（人用或獸用）的任何制劑。FinishedPharmaceuticalProduct(FPP)

藥品指經(jīng)過(guò)了所有生產(chǎn)步驟，包括上市包裝和標(biāo)簽的藥品定義ActivePharmaceuticalIn

指導(dǎo)原則／質(zhì)量部分

用于治療艾滋、瘧疾及結(jié)核的仿制藥品(FPPs)預(yù)認(rèn)證文件提交指南（仿制藥指導(dǎo)原則，修訂中）附件1:藥品證書（CPP)模板附件2:藥品批檢驗(yàn)報(bào)告書模板附件3:API穩(wěn)定性報(bào)告模板附件4:膠囊/片劑穩(wěn)定性報(bào)告模板附件5:藥品說(shuō)明書(SmPC)的推薦格式附件6:包裝中使用說(shuō)明書(PIL)的推薦格式附件7:生物等效性試驗(yàn)信息概述附件8:藥品質(zhì)量信息概述PQIF增補(bǔ)1

：溶出度試驗(yàn)增補(bǔ)2

：穩(wěn)定原料藥(APIs)（不易降解）的穩(wěn)定性試驗(yàn)規(guī)定

指導(dǎo)原則／質(zhì)量部分

用于治療艾滋、瘧疾及結(jié)核的仿制藥品(

指導(dǎo)原則／質(zhì)量部分

復(fù)方制劑注冊(cè)指導(dǎo)原則藥品主控文件(APIMF)程序指導(dǎo)原則通過(guò)預(yù)認(rèn)證后藥品變更指南ICH區(qū)域及相關(guān)國(guó)家批準(zhǔn)的原創(chuàng)藥提交藥品預(yù)認(rèn)證指南通過(guò)StringentRegulatoryAuthorities（SRAs）批準(zhǔn)的仿制藥品的預(yù)認(rèn)證NEW預(yù)認(rèn)證后藥品的再評(píng)價(jià)NEW二線抗結(jié)核藥品資料受理的規(guī)定

New/prequal

中文譯文（部分）

指導(dǎo)原則／質(zhì)量部分

復(fù)方制劑注冊(cè)指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則／質(zhì)量部分

ICH指導(dǎo)原則－WHO原則未覆蓋／涉及的領(lǐng)域例如:Q2(R1):

分析方法的驗(yàn)證Q3A(R2)：原料藥中的雜質(zhì)控制Q3B(R2)：制劑中的雜質(zhì)控制Q3C(R3)：殘留溶劑的控制Q6A：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定另外，參考其他藥品管理局的要求，例如EU遺傳毒性物質(zhì)的控制，著色劑的要求，EDQM關(guān)于三乙胺的限度要求TEA320ppm指導(dǎo)原則／質(zhì)量部分

ICH指導(dǎo)原則－WHO原則未覆蓋／涉及審評(píng)過(guò)程／質(zhì)量部分遞交申請(qǐng)

submission

PQIF,Dossier形式審查

Screening

受理

AcceptanceforevaluationPQ

referencenumber預(yù)審

Pre–Assessment

審評(píng)

Assessment

補(bǔ)充資料Additionaldata

通過(guò)認(rèn)證

Prequalification

再評(píng)價(jià)Requalification

審評(píng)過(guò)程／質(zhì)量部分遞交申請(qǐng)submission需遞交的資料信函Coveringletter

明確指出所遞交的資料信息是真實(shí)準(zhǔn)確的產(chǎn)品資料

第一部分：藥品的特性第二部分：原料藥(APIs)第三部分：藥品制劑（FPPs)第四部分：生物等效性PQIF:質(zhì)量部分的摘要.以word文檔的格式。模擬PQIF見(jiàn)

/prequal/

undertrainingmaterialandworkshops,Hanoi,Vietnam,January2006樣品需遞交的資料信函Coveringletter質(zhì)量資料/第一部分

藥品(FPP)的特性1.1.DetailsoftheProduct藥品的描述

-Name,dosageformandstrengthoftheproduct名稱，劑型,規(guī)格

-Approvedgenericname(INN)國(guó)際非專利名稱

-VisualdescriptionoftheFPP外觀描述

-Visualdescriptionofthepackaging包裝描述1.2.提供樣品(用于外觀檢查，核對(duì)標(biāo)簽)1.3.在其他國(guó)家注冊(cè)的情況，列出下列情況的國(guó)家：-獲得了注冊(cè)證書

