2022年醫(yī)學專題-合成抗菌藥35

第三十五章

合成(héchéng)抗菌藥

第一節(jié)

喹諾酮類[概述]

是一類(yīlèi)含有4-喹酮母核的合成抗菌藥，按合成的年代及抗菌特點分為四代。第一代(60年代)：萘啶酸，已被淘汰。第二代(70年代)：吡哌酸等。吡哌酸對G-菌有效，口服后尿中濃度高，用于尿道或腸道感染。敝姜珍祈娜快歸問鎊盒寇桅擅湊暖拘疊應汗奶慎宇履猖烽眩升啡瀉倫渠幻合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第一頁，共二十八頁。第三代(80年代)：氟喹諾酮類。諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等。口服易吸收(xīshōu)、廣譜、抗菌活性增強，用于尿道或腸道感染。第四代(90年代)：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等，為最新氟喹諾酮品種。起舀距突于臨仇押媳煌洶蔑擾蠕霍濃骨憲盡跟糯滑柞廉拙陌介見餞蔓玻剝合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第二頁，共二十八頁。[體內(nèi)過程]

(1)口服吸收好、血藥濃度相對較高；(2)半衰期較長，血漿蛋白結(jié)合率低，Vd值較大；(3)體內(nèi)分布廣，組織藥濃等于(děngyú)或大于血濃。經(jīng)肝代謝、由腎排出。陳踞貝噪至肇矯堰滯往棵屯籌豢聘有訃避如抽楞浮唁升戈柏滬茹審譴載廣合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第三頁，共二十八頁?！究咕饔谩苦Z酮類為殺菌劑。第二代：抗菌譜窄，對G-菌有效，對銅綠假單胞菌活性較低，口服(kǒufú)易吸收，但血藥濃度低，尿中濃度高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代：抗菌作用----G-菌>G+菌，對衣原體，支原體，軍團菌及結(jié)核菌均有較強活性。第四代：抗菌譜較廣，對部分(bùfen)厭氧菌、G+菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性明顯提高，并具有PAE。率郡匠泊窺尼跺膳方撮辜府絲頒遏楊灤排假傘天咐坯契鉤佰巒擄父健妨畢合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第四頁，共二十八頁。[機制]主要是通過抑制(yìzhì)細菌的DNA回旋酶（包括拓撲異構(gòu)酶Ⅳ），而影響細菌DNA的復制。

DNA回旋酶：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細菌(xìjūn)DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。

拓撲異構(gòu)酶Ⅳ：負責將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制(yìzhì)此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓撲異構(gòu)酶Ⅳ。

一般治療濃度的喹諾酮對人體細胞此酶影響小，不影響人體細胞生長代謝。攙史逾剁理猶網(wǎng)雀輯胯伎贏咸埂哮逸梢巫添澄仟軟村屬實禾紉茬紫遼擄滯合成抗菌藥35合成抗菌藥35第五頁，共二十八頁。【耐藥性】常見耐藥菌包括金葡菌，腸球菌和假單胞菌等。產(chǎn)生原因:

（1）基因突變：包括：①靶酶(細菌DNA回旋酶)結(jié)構(gòu)改變；②胞漿膜通透性降低，對藥物攝取量減少；③主動排出系統(tǒng)加強(jiāqiáng)，促抗菌藥外排。（2）DNA回旋酶與藥物的親和力下降。

址訓盯葡賓洞帥抱下街勢豹壟潛具吧誕蔭鈾剔贖零攫兵媚瑟雅姓稿委聊茨合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第六頁，共二十八頁?！九R床應用】常用第三代產(chǎn)品。

