鼻咽癌規(guī)范化治療課件

鼻咽癌的規(guī)范化治療鼻咽癌的規(guī)范化治療1CONTENTS目錄01鼻咽癌概述02鼻咽癌的規(guī)范化診療路徑03鼻咽癌的最新研究進展CONTENTS目錄01鼻咽癌概述02鼻咽癌的規(guī)范化診療路徑2CONTENTS目錄01鼻咽癌概述02鼻咽癌的規(guī)范化診療路徑03鼻咽癌的最新研究進展CONTENTS目錄01鼻咽癌概述02鼻咽癌的規(guī)范化診療路徑3鼻咽癌定義NPC（Nasopharyngealcarcinoma）是一種發(fā)生于鼻咽腔或上咽喉部的惡性腫瘤1WHO鼻咽癌組織學(xué)分類分為三種：12005年世界衛(wèi)生組織（WHO）把鼻咽癌分為三種類型：基底樣鱗狀細胞癌角化鱗狀細胞癌（高分化）非角化型癌（分化、未分化）國內(nèi)臨床中將鼻咽癌分為兩大類：原位癌、浸潤癌，其中浸潤癌又分為5種亞型：微小浸潤癌、鱗狀細胞癌（高、中、低分化）、腺癌（高、中、低分化）、泡狀核細胞癌、未分化癌21.郭靈,林煥然.鼻咽癌診斷治療[M].世界圖書出版廣東有限公司,20122.中國抗癌協(xié)會.新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范:鼻咽癌分冊[M].北京醫(yī)科大學(xué)·中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社,1998.鼻咽癌定義NPC（Nasopharyngealcarcin4鼻咽癌具有獨特的地域分布，其高發(fā)區(qū)域主要分布在中國南方、香港及東南亞地區(qū)。1，2實用腫瘤學(xué)雜志，2015,29(2):149-53.AmericanFamilyPhysician2001;63(9):

1776鼻咽癌是具有中國地域特色的惡性腫瘤3Datasource:GLOBOCAN2018ChinJCancerRes2018;30(1):1-12中國頭頸部腫瘤年發(fā)病人數(shù)近10萬，死亡人數(shù)4.5萬4鼻咽癌具有獨特的地域分布，其高發(fā)區(qū)域主要分布在中國南方、香港鼻咽癌嚴(yán)重威脅患者自身健康XiangyunC,etal.ChineseNursingResearch,2008,25:034.治療性損傷頸部活動受限中樞神經(jīng)受損張口困難頭痛、耳鳴、鼻塞……鼻咽癌的危害鼻咽癌嚴(yán)重威脅患者自身健康XiangyunC,etal6鼻咽癌發(fā)病可能危險因素職業(yè)暴露生活習(xí)慣種族遺傳EB病毒環(huán)境因素EB病毒攜帶是鼻咽癌發(fā)病的重要危險因素之一鼻咽癌患者血清EB-DNA陽性率超過50%中國眼耳鼻喉科雜志.2012;12(1):40鼻咽癌發(fā)病可能危險因素職業(yè)暴露生活習(xí)慣種族遺傳EB病毒環(huán)境因T分期T1侵犯鼻咽、口咽、鼻腔T2侵犯咽旁間隙，臨近軟組織侵犯（翼內(nèi)

肌，翼外肌，椎前肌）T3侵犯顱底骨質(zhì)、鼻旁竇T4侵犯顱內(nèi)神經(jīng)，顱神經(jīng)，下咽，眼眶，廣泛軟組織侵犯（超過翼外肌外側(cè)緣）N分期N0頸部淋巴結(jié)陰性N1咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移頸部：單側(cè)，≤6cm，

環(huán)狀軟骨尾側(cè)緣以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移頸部：雙側(cè)，≤6cm，環(huán)狀軟骨尾側(cè)緣以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3＞6cm和（或）環(huán)狀軟骨尾側(cè)緣以下

區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（不論側(cè)數(shù)）M分期M0無遠處轉(zhuǎn)移M1有遠處轉(zhuǎn)移（包括頸部以下的淋巴結(jié)

轉(zhuǎn)移）T/MN0N1N2N3T1Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期ⅣA期T2T3Ⅲ期T4ⅣA期M1ⅣB期UICC/AJCC分期第八版關(guān)于鼻咽癌的分期鼻咽癌分期較為復(fù)雜，隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，鼻咽癌分期也隨之進行科學(xué)優(yōu)化，第八版分期基于IMRT（調(diào)強放射治療）第八版分期系統(tǒng)已于2018年1月1日開始在全球應(yīng)用AJCCCancerStagingManual,EnglishEdition,p107-108T分期N分期M分期T/MN0N1N2N3T1Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期ⅣACONTENTS目錄01鼻咽癌概述02鼻咽癌的規(guī)范化診療路徑03鼻咽癌的最新研究進展CONTENTS目錄01鼻咽癌概述02鼻咽癌的規(guī)范化診療路徑9鼻咽癌的治療歷程MaJ.J.SunYat-senUniv.(MedicalSciences),2010,31(2):179-185.盧泰祥.中華放射腫瘤學(xué)會學(xué)術(shù)會議.中華醫(yī)學(xué)會,2007.NCCN頭頸部腫瘤指南.2018v2.精準(zhǔn)放射治療結(jié)合影像技術(shù)立體定向放射治療三維適形與適形調(diào)強放射治療靶向治療EGFR(西妥昔單抗)VEGF、PD-1抗體60年代70年代90年代近20年來近年來近距離放射治療連續(xù)放射外照射+局部近距離補充照射不同分割放射治療分段放療（超）分割放療放化療結(jié)合新輔助化療輔助化療同步放化療鼻咽癌的治療歷程MaJ.J.SunYat-senU10初治鼻咽癌的治療流程圖2018V2NCCN頭頸部腫瘤指南鼻咽癌I期II、III、IVA期IVB期根治性放療和頸部選擇性放療以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療臨床試驗（首選）同步化放療后序貫輔助化療誘導(dǎo)化療后序貫放化療同步化放療后不序貫輔助化療臨床試驗（首選）同步化放療放療或根據(jù)臨床指征放化療臨床評估治療有效復(fù)發(fā)或持續(xù)性疾病隨訪初治鼻咽癌的治療流程圖2018V2NCCN頭頸部腫瘤同步放化療后是否序貫輔助化療2018V2NCCN頭頸部腫瘤指南鼻咽癌I期II、III、IVA期IVB期根治性放療和頸部選擇性放療以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療臨床試驗（首選）同步化放療后序貫輔助化療誘導(dǎo)化療后序貫放化療同步化放療后不序貫輔助化療臨床試驗（首選）同步化放療放療或根據(jù)臨床指征放化療臨床評估治療有效復(fù)發(fā)或持續(xù)性疾病隨訪同步放化療后是否序貫輔助化療2018V2NCCN頭頸同步放化療之后加入輔助化療無法改善局晚期NPC患者的生存ChenL,etal.Thelancetoncology,2012,13(2):163-171.一項發(fā)表在《TheLancetOncology》上的中國開放、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究，納入508例局晚期NPC患者，隨機分為兩組：一組接受同步化放療+輔助化療（CCRT+AC）（n=251）；另一組僅接受CCRT治療（n=239），4周一個周期，共3個周期。主要研究終點是無失敗生存（FFS），次要研究終點是OS、遠處轉(zhuǎn)移FFS、局部FFS、RR、毒性反應(yīng)時間（月）2年FFSR：CCRT+AC