-吊銷了注冊(cè)證書

-注冊(cè)申請(qǐng)被拒絕或延期質(zhì)量資料/第一部分藥品(FPP)的特性質(zhì)量資料/第二部分

原料藥ActivePharmaceuticalIngredient

(API)質(zhì)量資料/第二部分質(zhì)量資料/第二部分

原料藥部分可選用下列三種方式提交資料，依照優(yōu)先次序EDQM頒發(fā)的歐洲藥典適用性證書（CoS，又稱CEP），及所有相關(guān)附件由API生產(chǎn)企業(yè)提供的原料藥主控文件（APIMF），包含第二部分的所有要求的信息，以CTD的格式依照WHO仿制藥品指導(dǎo)原則第二部分的規(guī)定來(lái)提交完整、詳細(xì)的API信息質(zhì)量資料/第二部分原料藥部分可選用下列三種方式提交質(zhì)量資料/第二部分2.1. Nomenclature

命名2.2. PropertiesoftheAPI

性質(zhì)2.3. Site(s)ofmanufacture

生產(chǎn)地點(diǎn)2.4. Route(s)ofsynthesis

合成工藝2.5. Specifications

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2.6. Container-closuresystem

包裝材料2.7. Stabilitytesting

穩(wěn)定性質(zhì)量資料/第二部分2.1. Nomenclature命質(zhì)量資料/第二部分CTD通用技術(shù)文件PQ藥品質(zhì)量第二部分S.1GeneralInformation

-Nomenclature

-Structure

-GeneralProperties

2.1Nomenclature2.2PropertiesofAPI(s)GeneralProperties

pharmacopoiealEluciationofstructurenon-pharmacopiealS.2Manufacture

-Manufacturer

-Descriptionofmanufacturingprocess

-Controlofmaterials

-Controlofcriticalstepsandintermediates

-Processvalidation

-Manufacturingprocessdevelopment

S.3Characterisation

-Elucidationofstructure

-Impurities2.3Site(s)ofManufacture2.4Route(s)ofsynthesis

-manufacturingprocessImpuritiesS.4ControlofDrugSubstanceS.5ReferenceStandardsorMaterials2.5SpecificationsS.6ContainerClosureSystemS.7Stabilitytesting2.6ContainerClosureSystem2.7Stabilitytesting質(zhì)量資料/第二部分CTD通用技術(shù)文件PQ藥品質(zhì)量第二部質(zhì)量資料/第二部分仿制藥指導(dǎo)原則正在修訂中.將采用通用技術(shù)文件CTD的格式因此原料藥部分按照CTD格式進(jìn)行介紹S.1GeneralInformation基本信息S.2Manufacture生產(chǎn)S.3Characterisation特性鑒定S.4ControlofDrugSubstance質(zhì)量控制S.5ReferenceStandardsorMaterials標(biāo)準(zhǔn)品S.6ContainerClosureSystem包裝材料S.7Stabilitytesting穩(wěn)定性質(zhì)量資料/第二部分仿制藥指導(dǎo)原則正在修訂中.S.1GeneralInformation

基本信息S.1.1Nomenclature命名國(guó)際非專利名稱(INN),化學(xué)名稱,化學(xué)文摘號(hào)

(CAS)No.,其他如

BAN,USAN…

S.1.2Structure結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)式,立體構(gòu)型,分子式及分子量S.1GeneralInformation

基本信息SS.1GeneralInformation

基本信息S.1.3Generalproperties性質(zhì)物理描述水溶液中的溶解度

(生理pH),有機(jī)溶劑中的溶解度固體狀態(tài)/晶型(e.g多晶型,包括

溶劑化物/水合物,無(wú)定型)吸濕性粒度,等這些性質(zhì)會(huì)影響到制劑的處方，生產(chǎn)工藝選擇及療效S.1GeneralInformation