氟喹諾酮類適用于治療敏感G-菌、G+菌引起的感染。包括：泌尿道感染、腸道感染、呼吸道感染、骨骼系統(tǒng)感染（骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染）、皮膚(pífū)軟組織感染等各種感染。渝蒼覆獨舌芋摯哇洲恕傍晴驕拾酥訃圣休舷圖附爐鳴求礙逢爽菌悼隔擰搔合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第七頁，共二十八頁?！静涣挤磻堪l(fā)生率僅為5%①胃腸道反應②CNS反應：頭昏、頭痛、失眠、眩暈、情緒不安等，嚴重時偶見復視、抽搐、神志改變和幻覺、幻視；③過敏反應：如血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢和皮疹，個別病人出現(xiàn)光敏性皮炎；④軟骨損害：少數(shù)可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和炎癥(yánzhèng)（水腫），所以不宜用于兒童和孕婦。粹皋犯操尸鄙丑情汐名葉盡蹦錠狠忻武桂挑烴登致坤忱首龔舀潤匠伸楚健合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第八頁，共二十八頁。[藥物相互作用]

(1)抗酸藥(含多價金屬離子)減少本類藥F；(2)非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，可增加中樞(zhōngshū)的興奮反應。(因脂溶性高，易透入血腦屏障，阻止GABA與R結(jié)合)。淪各抹煙掌香率號涕墩渴扔蓑乃伙緯勢唆銻虧諱鴉駕冕詫惰穴刷縱杠婆藩合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第九頁，共二十八頁。二、常用的喹諾酮類藥物（小字排）環(huán)丙沙星

抗菌譜廣，為臨床常用的喹諾酮類中體外抗菌最強者，對G-作用強于G+菌。對氨基糖苷類、第三代頭孢菌素耐藥的G+、G-對本藥仍敏感(mǐngǎn)。對厭氧菌多數(shù)無效。諾氟沙星尿、腸道藥濃度高，對G+、G-引起的無并發(fā)癥泌尿道感染、腸道感染及無并發(fā)癥的急性(jíxìng)淋病有效。少寶兔圣扛恨搶弗匡渴漱矩銻鷹伶覺噴射(pēnshè)壬浙冬矩校肋鹵轟扮凜顧澗論絨合成抗菌藥35合成抗菌藥35第十頁，共二十八頁。氧氟沙星在腦脊液、膽汁、尿液中濃度高?？咕V較諾氟沙星強。主要用于敏感菌所致(suǒzhì)的泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉及眼部的感染。左氧氟沙星

左氧氟沙星臨床用量為氧氟沙星的1/2，其水溶性大易(dàyì)制成注射劑。對葡萄球菌、鏈球菌、、厭氧菌、腸桿菌科、支原體、衣原體及軍團菌有較強的殺滅作用。不良反應低于氧氟沙星。監(jiān)拭疏攙牢煙湖渠鹼類厘尼綽瞇忽援產(chǎn)辨句縮牧四汞攘熔母青親伏航涸認合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第十一頁，共二十八頁。第二節(jié)

磺胺類和甲氧芐啶一、磺胺類特點：①廣譜，性質(zhì)穩(wěn)定，可口服；②化學合成，不耗糧食，易生產(chǎn)，價廉；③對流腦、鼠疫有顯著療效(liáoxiào)；④與TMP合用由抑菌變?yōu)闅⒕?。用叼誦龍臟揮乳鑲悍嗆冪雨件爐瞅褂匿松幼柱徒欣邁巴瘦卸笨陡昧陪被窯合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第十二頁，共二十八頁。[構(gòu)效關(guān)系]磺胺藥的基本化學結(jié)構(gòu)(jiégòu)是對氨基苯磺酰胺。SO2NHR1

R2HN1.對位游離氨基是抗菌活性必需基團；2.R1上的一個氫原子被雜環(huán)取代，則抗菌作用(zuòyòng)增強；3.R2上的一個氫原子被酰胺化，則抗菌作用消失。伶賓擦朽恨挪性既幀盟病牟撲終憊運嶺愉椰烤旬幟宵柳艾停锨濁癸聚扛傘合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第十三頁，共二十八頁。[作用機理]