86%vsCCRT84%（p=0.13）兩組患者的無失敗生存和總生存均無顯著差異，同步化放療后輔助化療無法改善局晚期NPC生存同步放化療之后加入輔助化療無法改善局晚期NPC患者的生存Ch13初治鼻咽癌的治療流程圖2018V2NCCN頭頸部腫瘤指南鼻咽癌I期II、III、IVA期IVB期根治性放療和頸部選擇性放療以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療臨床試驗（首選）同步化放療后序貫輔助化療誘導(dǎo)化療后序貫放化療同步化放療后不序貫輔助化療臨床試驗（首選）同步化放療放療或根據(jù)臨床指征放化療臨床評估治療有效復(fù)發(fā)或持續(xù)性疾病隨訪初治鼻咽癌的治療流程圖2018V2NCCN頭頸部腫瘤TPF誘導(dǎo)化療可顯著改善局晚期NPC患者的PFS和OSSunY,etal.TheLancetOncology,2016,17(11):1509-1520.隨機分組后時間（月）隨機分組后時間（月）最近發(fā)表在《TheLancetOncology》上的一篇中國開放、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究，納入480名局晚期NPC患者，隨機分為兩組：一組接受誘導(dǎo)化療（IC）+CCRT（n=241）；另一組僅接受CCRT治療（n=239），3周一個周期，共3個周期。主要研究終點是無失敗生存（FFS），次要研究終點是OS、RR、毒性反應(yīng)、依從性和生活質(zhì)量3年P(guān)FS：從72%提高到80%（+8%）3年OS：從86%提高到92%（+6%）TPF誘導(dǎo)化療可顯著改善局晚期NPC患者的PFS和OSSun15初治鼻咽癌Ⅱ期、Ⅲ期及ⅣA/ⅣB期常用系統(tǒng)治療藥物NCCN頭頸部腫瘤指南.2018v2.常用的化療方案輔助化療序貫化放療：順鉑或卡鉑+5-FU→順鉑+RTA化放療：順鉑+RTB誘導(dǎo)/序貫化療：多西他賽/順鉑/5-FU；多西他賽/順鉑；順鉑/5-FU；順鉑/表柔比星/紫杉醇；誘導(dǎo)后同步化放療藥物一般為每周順鉑或卡鉑C初治鼻咽癌Ⅱ期、Ⅲ期及ⅣA/ⅣB期常用系統(tǒng)治療藥物NCCN16鼻咽癌復(fù)發(fā)診斷流程圖鼻咽癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移診斷專家共識（2018）鼻咽癌復(fù)發(fā)診斷流程圖鼻咽癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移診斷專家共識（2018）復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療流程圖放療±化療/靶向化療/靶向復(fù)發(fā)鼻咽癌臨床試驗局部復(fù)發(fā)局部+區(qū)域復(fù)發(fā)rT1-rT2rT3-rT4手術(shù)放療±化療/靶向支持治療有效治療無效隨訪區(qū)域復(fù)發(fā)放療±化療/靶向手術(shù)手術(shù)放療±化療/靶向化療/靶向支持支持治療免疫治療復(fù)發(fā)鼻咽癌治療專家共識.中華放射腫瘤學(xué)雜志.2018，27（1）：16復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療流程圖放療±化療/靶向化療/靶向復(fù)發(fā)鼻咽癌臨NCCN指南推薦的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的系統(tǒng)治療方案二線治療：一線治療推薦的聯(lián)合方案或單藥Pembro單抗：既往接受過治療，且PD-L1+的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線治療：順鉑或卡鉑+多西他賽順鉑+5-FU順鉑+吉西他濱（GP方案）卡鉑+西妥昔單抗單藥：順鉑、紫杉醇、多西他賽、5-FU、甲氨喋呤、吉西他濱、卡培他濱NCCN頭頸部腫瘤指南.2018v2.NCCN指南推薦的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的系統(tǒng)治療方案二線治療：一國內(nèi)指南/共識推薦的其他靶向藥物西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑治療不僅能使60%鉑類治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌病情得到控制，近期療效良好且不增加卡鉑的不良反應(yīng)。在局部晚期鼻咽癌中取得很好療效的尼妥珠單抗以及阿帕替尼等靶向藥物也開展了多項在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中的臨床研究，但目前尚無明確結(jié)論。常用EGFR單克隆抗體（西妥昔單抗、尼妥珠單抗）、VEGFR單克隆抗體（貝伐單抗）、酪氨酸及酶抑制劑（吉非替尼、索拉非尼等）及重組人血管內(nèi)皮抑制素等。復(fù)發(fā)鼻咽癌治療專家共識1轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療專家共識2復(fù)發(fā)鼻咽癌治療專家共識.中華放射腫瘤學(xué)雜志.2018，27（1）：16轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療專家共識.中華放射腫瘤學(xué)雜志.2018，27（1）：23國內(nèi)指南/共識推薦的其他靶向藥物西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑治療不僅能CONTENTS目錄01鼻咽癌概述02鼻咽癌的規(guī)范化診療路徑03鼻咽癌的最新研究進展CONTENTS目錄01鼻咽癌概述02鼻咽癌的規(guī)范化診療路徑21治療方案入組患者情況試驗注冊號（名稱）Phase狀態(tài)結(jié)果報道時間/預(yù)計完成時間單藥方案Nivolumab病毒相關(guān)實體瘤（含NPC）CheckMate358I/II入組結(jié)束2017-ASCOPembrolizumab復(fù)發(fā)、晚期鼻咽癌（PD-L1陽性），標(biāo)準(zhǔn)治療后KEYNOTE-028Ib已完成2017年，JCO

Pembrolizumab復(fù)發(fā)、晚期鼻咽癌，一線含鉑方案化療失敗后KEYNOTE-122III進行中2020-03

PDR001復(fù)發(fā)、晚期鼻咽癌，一線含鉑方案化療失敗后NCT02605967II進行中2018-06Avelumab復(fù)發(fā)、晚期鼻咽癌，標(biāo)準(zhǔn)治療后NCT02875613I進行中2020-09特瑞普利單抗

復(fù)發(fā)、晚期鼻咽癌，標(biāo)準(zhǔn)治療后NCT02915432I/II已完成2017CSCO卡瑞利珠單抗復(fù)發(fā)、晚期鼻咽癌(一線，單臂)NCT02721589I已完成2018,LancetOnco聯(lián)合治療Ipilimumab+Nivolumab復(fù)發(fā)、晚期鼻咽癌（PD-L1陽性），標(biāo)準(zhǔn)治療后（單臂）NCT03097939II進行中2019-11Nivolumab+ChemoradiationII-IVB，一線治療（單臂）NCT03267498II進行中