基本信息SS.2Manufacture

生產(chǎn)（合成）生產(chǎn)企業(yè)的信息工藝流程圖合成過(guò)程的描述，包括起始原料，試劑，溶劑，催化劑，關(guān)鍵步驟，再處理,以及所采取的過(guò)程控制以確保所生產(chǎn)的原料藥質(zhì)量一致給出起始原料及其他原料的來(lái)源,質(zhì)量控制當(dāng)合成路線僅包含有限步驟，例如僅含有1到3步時(shí)，應(yīng)給出起始原料的詳細(xì)的合成路線和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)S.2Manufacture

生產(chǎn)（合成）生產(chǎn)企業(yè)的S.2Manufacture

生產(chǎn)（合成）討論關(guān)鍵步驟，過(guò)程控制及標(biāo)準(zhǔn)是如何確立的并說(shuō)明理由。對(duì)關(guān)鍵中間體進(jìn)行討論;對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證進(jìn)行描述及評(píng)價(jià)摘要說(shuō)明研發(fā)過(guò)程中對(duì)生產(chǎn)工藝的改變，并討論其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量一致性的影響。如果用于非臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的批次受到工藝改變的影響，應(yīng)加以討論。S.2Manufacture

生產(chǎn)（合成）討論關(guān)鍵步S.3

Characterisation

特性摘要說(shuō)明藥物結(jié)構(gòu)的確證對(duì)于藥典收載的原料藥

與藥典對(duì)照品進(jìn)行對(duì)比確定結(jié)構(gòu)即可，如采用對(duì)比IR圖譜S.3Characterisation

特性摘要說(shuō)明藥S.3

Characterisation

特性雜質(zhì)分析指出可能存在的及實(shí)際存在于產(chǎn)品中的來(lái)自合成過(guò)程或降解的雜質(zhì)，并給出他們的來(lái)源:如起始原料中帶入的雜質(zhì)未反應(yīng)完全的起始原料未反應(yīng)完全的中間體反應(yīng)副產(chǎn)物降解產(chǎn)物殘留的試劑，催化劑，溶劑給出用于生產(chǎn)非臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)，毒理研究，穩(wěn)定性試驗(yàn)所用批次的原料的雜質(zhì)水平證明所確定雜質(zhì)限度的合理性,必要時(shí)應(yīng)基于安全性及毒性試驗(yàn)的數(shù)據(jù).ICHQ3AS.3Characterisation

特性雜質(zhì)分析S.4ControlofDrugSubstance

質(zhì)量控制給出原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)方法及方法學(xué)驗(yàn)證的資料對(duì)于藥典收載的原料藥應(yīng)符合現(xiàn)行藥典的標(biāo)準(zhǔn)-最低要求Int.Ph,EP/BP,USP應(yīng)增加藥典標(biāo)準(zhǔn)中未包含的，但對(duì)所申報(bào)制劑而言需要控制的關(guān)鍵指標(biāo)，如粒度分布，晶型與所用的合成路線相關(guān)的雜質(zhì),確定藥典的方法能否控制，若不能，建立新方法殘留溶劑藥典的方法不需進(jìn)行全面的驗(yàn)證，但應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)，如專屬性，精密度S.4ControlofDrugSubstance

S.5ReferenceStandardsorMaterials

對(duì)照品藥典收載的原料藥:

采用藥典標(biāo)準(zhǔn)品作為一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品(USP,Ph.Eur.,Int.Ph.)非藥典收載的原料藥

給出一級(jí)對(duì)照品及工作對(duì)照品的建立及標(biāo)化給出檢驗(yàn)報(bào)告，及儲(chǔ)存條件及使用期限S.5ReferenceStandardsorMatS.6Containerclosuresystem

包裝材料描述所用的包裝材料，內(nèi)包裝及外包裝包裝材料的組分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)有鑒別試驗(yàn)（IR，USP<661>)說(shuō)明包裝材料選擇的合理性，如保護(hù)產(chǎn)品不受光照，濕度的影響所選材料與原料藥的相容性，是否會(huì)發(fā)生反應(yīng)如吸附，滲出（主要是對(duì)液體原料）S.6Containerclosuresystem

包S.7Stability

穩(wěn)定性試驗(yàn)破壞性試驗(yàn)了解原料藥的降解途徑及可能生成的降解物確定原料藥內(nèi)在的穩(wěn)定性驗(yàn)證穩(wěn)定性檢測(cè)方法的專屬性可以提供已有的文獻(xiàn)資料加以說(shuō)明S.7Stability