磺胺類與PABA化構(gòu)相似，競爭性抑制二氫葉酸(yèsuān)合成酶，通過干擾細菌葉酸(yèsuān)代謝而抑菌。硬倔儉誹濰上葡蔭昭耶幸肩臭凌剪溺暇防遁娃旦接劫杰氮畦傀致迂仙遼刁合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第十四頁，共二十八頁。二氫蝶啶+PABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸活化型四氫葉酸前體物核酸蛋白質(zhì)人及動物磺胺藥作用點對磺胺藥敏感的微生物TMP、乙胺嘧啶作用點葉酸霞畜褪碴旭撇雍臨爵搬鬃墊載搔蜀回擰笑慘搔讕馭奈因盯駒宴砂錠之息代合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第十五頁，共二十八頁。應用(yìngyòng)注意:1.首劑加倍2.膿液和壞死組織含大量PABA，局部應先清創(chuàng)排濃3.禁與普魯卡因合用4.人體可直接利用(lìyòng)外源性葉酸，故不受一般磺胺類及TMP影響。[耐藥性]以葡萄球菌(pútáoqiújūn)多見，鏈球菌、肺炎球菌、痢疾桿菌次之。訖審履騎郭穢抬故完愚面侮巨育菩浩跟靡腰漓亂剪名陋蜒饋堤罵跪碾彌哄合成抗菌藥35合成抗菌藥35第十六頁，共二十八頁?？诜於耆琒D易通過(tōngguò)血腦屏障，適用于治療流腦。用于腸道感染的磺胺藥口服不易吸收，經(jīng)水解后釋放出游離氨基后具有抗菌活性。主要在肝臟代謝(dàixiè)，游離氨基被乙?；笫タ咕钚?。【體內(nèi)(tǐnèi)過程】

主要以原形和其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。SIZ脂溶性低，乙?；停匚丈?，主要以原形排出，尿中濃度高，適用于尿路感染。

孩擴你桔瞳聚婁告稱渠兌與麻盒藩雞兇疥始清籠少抉濫夢淬淵舒第懾琉淋合成抗菌藥35合成抗菌藥35第十七頁，共二十八頁?！究咕饔谩繌V譜(ɡuǎnɡpǔ)。敏感菌有：lG+菌：溶鏈菌、肺炎球菌lG-菌：腦膜炎球菌、流感、鼠疫、大腸、痢疾、布氏、變形和傷寒等桿菌。l對沙眼衣原體、弓形體、瘧原蟲及放線菌也有抑制作用。l磺胺嘧啶銀（SD-Ag）和磺胺米?。⊿ML）局部(júbù)應用可抗銅綠假單胞菌感染。l對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效。輕靠逐韶堆定鉑六童虞肋婆咎婆履甥捅姓位塊昨腸男鈕啪偏庶出(shùchū)怠窒悍甸合成抗菌藥35合成抗菌藥35第十八頁，共二十八頁。1.全身感染：泌尿系統(tǒng)感染選用(xuǎnyòng)SIZ、SMZ或含TMP的復方制劑；流腦首選SD；2.腸道感染：SMZ復方用于細菌性痢疾，SASP治療潰瘍性結(jié)腸炎。3.局部感染：SML、SD-Ag外用于皮膚粘膜綠膿桿菌、大腸桿菌感染，SML不受膿液及壞死組織影響，但抗菌作用弱，刺激性強，會引起局部燒灼痛；SD-Ag對綠膿桿菌強、刺激性小，又具有收斂作用。SA-Na呈中性，用于眼部感染。

【臨床(línchuánɡ)應用】梭描氫如京符硫記胳單垂繪眠稽綸減鶴綱冕漠贊嗓幌棵篇青戀汕孺忽儡昏合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第十九頁，共二十八頁?！静涣挤磻棵谀蛳到y(tǒng)：引起(yǐnqǐ)結(jié)晶尿、血尿、管型尿，以SD常見，SMZ大量久用會出現(xiàn)。2.過敏反應：局部(júbù)用藥易發(fā)生，磺胺類之間有交叉過敏反應，用藥前需詢問過敏史。預防措施：（1）用等量的NaHCO3（2）多飲水（3）避免長期用藥，定期檢查尿常規(guī)（4）采用(cǎiyòng)兩種以上磺胺藥（5）老年及腎功能不良者，以及脫水、休克者慎用或不用（1）一出現(xiàn)即停藥，并用抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素治療（2）問病人是否有過敏史3.造血功能反應：偶見粒細胞減少，再障及血小板減少癥。4.肝損害：黃疸、肝功能減退，嚴重者可見急性肝壞死。5.其他：中樞抑制，胃腸道反應，駕駛員、高空作業(yè)者忌用。孕婦禁用TMP。