2020-10卡瑞利珠單抗+GP復(fù)發(fā)、晚期鼻咽癌(一線，單臂)NCT03121716I已完成2018,LancetOncoPD-1/PD-L1抑制劑在鼻咽癌的臨床研究匯總治療方案入組患者情況試驗注冊號Phase狀態(tài)結(jié)果報道時間/預(yù)治療符合入組標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤類型EBV+胃癌aHPV+SCCHN宮頸、陰道和外陰癌默克爾細胞癌鼻咽癌(n=24)關(guān)鍵符合入組標(biāo)準(zhǔn)R/M疾病接受過≤2線既往治療≥1靶病灶bECOGPS：0-1PD-L1未經(jīng)選擇Nivolumab240mgIVq2w直至PD或不能耐受的毒性治療的第1年每8周進行影像學(xué)檢查隨后每12周進行影像學(xué)檢查最少進行12周生存隨訪關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：療效評估：隨訪Nivolumab用于病毒感染相關(guān)腫瘤的開放、多隊列I/II期研究：復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的療效與安全性Checkmate-358研究設(shè)計主要終點：ORRb次要終點：DOR、PFS、OSa對于胃癌和SCCHN，需要在研究藥物評估前進行病毒選擇b研究者評估根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)ASCO2017Abstract5504客觀緩解率=20.8%治療符合入組標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤類型Nivolumab治療的第1年每8治療≥18歲組織學(xué)確診的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NPC既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗根據(jù)RECISTv1.1，有可測量病灶ECOGPS0-1PD-L1+實驗室檢查確認(rèn)良好的器官功能N=27Pembrolizumab10mg/kgIVQ2W治療24個月或到疾病進展或不可耐受的毒性治療的前6個月內(nèi)每8周進行影像學(xué)檢查隨后每12周進行影像學(xué)檢查AE：停藥后30天內(nèi)隨訪SAE：停藥后90天內(nèi)隨訪關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：療效評估：隨訪Pembrolizumab用于PD-L1+鼻咽癌患者的安全性和抗腫瘤活性的Ib期研究Keynote-028研究設(shè)計主要終點：研究者評估的ORR次要終點：PFS、OS、DOR、安全性JClinOncol.2017,35(36):4050-4056.研究者評估的ORR=25.9%研究者評估的DCR=37%中位緩解持續(xù)時間=17.1個月中位疾病穩(wěn)定持續(xù)時間=5.6個月治療≥18歲Pembrolizumab10mg/kgIV治療年齡18歲～75歲經(jīng)組織學(xué)和/或細胞學(xué)確診的晚期和/或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者既往接受過至少兩線針對晚期鼻咽癌的治療至少有一個可測量病灶（根據(jù)RECIST1.1）；ECOG評分0-1分。預(yù)期生存期≥3月。入組前7天內(nèi)實驗室檢查值必須符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。N=39特瑞普利單抗3mg/kgIVQ2W直至疾病進展或不可耐受的毒性主要終點：依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）評估的腫瘤客觀緩解率（ORR）次要終點：DoR、PFS、OS、1年OS率、安全性、ADA檢出率等探索性終點：腫瘤組織PD-L1表達與特瑞普利單抗抗腫瘤活性的相關(guān)性分析鼻咽癌腫瘤組織和血液EBV表達與特瑞普利單抗抗腫瘤活性的相關(guān)性分析關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：研究終點特瑞普利單抗用于治療晚期/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的安全性和療效的Ib期研究研究設(shè)計RuihuaXu,et,al.CSCO-2017總體ORR=30.8%DCR=64.1%治療年齡18歲～75歲特瑞普利單抗3mg/kgIVQ2121例患者進行入組篩查93例患者入組12例卡瑞利珠3mg/kgQ2w（n=4）或200mg固定劑量Q2w（n=8）12例卡瑞利珠10mg/kgQ2w9例卡瑞利珠1mg/kgQ2w60例卡瑞利珠200mg固定劑量Q2w60例劑量擴展研究33例劑量爬坡0例仍在治療2例仍在治療2例仍在治療28例仍在治療93例患者安全性分析人群91例患者療效分析人群卡瑞利珠單抗單藥治療復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移鼻咽癌的1期研究設(shè)計與流程圖劑量爬坡固定劑量，擴展研究主要研究終點：安全性與耐受性關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18-70歲組織學(xué)或細胞學(xué)確診，轉(zhuǎn)移性或局部復(fù)發(fā)鼻咽癌，且不適合局部治療ECOG評分0-1分根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)至少1個可測量病灶至少姑息放療1線治療后進展或不可耐受評價頻率：前6個月：8周/次后續(xù)：12周/次LancetOncol.2018Oct;19(10):1338-1350121例患者進行入組篩查93例患者入組12例卡瑞利珠3mg/24例患者進行入組篩查23例患者入組23例患者起始治療采用卡瑞利珠200mg固定劑量聯(lián)合吉西他濱和順鉑17例仍在治療23例患者安全性人群22例患者療效分析人群卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP化療1期研究的研究設(shè)計與流程治療年齡18-70歲組織學(xué)或細胞學(xué)確診，轉(zhuǎn)移性或局部復(fù)發(fā)鼻咽癌，且不適合局部治療ECOG評分0-1分根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)至少1個可測量病灶預(yù)計生存期＞12周實驗室檢查重要臟器功能基本正常既往未接受針對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的治療N=23卡瑞利珠單抗D1200mgIV+吉西他濱1g/m2

D1，D8+順鉑80mg/m2

D1Q3w×6cycle維持治療200mgIVQ3w直至疾病進展或不可耐受的毒性或撤回知情同意治療的前6個月內(nèi)每8周進行影像學(xué)檢查隨后每12周進行影像學(xué)檢查關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：療效評估：主要終點：安全性與耐受性次要終點：藥代動力學(xué)參數(shù)、治療后外周血T細胞的PD-1受體分布、治療后ADA檢測等LancetOncol.2018Oct;19(10):1338-135024例患者進行入組篩查23例患者入組23例患者起始治療采用卡卡瑞利珠單抗單藥研究（n=91）卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP治療研究（n=22）客觀緩解31（34%；24-44）20（91%；72-97）完全緩解2（2%）1（5%）部分緩解29（32%）19（86%）疾病穩(wěn)定23（25%）2（9%）疾病進展37（41%）0（0%）中位PFS隨訪，月（IQR）9.9（8.1-11.7）10.2（9.7-10.8）至緩解時間，月1.9（1.7-2.1）1.6（1.4-2.2）緩解中位持續(xù)時間，月（IQR[95%CI]）NR（6.3-NR[NR-NR]）NR（4.4-NR[NR-NR]）中位治療持續(xù)時間，月（IQR）5.1（2.6-9.5）9.3（7.9-11.0）卡瑞利珠單抗單藥1期研究的客觀緩解率LancetOncol.2018Oct;19(10):1338-1350在單藥研究的91例患者中，客觀緩解率為34%2例出現(xiàn)靶病灶的完全消失（CR）29例患者出現(xiàn)不同程度的靶病灶減?。≒R）聯(lián)合GP方案相比單藥研究，聯(lián)合研究的客觀緩解率高達91%，應(yīng)答時間也僅為1.6個月，且緩解中位持續(xù)時間尚未達到卡瑞利珠單抗單藥研究（n=91）卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP治療研究卡瑞利珠單抗1期研究的PFS中位PFS=5.6個月LancetOncol.2018Oct;19(10):1338-1350PFSmPFS，月（IQR[95%CI]）5.6（3.3-7.9[2.1-12.8]）6個月PFS率48.2%（42.9-53.5）12個月PFS率27.1%（21.4-32.8）PFS