穩(wěn)定性試驗(yàn)破壞性試驗(yàn)S.7Stability

穩(wěn)定性試驗(yàn)常規(guī)的穩(wěn)定性試驗(yàn)

確定原料藥的復(fù)驗(yàn)期re-testperiod

確定儲(chǔ)存條件復(fù)驗(yàn)期的定義Definitionofthere-testperiod

是指原料藥在確定的儲(chǔ)存條件下放置應(yīng)保持質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求的期限。在此期限內(nèi)，原料藥可以不經(jīng)事先檢測(cè)直接用于制劑的生產(chǎn)。（超過(guò)此期限，原料藥仍可使用，但必須在檢驗(yàn)合格后立即使用）

S.7Stability

穩(wěn)定性試驗(yàn)常規(guī)的穩(wěn)定性試驗(yàn)S.7Stability

穩(wěn)定性試驗(yàn)給出所進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果，應(yīng)包括試驗(yàn)條件，溫度/濕度所用批次，批號(hào)，批量，生產(chǎn)日期

包裝檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)方法對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行討論并給出結(jié)論建議的儲(chǔ)存條件及復(fù)驗(yàn)期，或有效期批準(zhǔn)后繼續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)的方案ongoingstabilityS.7Stability

穩(wěn)定性試驗(yàn)給出所進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的

質(zhì)量資料/第三部分

藥品制劑FinishedPharmaceuticalProduct(FPP)

質(zhì)量資料/第三部分

藥品制劑質(zhì)量資料/第三部分3.1. Manufacturingandmarketingauthorization

生產(chǎn)許可證及產(chǎn)品注冊(cè)證3.2. Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)3.3. Formulation

處方3.4. Sitesofmanufacture

生產(chǎn)地點(diǎn)3.5. Manufacturingprocess

生產(chǎn)過(guò)程3.6. ManufacturingprocesscontrolsofCriticalstepsandintermediates關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.7. ProcessvalidationandEvaluation

工藝驗(yàn)證和評(píng)估3.8. Specificationsforexcipients

輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.9. ControloftheFPP

制劑的質(zhì)量控制3.10. Container/closuresystem(s)andotherpackaging

包裝材料3.11. Stabilitytesting

穩(wěn)定性試驗(yàn)

質(zhì)量資料/第三部分3.1. Manufacturing質(zhì)量資料/第三部分3.12.Containerlabelling

標(biāo)簽3.13. Productinformationforhealthprofessionals(SmPC)

藥品說(shuō)明書3.14. Patientinformationandpackageleaflet

供患者使用的說(shuō)明書3.15. 說(shuō)明提交WHO的產(chǎn)品與在出具產(chǎn)品證書CPP的國(guó)家上市藥品的任何區(qū)別及理由制劑部分的格式基本與CTD一致，只是將產(chǎn)品信息部分的內(nèi)容列在第三部分的最后。CTD中此部分內(nèi)容應(yīng)在Module1質(zhì)量資料/第三部分3.12.Containerlab質(zhì)量資料/第三部分3.1.

ManufacturingandMarketingAuthorization生產(chǎn)許可證及產(chǎn)品注冊(cè)證有效的藥品生產(chǎn)許可證，包括所申報(bào)的劑型產(chǎn)品注冊(cè)證書，證明該產(chǎn)品已在生產(chǎn)國(guó)注冊(cè)

質(zhì)量資料/第三部分3.1.Manufacturing

3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)

Theaimistobuildaqualityproductbydesign.通過(guò)設(shè)計(jì)研究，生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品Empirical以經(jīng)驗(yàn)為依據(jù)-基本的產(chǎn)品研發(fā)手段Enhanced深入的

-QualitybyDesign精心設(shè)計(jì)打造質(zhì)量

對(duì)產(chǎn)品及生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行深入研究Regulatoryrelief降低管理程度

3.2.Pharmaceuticaldevelopme3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)Empiricalproductdevelopment根據(jù)經(jīng)驗(yàn)的藥品研發(fā)