位甜抒匝箕鄧煞隆壺纜鞭隴蛛扮臨突倔湖顯甜閥渴潮廈還賞給瞳朽玉癱赤合成抗菌藥35合成抗菌藥35第二十頁，共二十八頁。1.用于全身性感染：口服易吸收，根據(jù)t1/2分：短效類（＜10h）:如SIZ，治療(zhìliáo)泌尿道感染。中效類（10～24h）:如SD、SMZ，用于全身感染。長效類（＞24h）:如磺胺間甲氧嘧啶(SMM)、磺胺多辛(SDM)。2.用于腸道感染：如柳氮磺吡啶(SASP)。3.外用：如SML、SD-Ag、磺胺醋酰鈉(SA-Na)。用于創(chuàng)面感染、沙眼和眼部感染。

[藥物分類]

：依據(jù)口服(kǒufú)吸收難易及應用分三類。桐停守硼炔撒杯雷阿坯捏剩型茫伍載您赦蠱簧契蕾效咯靈饒?zhí)忝螨g覆囪籌合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第二十一頁，共二十八頁?！究咕饔谩?/p>

抗菌譜與磺胺類相似，但抗菌作用較強，單用易產(chǎn)生耐藥性?！究咕鷻C制】抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸的合成(héchéng)和利用。TMP與磺胺藥合用，可使細菌的四氫葉酸的合成受到雙重阻斷，使磺胺藥的抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用，并延緩耐藥性的產(chǎn)生。TMP還可增強其他抗生素（如四環(huán)素、慶大霉素、紅霉素等）的抗菌作用。二、甲氧芐啶（TMP）—抗菌增效劑若談加嘶喜板烽鐐齊鵲芥倦絹掄醫(yī)搞脹丈瑩假籃殖狀東犢愚續(xù)膨坯有抄廖合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第二十二頁，共二十八頁?！九R床應用】

常與SMZ或SD合用或制成復方制劑，如復方甲惡唑片（復方新諾明片）。用于敏感細菌(xìjūn)引起的各種感染。

吼寵痔鎬鋼耳孩臻拜擄止彩蛋東紳耽奏販常寬兵恨侮異銅學索獺陷褥華材合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第二十三頁，共二十八頁。①TMP和SMZ體內(nèi)過程、t1/2相近，抗菌譜相似；②TMP抑制二氫葉酸還原酶，SMZ抑制二氫葉酸合成酶，雙重阻斷敏感菌的葉酸代謝，抗菌作用大大增強，甚至呈殺菌。③聯(lián)合(liánhé)用藥減少耐藥性產(chǎn)生。TMP和SMZ合用(héyòng)可增效，為什么？臘衷硯塔罐耽著寺濟懇專姬裝濾鐳砒殷關(guān)薪鄭埋嘯鑲澳止明淘苛氧七茍禽合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第二十四頁，共二十八頁?！静涣挤磻?/p>

可逆性血象變化，如白細胞和血小板減少、巨幼紅細胞性貧血。嚴重者可用四氫葉酸治療。可引起惡心、過敏性皮疹等；動物實驗(shíyàn)可致畸胎，孕婦禁用。

諄箱瑤峭茫笑偉挾閃懇勒寓咋札諷幕鹽膏了罕頹蛾滴疵存益亡踩籬詳遲穢合成(héchéng)抗菌藥35合成(héchéng)抗菌藥35第二十五頁，共二十八頁。一、硝基呋喃類

代表(dàibiǎo)藥物：呋喃妥因（呋喃坦啶）、呋喃唑酮（痢特靈），是人工合成的抗菌藥?？咕V廣，不易產(chǎn)生耐藥性。

呋喃妥因：口服較易吸收，尿中濃度高，主要治療泌尿道感染。在酸性尿中抗菌作用增強。第三