中位數(shù)（95%CI）mPFS，月（IQR[95%CI]）NR（NR-NR[NR-NR]）6個月PFS率86.4%（79.1-93.7）12個月PFS率61.4%（50.4-72.4）卡瑞利珠單抗二線單藥治療卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP方案一線卡瑞利珠單抗1期研究的PFS中位PFS=5.6個月Lance卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP化療1期研究的安全性分析在卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP方案的I期研究中，僅有2例次SAE事件（9%），導(dǎo)致治療中斷的事件僅為3例次反應(yīng)性毛細血管增生的發(fā)生率為22%，級別為1-2級，相比單藥治療，下降了75%其中常見的發(fā)生率＞50%的不良事件主要是化療治療方案相關(guān)的不良事件：貧血、厭食、惡心、白細胞降低、血小板減低、蛋白尿、外周神經(jīng)病變、皮疹、水腫、甲減、低氯血癥、嘔吐、便秘、乏力、低白蛋白血癥無任何治療相關(guān)的死亡事件LancetOncol.2018Oct;19(10):1338-1350在卡瑞利珠單抗單藥治療的I期研究中，SAE事件發(fā)生率15%，導(dǎo)致治療中斷的事件僅為2例次。其中最常見的不良事件為反應(yīng)性毛細血管增生（88%），級別均為1-2級其次發(fā)生率較高的是乏力（37%）與甲減（32%）僅發(fā)生了1例次4級不良反應(yīng)（膽紅素升高）無任何治療相關(guān)的死亡事件卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP化療1期研究的安全性分析在卡瑞利珠單抗聯(lián)研究名稱藥物試驗期數(shù)樣本量ORR%CR%PR%SD%PD%Checkmate-3581Nivolumab1/22420.8020.82554.2Keynote-0282Pembrolizumab1b2725.9025.951.922.2特瑞普利單抗研究3特瑞普利單抗13930.8030.833.335.9卡瑞利珠單抗4卡瑞利珠單抗191342322541卡瑞利珠單抗4卡瑞利珠單抗+GP1229158690鼻咽癌的免疫治療的臨床數(shù)據(jù)匯總1.ASCO2017Abstract5504

2.JClinOncol.2017,35(36):4050-40563.RuihuaXu,et,al.CSCO-20174.LancetOncol.2018Oct;19(10):1338-1350.卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP方案是目前所報道的全部治療方案中客觀緩解率最高的方案，與目前已上市的PD-1抑制劑產(chǎn)品以及化療治療相比，具有顯著的臨床療效優(yōu)勢通過動態(tài)評估，分級處理，其安全性也進一步得到確認(rèn)研究名稱藥物試驗期數(shù)樣本量ORR%CR%PR%SD%PD%C白蛋白結(jié)合型紫杉醇在鼻咽癌中的應(yīng)用研究適應(yīng)證入組患者治療方案主要終點數(shù)據(jù)結(jié)論定性I/II期Huang20163轉(zhuǎn)移性鼻咽癌69白紫+順鉑ORR：66%mPFS：9月有效安全II期Ke20176局晚期鼻咽癌36白紫+順鉑誘導(dǎo)化療序貫同步化放療ORR：100%預(yù)計3年P(guān)FS率86.1%有效BMCCancer(2016)16:464OralOncology70(2017)7–13白蛋白結(jié)合型紫杉醇在鼻咽癌中的應(yīng)用研究適應(yīng)證入組患者治療方案32白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中的I/II期研究BMCCancer(2016)16:464研究目的：考察白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑用于轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的最大耐受劑量（MTD）。主要入組標(biāo)準(zhǔn)≥18歲復(fù)發(fā)的組織學(xué)確診的NPC既往一線治療失敗或不耐受ECOGPS0-2至少一個可測量病灶預(yù)期OS≥12周骨髓及肝、腎功能良好隊列1（n=22）順鉑75mg/m2d1白紫260mg/m2d1隊列2（n=23）順鉑75mg/m2d1白紫140mg/m2d1，8隊列3（n=24）順鉑75mg/m2d1白紫100mg/m2d1，8，15MTD未達到主要終點：MTD，ORR次要終點：DCR，PFS最終可評估患者64名（n=69）白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中的I/II期研究B33白蛋白紫杉醇+順鉑治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌ORR66%，mPFS9個月BMCCancer(2016)16:46464名可評估患者中，42例達到部分緩解（PR），15例疾病穩(wěn)定（SD)；ORR達到66%，DCR達到89%中位PFS達到9個月白蛋白紫杉醇+順鉑治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌ORR66%，mPFS934白蛋白紫杉醇+順鉑治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌安全性可控，MTD未達到總體安全性可控，各劑量組之間不良事件發(fā)生率無顯著差異BMCCancer(2016)16:464白蛋白紫杉醇+順鉑治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌安全性可控，MTD未達到總35白紫+順鉑誘導(dǎo)化療序貫同步化放療用于局晚期鼻咽癌的II期研究主要入組標(biāo)準(zhǔn)18-60歲組織學(xué)確診的II型或III型NPCT3-4N0-3M0orT1-2N2-3M0骨髓及肝、腎功能良好（n=36）OralOncology70(2017)7–13誘導(dǎo)化療：260mg/m2白蛋白紫杉醇IV，d1，22；80mg/m2順鉑d1，22序貫鼻咽和頸部適形調(diào)強放療，6-7周：2.2-2.4Gy（鼻咽）；2.1-2.3Gy（淋巴結(jié)）

同步80mg/m2順鉑化療，d43，64ChiCTR-ONC-12002615主要終點：ORR次要終點：PFS，CSS，無局部復(fù)發(fā)生存（LRFS），無遠處轉(zhuǎn)移生存（DMFS）研究目的：考察白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑序貫同步化放療對局晚期鼻咽癌的療效和安全性。白紫+順鉑誘導(dǎo)化療序貫同步化放療用于局晚期鼻咽癌的II期研究36白紫+順鉑誘導(dǎo)化療序貫同步化放療對局晚期鼻咽癌療效顯著,