根據(jù)安全性，有效性及質(zhì)量要求確定產(chǎn)品的劑型，規(guī)格研究原料藥，輔料的質(zhì)量特性，確定處方組份確立產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量控制特性建立適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)工藝及工藝優(yōu)化選擇包裝材料微生物學(xué)特性（如防腐劑效力）文件記錄研發(fā)過(guò)程目標(biāo)：建立與原創(chuàng)藥品相似的處方，降低原輔料相容性，生產(chǎn)過(guò)程，穩(wěn)定性，及生物利用度的風(fēng)險(xiǎn)3.2.Pharmaceuticaldevelopmen3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)原料藥的物理化學(xué)特性溶解度 水份(穩(wěn)定性)吸濕性(穩(wěn)定性)粒度分布(溶解度,生物利用度,混懸特性,穩(wěn)定性)

晶型(溶解度,

生物利用度,

穩(wěn)定性)文獻(xiàn)資料:Books,Journals,InternationalPharmaceuticalAbstracts,ChemicalAbstracts,AnalyticalAbstracts,Internet……試驗(yàn)數(shù)據(jù)

3.2.Pharmaceuticaldevelopmen3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)

對(duì)于復(fù)方制劑fixed-dosecombination(FDC)原料藥之間的相容性（配伍性）

WHO復(fù)方制劑注冊(cè)指導(dǎo)原則WHOTRS929(/prequal)輔料的選擇

excipients與原料藥的相容性功能及含量特性(流動(dòng)性,密度,水份,等)安全性,如瘋牛病傳播風(fēng)險(xiǎn)TSErisk3.2.Pharmaceuticaldevelopmen3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)選擇,優(yōu)化生產(chǎn)工藝工藝選擇的合理性(如選擇除菌過(guò)濾而不是終端滅菌)關(guān)鍵步驟及過(guò)程控制過(guò)量投料Overages

，給出理由工藝優(yōu)化3.2.Pharmaceuticaldevelopmen

3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)

溶出曲線比較試驗(yàn)Comparativedissolutiontesting見(jiàn)增補(bǔ)1工具——用于選擇處方和優(yōu)化生產(chǎn)工藝與對(duì)照藥品（原創(chuàng)藥）比較，確定處方，工藝研發(fā)過(guò)程的基本策略，以最大程度保證生物等效關(guān)鍵批次（體內(nèi)試驗(yàn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)）與大生產(chǎn)批次比較上市后變更（擴(kuò)大批量，改變工藝）的依據(jù)建立溶出度常規(guī)檢查方法-具有辨別能力的溶出度方法

3.2.Pharmaceuticaldevelopme

3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)

溶出曲線對(duì)比試驗(yàn)三種介質(zhì)-900ml

-37°CpH1.2緩沖溶液或0.1MHClpH4.5緩沖溶液pH6.8緩沖溶液水可以作為附加介質(zhì)，但不能取代以上三種漿法50轉(zhuǎn)或籃法100轉(zhuǎn)每個(gè)藥品測(cè)定12片／粒的數(shù)據(jù)應(yīng)采用較短間隔取樣測(cè)定，如10,15,20,30,45及60分鐘測(cè)定所有主成分的溶出數(shù)據(jù)計(jì)算相似因子f2

3.2.Pharmaceuticaldevelopme

3.2.Pharmaceuticaldevelopment

藥品研發(fā)

研究所采用的藥品批次摘要說(shuō)明藥品從處方前研究到大規(guī)模生產(chǎn)的研發(fā)過(guò)程提供以下批次處方的比較（以表格的形式）:

生物研究批次(臨床/生物等效性試驗(yàn))

bio-batche(s)

,

研發(fā)批次

developmentbatches,

穩(wěn)定性批次

stabilitybatches,

工藝驗(yàn)證批次

batchesforvalidation/production

3.2.Pharmaceuticaldevelopme

3.3.Formulation

處方

以表格形式列出藥品處方:

單個(gè)給藥劑量(如.1片),

Administrationunit

典型批次Typicalbatch -標(biāo)明任何過(guò)量投料, -標(biāo)明原料藥的投料量校正, -標(biāo)明輔料的用量

輔料:

指出功能(如潤(rùn)滑劑，崩解劑),

標(biāo)明所用級(jí)別(如微粉化，純化水),

列出那些在工藝過(guò)程中除去的組分（如水，溶劑）

列出那些可能不是每次都加入的成分(如，用于調(diào)節(jié)pH的酸堿)

給出膠囊殼，制劑上的印墨的定性