生存獲益良好OralOncology70(2017)7–13腫瘤緩解情況患者生存情況預(yù)計白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療序貫同步放化療對局晚期鼻咽癌療效顯著，同步放化療后緩解率達到100%，且持續(xù)至CCRT后三個月患者生存情況良好，預(yù)計3年P(guān)FS率達到86.1%白紫+順鉑誘導(dǎo)化療序貫同步化放療對局晚期鼻咽癌療效顯著,

生37白紫+順鉑誘導(dǎo)化療序貫同步化放療安全性良好OralOncology70(2017)7–13總體安全性可控，不良事件多為1-2級，3級以上不良事件發(fā)生率低白紫+順鉑誘導(dǎo)化療序貫同步化放療安全性良好OralOnco38抗血管生成聯(lián)合EGFR抑制劑的協(xié)同效應(yīng)？EGFR耐藥與VEGF表達上調(diào)有關(guān)1EFGR抑制劑+VEGFRTKI是否有協(xié)同作用，能夠減少耐藥？2EFGR抑制劑/VEGFRTKI單藥治療有效率偏低不同組合EFGR抑制劑+VEGFRTKI療效差異較大CancerRes.2001Jul1;61(13)5090-101LancetOncol.2018Aug;19(8)1007-1009EFGR抑制劑聯(lián)合VEGFRTKI在頭頸癌中的有效性需要進一步探索抗血管生成聯(lián)合EGFR抑制劑的協(xié)同效應(yīng)？EGFR耐藥與VEG39抗血管生成藥物增強腫瘤細胞對放療的敏感性O(shè)ralOncology50(2014)19–2自由基和DNA損傷升高增加化療敏感性和腫瘤殺傷抗血管生成靶向腫瘤血管系統(tǒng)抑制血管新生抑制保護性生存因子和受體（Bcl-2，Bcl-xL，Survivin，VEGF/R降低血管密度（腫瘤血管系統(tǒng)正?；└蓴_腫瘤和內(nèi)皮細胞之間的旁分泌通路降低腫瘤組織間隙液壓改善血流和灌注增加組織氧合改善組織缺氧內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞凋亡抗血管生成藥物增強腫瘤細胞對放療的敏感性O(shè)ralOncol40鼻咽癌的未來研究方向驅(qū)動基因和生物標(biāo)志物的研究抗血管生成聯(lián)合EGFR抑制劑的探索抗血管生成聯(lián)合放療的探索CAR-T（EBV相關(guān)抗原）、特異性TCR免疫治療的聯(lián)合EBV相關(guān)疫苗鼻咽癌的未來研究方向驅(qū)動基因和生物標(biāo)志物的研究抗血管生成聯(lián)合41總結(jié)鼻咽癌是我國特色性腫瘤，東南沿海發(fā)病率高放療是鼻咽癌治療的基礎(chǔ)，含鉑化療方案是系統(tǒng)治療的基石免疫治療在鼻咽癌中的進展迅速，為鼻咽癌帶來新的治療選擇白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類為鼻咽癌患者帶來獲益另外，基于EBV抗原的主動免疫和被動免疫治療方案也在研究中總結(jié)鼻咽癌是我國特色性腫瘤，東南沿海發(fā)病率高放療是鼻咽癌治療42謝謝！謝謝！鼻咽癌的規(guī)范化治療鼻咽癌的規(guī)范化治療44CONTENTS目錄01鼻咽癌概述02鼻咽癌的規(guī)范化診療路徑03鼻咽癌的最新研究進展CONTENTS目錄01鼻咽癌概述02鼻咽癌的規(guī)范化診療路徑45CONTENTS目錄01鼻咽癌概述02鼻咽癌的規(guī)范化診療路徑03鼻咽癌的最新研究進展CONTENTS目錄01鼻咽癌概述02鼻咽癌的規(guī)范化診療路徑46鼻咽癌定義NPC（Nasopharyngealcarcinoma）是一種發(fā)生于鼻咽腔或上咽喉部的惡性腫瘤1WHO鼻咽癌組織學(xué)分類分為三種：12005年世界衛(wèi)生組織（WHO）把鼻咽癌分為三種類型：基底樣鱗狀細胞癌角化鱗狀細胞癌（高分化）非角化型癌（分化、未分化）國內(nèi)臨床中將鼻咽癌分為兩大類：原位癌、浸潤癌，其中浸潤癌又分為5種亞型：微小浸潤癌、鱗狀細胞癌（高、中、低分化）、腺癌（高、中、低分化）、泡狀核細胞癌、未分化癌21.郭靈,林煥然.鼻咽癌診斷治療[M].世界圖書出版廣東有限公司,20122.中國抗癌協(xié)會.新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范:鼻咽癌分冊[M].北京醫(yī)科大學(xué)·中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社,1998.鼻咽癌定義NPC（Nasopharyngealcarcin47鼻咽癌具有獨特的地域分布，其高發(fā)區(qū)域主要分布在中國南方、香港及東南亞地區(qū)。1，2實用腫瘤學(xué)雜志，2015,29(2):149-53.AmericanFamilyPhysician2001;63(9):

1776鼻咽癌是具有中國地域特色的惡性腫瘤3Datasource:GLOBOCAN2018ChinJCancerRes2018;30(1):1-12中國頭頸部腫瘤年發(fā)病人數(shù)近10萬，死亡人數(shù)4.5萬4鼻咽癌具有獨特的地域分布，其高發(fā)區(qū)域主要分布在中國南方、香港鼻咽癌嚴(yán)重威脅患者自身健康XiangyunC,etal.ChineseNursingResearch,2008,25:034.治療性損傷頸部活動受限中樞神經(jīng)受損張口困難頭痛、耳鳴、鼻塞……鼻咽癌的危害鼻咽癌嚴(yán)重威脅患者自身健康XiangyunC,etal49鼻咽癌發(fā)病可能危險因素職業(yè)暴露生活習(xí)慣種族遺傳EB病毒環(huán)境因素EB病毒攜帶是鼻咽癌發(fā)病的重要危險因素之一鼻咽癌患者血清EB-DNA陽性率超過50%中國眼耳鼻喉科雜志.2012;12(1):40鼻咽癌發(fā)病可能危險因素職業(yè)暴露生活習(xí)慣種族遺傳EB病毒環(huán)境因T分期T1侵犯鼻咽、口咽、鼻腔T2侵犯咽旁間隙，臨近軟組織侵犯（翼內(nèi)

肌，翼外肌，椎前肌）T3侵犯顱底骨質(zhì)、鼻旁竇T4侵犯顱內(nèi)神經(jīng)，顱神經(jīng)，下咽，眼眶，廣泛軟組織侵犯（超過翼外肌外側(cè)緣）N分期N0頸部淋巴結(jié)陰性N1咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移頸部：單側(cè)，≤6cm，

環(huán)狀軟骨尾側(cè)緣以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移頸部：雙側(cè)，≤6cm，環(huán)狀軟骨尾側(cè)緣以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3＞6cm和（或）環(huán)狀軟骨尾側(cè)緣以下

區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（不論側(cè)數(shù)）M分期M0無遠處轉(zhuǎn)移M1有遠處轉(zhuǎn)移（包括頸部以下的淋巴結(jié)

轉(zhuǎn)移）T/MN0N1N2N3T1Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期ⅣA期T2T3Ⅲ期T4ⅣA期M1ⅣB期UICC/AJCC分期第八版關(guān)于鼻咽癌的分期鼻咽癌分期較為復(fù)雜，隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，鼻咽癌分期也隨之進行科學(xué)優(yōu)化，第八版分期基于IMRT（調(diào)強放射治療）第八版分期系統(tǒng)已于2018年1月1日開始在全球應(yīng)用AJCCCancerStagingManual,EnglishEdition,p107-108T分期N分期M分期T/MN0N1N2N3T1Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期ⅣACONTENTS目錄01鼻咽癌概述02鼻咽癌的規(guī)范化診療路徑03鼻咽癌的最新研究進展CONTENTS目錄01鼻咽癌概述02鼻咽癌的規(guī)范化診療路徑52鼻咽癌的治療歷程MaJ.J.SunYat-senUniv.(MedicalSciences),2010,31(2):179-185.盧泰祥.中華放射腫瘤學(xué)會學(xué)術(shù)會議.中華醫(yī)學(xué)會,2007.NCCN頭頸部腫瘤指南.2018v2.精準(zhǔn)放射治療結(jié)合影像技術(shù)立體定向放射治療三維適形與適形調(diào)強放射治療靶向治療EGFR(西妥昔單抗)VEGF、PD-1抗體60年代70年代90年代近20年來近年來近距離放射治療連續(xù)放射外照射+局部近距離補充照射不同分割放射治療分段放療（超）分割放療放化療結(jié)合新輔助化療輔助化療同步放化療鼻咽癌的治療歷程MaJ.J.SunYat-senU53初治鼻咽癌的治療流程圖2018V2NCCN頭頸部腫瘤指南鼻咽癌I期II、III、IVA期IVB期根治性放療和頸部選擇性放療以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療臨床試驗（首選）同步化放療后序貫輔助化療誘導(dǎo)化療后序貫放化療同步化放療后不序貫輔助化療臨床試驗（首選）同步化放療放療或根據(jù)臨床指征放化療臨床評估治療有效復(fù)發(fā)或持續(xù)性疾病隨訪初治鼻咽癌的治療流程圖2018V2NCCN頭頸部腫瘤同步放化療后是否序貫輔助化療2018V2NCCN頭頸部腫瘤指南鼻咽癌I期II、III、IVA期IVB期根治性放療和頸部選擇性放療以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療臨床試驗（首選）同步化放療后序貫輔助化療誘導(dǎo)化療后序貫放化療同步化放療后不序貫輔助化療臨床試驗（首選）同步化放療放療或根據(jù)臨床指征放化療臨床評估治療有效復(fù)發(fā)或持續(xù)性疾病隨訪同步放化療后是否序貫輔助化療2018V2NCCN頭頸同步放化療之后加入輔助化療無法改善局晚期NPC患者的生存ChenL,etal.Thelancetoncology,2012,13(2):163-171.一項發(fā)表在《TheLancetOncology》上的中國開放、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究，納入508例局晚期NPC患者，隨機分為兩組：一組接受同步化放療+輔助化療（CCRT+AC）（n=251）；另一組僅接受CCRT治療（n=239），4周一個周期，共3個周期。主要研究終點是無失敗生存（FFS），次要研究終點是OS、遠處轉(zhuǎn)移FFS、局部FFS、RR、毒性反應(yīng)時間（月）2年FFSR：CCRT+AC

86%vsCCRT84%（p=0.13）兩組患者的無失敗生存和總生存均無顯著差異，同步化放療后輔助化療無法改善局晚期NPC生存同步放化療之后加入輔助化療無法改善局晚期NPC患者的生存Ch56初治鼻咽癌的治療流程圖2018V2NCCN頭頸部腫瘤指南鼻咽癌I期II、III、IVA期IVB期根治性放療和頸部選擇性放療以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療臨床試驗（首選）同步化放療后序貫輔助化療誘導(dǎo)化療后序貫放化療同步化放療后不序貫輔助化療臨床試驗（首選）同步化放療放療或根據(jù)臨床指征放化療臨床評估治療有效復(fù)發(fā)或持續(xù)性疾病隨訪初治鼻咽癌的治療流程圖2018V2NCCN頭頸部腫瘤TPF誘導(dǎo)化療可顯著改善局晚期NPC患者的PFS和OSSunY,etal.TheLancetOncology,2016,17(11):1509-1520.隨機分組后時間（月）隨機分組后時間（月）最近發(fā)表在《TheLancetOncology》上的一篇中國開放、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究，納入480名局晚期NPC患者，隨機分為兩組：一組接受誘導(dǎo)化療（IC）+CCRT（n=241）；另一組僅接受CCRT治療（n=239），3周一個周期，共3個周期。主要研究終點是無失敗生存（FFS），次要研究終點是OS、RR、毒性反應(yīng)、依從性和生活質(zhì)量3年P(guān)FS：從72%提高到80%（+8%）3年OS：從86%提高到92%（+6%）TPF誘導(dǎo)化療可顯著改善局晚期NPC患者的PFS和OSSun58初治鼻咽癌Ⅱ期、Ⅲ期及ⅣA/ⅣB期常用系統(tǒng)治療藥物NCCN頭頸部腫瘤指南.2018v2.常用的化療方案輔助化療序貫化放療：順鉑或卡鉑+5-FU→順鉑+RTA化放療：順鉑+RTB誘導(dǎo)/序貫化療：多西他賽/順鉑/5-FU；多西他賽/順鉑；順鉑/5-FU；順鉑/表柔比星/紫杉醇；誘導(dǎo)后同步化放療藥物一般為每周順鉑或卡鉑C初治鼻咽癌Ⅱ期、Ⅲ期及ⅣA/ⅣB期常用系統(tǒng)治療藥物NCCN59鼻咽癌復(fù)發(fā)診斷流程圖鼻咽癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移診斷專家共識（2018）鼻咽癌復(fù)發(fā)診斷流程圖鼻咽癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移診斷專家共識（2018）復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療流程圖放療±化療/靶向化療/靶向復(fù)發(fā)鼻咽癌臨床試驗局部復(fù)發(fā)局部+區(qū)域復(fù)發(fā)rT1-rT2rT3-rT4手術(shù)放療±化療/靶向支持治療有效治療無效隨訪區(qū)域復(fù)發(fā)放療±化療/靶向手術(shù)手術(shù)放療±化療/靶向化療/靶向支持支持治療免疫治療復(fù)發(fā)鼻咽癌治療專家共識.中華放射腫瘤學(xué)雜志.2018，27（1）：16復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療流程圖放療±化療/靶向化療/靶向復(fù)發(fā)鼻咽癌臨NCCN指南推薦的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的系統(tǒng)治療方案二線治療：一線治療推薦的聯(lián)合方案或單藥Pembro單抗：既往接受過治療，且PD-L1+的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線治療：順鉑或卡鉑+多西他賽順鉑+5-FU順鉑+吉西他濱（GP方案）卡鉑+西妥昔單抗單藥：順鉑、紫杉醇、多西他賽、5-FU、甲氨喋呤、吉西他濱、卡培他濱NCCN頭頸部腫瘤指南.2018v2.NCCN指南推薦的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的系統(tǒng)治療方案二線治療：一國內(nèi)指南/共識推薦的其他靶向藥物西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑治療不僅能使60%鉑類治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌病情得到控制，近期療效良好且不增加卡鉑的不良反應(yīng)。在局部晚期鼻咽癌中取得很好療效的尼妥珠單抗以及阿帕替尼等靶向藥物也開展了多項在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中的臨床研究，但目前尚無明確結(jié)論。常用EGFR單克隆抗體（西妥昔單抗、尼妥珠單抗）、VEGFR單克隆抗體（貝伐單抗）、酪氨酸及酶抑制劑（吉非替尼、索拉非尼等）及重組人血管內(nèi)皮抑制素等。復(fù)發(fā)鼻咽癌治療專家共識1轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療專家共識2復(fù)發(fā)鼻咽癌治療專家共識.中華放射腫瘤學(xué)雜志.2018，27（1）：16轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療專家共識.中華放射腫瘤學(xué)雜志.2018，27（1）：23國內(nèi)指南/共識推薦的其他靶向藥物西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑治療不僅能CONTENTS目錄01鼻咽癌概述02鼻咽癌的規(guī)范化診療路徑03鼻咽癌的最新研究進展CONTENTS目錄01鼻咽癌概述02鼻咽癌的規(guī)范化診療路徑64治療方案入組患者情況試驗注冊號（名稱）Phase狀態(tài)結(jié)果報道時間/預(yù)計完成時間單藥方案Nivolumab病毒相關(guān)實體瘤（含NPC）CheckMate358I/II入組結(jié)束2017-ASCOPembrolizumab復(fù)發(fā)、晚期鼻咽癌（PD-L1陽性），標(biāo)準(zhǔn)治療后KEYNOTE-028Ib已完成2017年，JCO

Pembrolizumab復(fù)發(fā)、晚期鼻咽癌，一線含鉑方案化療失敗后KEYNOTE-122III進行中2020-03

PDR001復(fù)發(fā)、晚期鼻咽癌，一線含鉑方案化療失敗后NCT02605967II進行中2018-06Avelumab復(fù)發(fā)、晚期鼻咽癌，標(biāo)準(zhǔn)治療后NCT02875613I進行中2020-09特瑞普利單抗

復(fù)發(fā)、晚期鼻咽癌，標(biāo)準(zhǔn)治療后NCT02915432I/II已完成2017CSCO卡瑞利珠單抗復(fù)發(fā)、晚期鼻咽癌(一線，單臂)NCT02721589I已完成2018,LancetOnco聯(lián)合治療Ipilimumab+Nivolumab復(fù)發(fā)、晚期鼻咽癌（PD-L1陽性），標(biāo)準(zhǔn)治療后（單臂）NCT03097939II進行中2019-11Nivolumab+ChemoradiationII-IVB，一線治療（單臂）NCT03267498II進行中

2020-10卡瑞利珠單抗+GP復(fù)發(fā)、晚期鼻咽癌(一線，單臂)NCT03121716I已完成2018,LancetOncoPD-1/PD-L1抑制劑在鼻咽癌的臨床研究匯總治療方案入組患者情況試驗注冊號Phase狀態(tài)結(jié)果報道時間/預(yù)治療符合入組標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤類型EBV+胃癌aHPV+SCCHN宮頸、陰道和外陰癌默克爾細胞癌鼻咽癌(n=24)關(guān)鍵符合入組標(biāo)準(zhǔn)R/M疾病接受過≤2線既往治療≥1靶病灶bECOGPS：0-1PD-L1未經(jīng)選擇Nivolumab240mgIVq2w直至PD或不能耐受的毒性治療的第1年每8周進行影像學(xué)檢查隨后每12周進行影像學(xué)檢查最少進行12周生存隨訪關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：療效評估：隨訪Nivolumab用于病毒感染相關(guān)腫瘤的開放、多隊列I/II期研究：復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的療效與安全性Checkmate-358研究設(shè)計主要終點：ORRb次要終點：DOR、PFS、OSa對于胃癌和SCCHN，需要在研究藥物評估前進行病毒選擇b研究者評估根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)ASCO2017Abstract5504客觀緩解率=20.8%治療符合入組標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤類型Nivolumab治療的第1年每8治療≥18歲組織學(xué)確診的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NPC既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗根據(jù)RECISTv1.1，有可測量病灶ECOGPS0-1PD-L1+實驗室檢查確認(rèn)良好的器官功能N=27Pembrolizumab10mg/kgIVQ2W治療24個月或到疾病進展或不可耐受的毒性治療的前6個月內(nèi)每8周進行影像學(xué)檢查隨后每12周進行影像學(xué)檢查AE：停藥后30天內(nèi)隨訪SAE：停藥后90天內(nèi)隨訪關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：療效評估：隨訪Pembrolizumab用于PD-L1+鼻咽癌患者的安全性和抗腫瘤活性的Ib期研究Keynote-028研究設(shè)計主要終點：研究者評估的ORR次要終點：PFS、OS、DOR、安全性JClinOncol.2017,35(36):4050-4056.研究者評估的ORR=25.9%研究者評估的DCR=37%中位緩解持續(xù)時間=17.1個月中位疾病穩(wěn)定持續(xù)時間=5.6個月治療≥18歲Pembrolizumab10mg/kgIV治療年齡18歲～75歲經(jīng)組織學(xué)和/或細胞學(xué)確診的晚期和/或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者既往接受過至少兩線針對晚期鼻咽癌的治療至少有一個可測量病灶（根據(jù)RECIST1.1）；ECOG評分0-1分。預(yù)期生存期≥3月。入組前7天內(nèi)實驗室檢查值必須符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。N=39特瑞普利單抗3mg/kgIVQ2W直至疾病進展或不可耐受的毒性主要終點：依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）評估的腫瘤客觀緩解率（ORR）次要終點：DoR、PFS、OS、1年OS率、安全性、ADA檢出率等探索性終點：腫瘤組織PD-L1表達與特瑞普利單抗抗腫瘤活性的相關(guān)性分析鼻咽癌腫瘤組織和血液EBV表達與特瑞普利單抗抗腫瘤活性的相關(guān)性分析關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：研究終點特瑞普利單抗用于治療晚期/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的安全性和療效的Ib期研究研究設(shè)計RuihuaXu,et,al.CSCO-2017總體ORR=30.8%DCR=64.1%治療年齡18歲～75歲特瑞普利單抗3mg/kgIVQ2121例患者進行入組篩查93例患者入組12例卡瑞利珠3mg/kgQ2w（n=4）或200mg固定劑量Q2w（n=8）12例卡瑞利珠10mg/kgQ2w9例卡瑞利珠1mg/kgQ2w60例卡瑞利珠200mg固定劑量Q2w60例劑量擴展研究33例劑量爬坡0例仍在治療2例仍在治療2例仍在治療28例仍在治療93例患者安全性分析人群91例患者療效分析人群卡瑞利珠單抗單藥治療復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移鼻咽癌的1期研究設(shè)計與流程圖劑量爬坡固定劑量，擴展研究主要研究終點：安全性與耐受性關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18-70歲組織學(xué)或細胞學(xué)確診，轉(zhuǎn)移性或局部復(fù)發(fā)鼻咽癌，且不適合局部治療ECOG評分0-1分根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)至少1個可測量病灶至少姑息放療1線治療后進展或不可耐受評價頻率：前6個月：8周/次后續(xù)：12周/次LancetOncol.2018Oct;19(10):1338-1350121例患者進行入組篩查93例患者入組12例卡瑞利珠3mg/24例患者進行入組篩查23例患者入組23例患者起始治療采用卡瑞利珠200mg固定劑量聯(lián)合吉西他濱和順鉑17例仍在治療23例患者安全性人群22例患者療效分析人群卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP化療1期研究的研究設(shè)計與流程治療年齡18-70歲組織學(xué)或細胞學(xué)確診，轉(zhuǎn)移性或局部復(fù)發(fā)鼻咽癌，且不適合局部治療ECOG評分0-1分根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)至少1個可測量病灶預(yù)計生存期＞12周實驗室檢查重要臟器功能基本正常既往未接受針對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的治療N=23卡瑞利珠單抗D1200mgIV+吉西他濱1g/m2

D1，D8+順鉑80mg/m2

D1Q3w×6cycle維持治療200mgIVQ3w直至疾病進展或不可耐受的毒性或撤回知情同意治療的前6個月內(nèi)每8周進行影像學(xué)檢查隨后每12周進行影像學(xué)檢查關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：療效評估：主要終點：安全性與耐受性次要終點：藥代動力學(xué)參數(shù)、治療后外周血T細胞的PD-1受體分布、治療后ADA檢測等LancetOncol.2018Oct;19(10):1338-135024例患者進行入組篩查23例患者入組23例患者起始治療采用卡卡瑞利珠單抗單藥研究（n=91）卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP治療研究（n=22）客觀緩解31（34%；24-44）20（91%；72-97）完全緩解2（2%）1（5%）部分緩解29（32%）19（86%）疾病穩(wěn)定23（25%）2（9%）疾病進展37（41%）0（0%）中位PFS隨訪，月（IQR）9.9（8.1-11.7）10.2（9.7-10.8）至緩解時間，月1.9（1.7-2.1）1.6（1.4-2.2）緩解中位持續(xù)時間，月（IQR[95%CI]）NR（6.3-NR[NR-NR]）NR（4.4-NR[NR-NR]）中位治療持續(xù)時間，月（IQR）5.1（2.6-9.5）9.3（7.9-11.0）卡瑞利珠單抗單藥1期研究的客觀緩解率LancetOncol.2018Oct;19(10):1338-1350在單藥研究的91例患者中，客觀緩解率為34%2例出現(xiàn)靶病灶的完全消失（CR）29例患者出現(xiàn)不同程度的靶病灶減小（PR）聯(lián)合GP方案相比單藥研究，聯(lián)合研究的客觀緩解率高達91%，應(yīng)答時間也僅為1.6個月，且緩解中位持續(xù)時間尚未達到卡瑞利珠單抗單藥研究（n=91）卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP治療研究卡瑞利珠單抗1期研究的PFS中位PFS=5.6個月LancetOncol.2018Oct;19(10):1338-1350PFSmPFS，月（IQR[95%CI]）5.6（3.3-7.9[2.1-12.8]）6個月PFS率48.2%（42.9-53.5）12個月PFS率27.1%（21.4-32.8）PFS

中位數(shù)（95%CI）mPFS，月（IQR[95%CI]）NR（NR-NR[NR-NR]）6個月PFS率86.4%（79.1-93.7）12個月PFS率61.4%（50.4-72.4）卡瑞利珠單抗二線單藥治療卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP方案一線卡瑞利珠單抗1期研究的PFS中位PFS=5.6個月Lance卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP化療1期研究的安全性分析在卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP方案的I期研究中，僅有2例次SAE事件（9%），導(dǎo)致治療中斷的事件僅為3例次反應(yīng)性毛細血管增生的發(fā)生率為22%，級別為1-2級，相比單藥治療，下降了75%其中常見的發(fā)生率＞50%的不良事件主要是化療治療方案相關(guān)的不良事件：貧血、厭食、惡心、白細胞降低、血小板減低、蛋白尿、外周神經(jīng)病變、皮疹、水腫、甲減、低氯血癥、嘔吐、便秘、乏力、低白蛋白血癥無任何治療相關(guān)的死亡事件LancetOncol.2018Oct;19(10):1338-1350在卡瑞利珠單抗單藥治療的I期研究中，SAE事件發(fā)生率15%，導(dǎo)致治療中斷的事件僅為2例次。其中最常見的不良事件為反應(yīng)性毛細血管增生（88%），級別均為1-2級其次發(fā)生率較高的是乏力（37%）與甲減（32%）僅發(fā)生了1例次4級不良反應(yīng)（膽紅素升高）無任何治療相關(guān)的死亡事件卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP化療1期研究的安全性分析在卡瑞利珠單抗聯(lián)研究名稱藥物試驗期數(shù)樣本量ORR%CR%PR%SD%PD%Checkmate-3581Nivolumab1/22420.8020.82554.2Keynote-0282Pembrolizumab1b2725.9025.951.922.2特瑞普利單抗研究3特瑞普利單抗13930.8030.833.335.9卡瑞利珠單抗4卡瑞利珠單抗191342322541卡瑞利珠單抗4卡瑞利珠單抗+GP1229158690鼻咽癌的免疫治療的臨床數(shù)據(jù)匯總1.ASCO2017Abstract5504

2.JClinOncol.2017,35(36):4050-40563.RuihuaXu,et,al.CSCO-20174.LancetOncol.2018Oct;19(10):1338-1350.卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP方案是目前所報道的全部治療方案中客觀緩解率最高的方案，與目前已上市的PD-1抑制劑產(chǎn)品以及化療治療相比，具有顯著的臨床療效優(yōu)勢通過動態(tài)評估，分級處理，其安全性也進一步得到確認(rèn)研究名稱藥物試驗期數(shù)樣本量ORR%CR%PR%SD%PD%C白蛋白結(jié)合型紫杉醇在鼻咽癌中的應(yīng)用研究適應(yīng)證入組患者治療方案主要終點數(shù)據(jù)結(jié)論定性I/II期Huang20163轉(zhuǎn)移性鼻咽癌69白紫+順鉑ORR：66%m