EGFR基因突變指導(dǎo)TKI的治療策略進(jìn)展

EGFR基因突變指導(dǎo)TKI的治療策略進(jìn)展江蘇省人民醫(yī)院呼吸科查王健

表皮生長因子受體

(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)

一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB家族成員之一。該家族包括EGFR（HER1）、HER2、HER3和HER4。HER/ErbB家族成員表皮生長因子受體(EGFR)結(jié)構(gòu)圖a,

配體EGF活化圖b

通過二聚化使胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域被激活圖c配體與受體結(jié)合受體二聚體化內(nèi)在的蛋白激酶活化，TK磷酸化激活其下游的3條主要信號通路：Ras2/Raf2/MAPK通路磷脂酰三磷酸肌醇(PI3K)和絲蘇氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK和STAT通路。3條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最終介導(dǎo)細(xì)胞分化、生存、遷移、侵襲、黏附和細(xì)胞損傷修復(fù)等一系列過程。在腫瘤惡性生長中發(fā)揮重要作用作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)

吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、AZD9291、CO1686。酪氨酸激酶（TK）抑制劑能競爭性地與ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合從而阻斷配體激活表皮生長因子受體（EGFR）。小分子結(jié)構(gòu)使其能輕松地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。三種EGFR-TKI具有相同的喹唑啉母環(huán)吉非替尼Cmax:384ng/ml分子式:C22H24ClFN4O3T1/241H446.90厄洛替尼Cmax:2384ng/ml分子式:

C22H23N3O4HCLT1/227H429.9凱美納Cmax:2050ng/ml分子式:C22H21N3O4HCLT1/26-8H427.88厄洛替尼和凱美納具有更相似的結(jié)構(gòu)，但凱美納的分子量更小，分子結(jié)構(gòu)更小，這有助于它更有效地滲透，進(jìn)入細(xì)胞膜，到達(dá)腫瘤組織和細(xì)胞，起到抗腫瘤作用。閉環(huán)的結(jié)構(gòu)可能是副作用更小的主要原因。凱美納--第1個(gè)由中國研制的EGFR-TKIEGFR基因EGFR基因1位于：人第7號染色體短臂7p12~14區(qū)長度:192kbp(堿基對)組成：28個(gè)外顯子EGFRTK的結(jié)構(gòu)閾由外顯子18–24編碼，其中外顯子18-21是最常見的基因突變位點(diǎn)，也是易瑞沙與EGFRTK的結(jié)合部位2TKI通過抑制ATP與TK的結(jié)合，抑制TK的活化及自動(dòng)磷酸化31.腫瘤生物免疫靶向治療.上海科學(xué)技術(shù)出版社2006年第一版:pp7.2.MitsudomiTandYatabeY.FEBSJournal2010;277:301-308.3.腫瘤生物免疫靶向治療.上?？茖W(xué)技術(shù)出版社2006年第一版:pp79.易瑞沙對EGFR基因敏感突變的腫瘤細(xì)胞療效增強(qiáng)的可能機(jī)制GazdarAF,etal.TRENDSinMolecularMedicine2004;10(10):481-486.外顯子21點(diǎn)突變導(dǎo)致酪氨酸激酶空間構(gòu)象改變,使TKI結(jié)合更牢固EGFR基因敏感突變的意義：小結(jié)外顯子19缺失和外顯子21的L858R突變是最常見的與TKI療效相關(guān)的敏感突變EGFR基因敏感突變是TKI療效強(qiáng)有力的預(yù)測因素NSCLC的治療已經(jīng)進(jìn)入了個(gè)體化時(shí)代個(gè)體化治療確保了患者獲得最佳的治療方案診斷測試的伙伴EGFR突變NSCLC患者NCCN指南推薦使用TKI1

ALK陽性NSCLC患者服用克唑替尼獲得更長的OS21.NCCN2014V1;2.Shaw,etal.LancetOncol2011組織學(xué)或分子學(xué)的標(biāo)記2014

NCCN指南推薦更新

EGFR檢測更為重要2014NCCN指南與既往不同在：腺癌/NOS/大細(xì)胞癌患者均需要做檢測（I類證據(jù)）/推薦不吸煙鱗癌和小樣本病理活檢/混合組織學(xué)鱗癌也可以檢測EGFR突變NCCN2014V1;1.MoketalNEnglJMed2009,;

2Mitsudomi,etal.LancetOncol2010

3Sandler,etal.NEJM2006;4Schiller,etal.NEJM20025.Bunn,etal.ClinCancerRes19986.Ganz,etal.Cancer1989;

BSC

2-5月6含鉑單藥

6-8月5含鉑雙藥

8-10月4EGFRTKI對

EGFR

基因突變的患者

>18

月1–2

總生存(月)

01224EGFR-TKI對EGFR突變患者的療效卓越WJTOG3405研究

TKI治療是突變患者不容錯(cuò)過的選擇10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療 (n=130)：中位OS35.9個(gè)月EGFR-TKI+無含鉑兩藥化療 (n=34)：中位OS45.4個(gè)月僅含鉑兩藥化療 (n=8)：中位OS13.5個(gè)月P=0.223時(shí)間(月)OS(%)MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.對于EGFR突變陽性患者，TKI是否使用會(huì)直接影響患者總生存OPTIMAL:只有都接受化療和EGFR-TKI，EGFR突變

患者OS最長OPTIMAL研究ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.00.8010201.04030時(shí)間(月)OSEGFR-TKI和化療(n=94)：中位30.39個(gè)月僅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67個(gè)月僅化療(n=21)：中位11.70個(gè)月EGFR-TKI+化療vs.僅化療：P=0.0001僅EGFR-TKIvs.僅化療：P=0.057Log-rankP值<0.0001吉非替尼上市后EGFR突變患者的

總生存延長至27個(gè)月，較上市前顯著延長1倍1.00.2001224364860時(shí)間(月)生存概率1999-2001(n=58)2002-2004(n=78)HR=0.48P<0.00113.627.2TakanoT,etal.JClinOncol2008;26:5589-5595.EGFR突變檢測涉及了多個(gè)不同學(xué)科的合作多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的溝通和協(xié)作是必不可少腫瘤內(nèi)科/胸外科/呼吸科/放療科分子病理醫(yī)生影像科醫(yī)生病理科醫(yī)生影像學(xué)診斷肺癌可能組織學(xué)診斷&樣品審查以確定是否適合檢測組織樣品處理&EGFR突變檢測EGFR突變檢測申請&確定治療方案&組織樣本的采集目前常用檢測方法目前臨床上最常用的基因突變檢測技術(shù)主要為兩類：基于Real-timePCR的技術(shù)：目前認(rèn)為最適宜于臨床常規(guī)使用的石蠟標(biāo)本。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)例如:Scorpions-ARMS基于DNA測序的技術(shù)：分子生物學(xué)或遺傳學(xué)研究常用方法包括傳統(tǒng)Sanger測序法、焦磷酸測序法等第二代測序技術(shù)等LynchT,etal.NEnglJMed,2004,350(21):2129-2139.KimuraH,etal.ClinCancerRes,2006,12(13):3915-3921ARMSvs.DNA測序測序法ARMS敏感度25%1%石蠟組織標(biāo)本成功率低高商用試劑盒無有流程與速度復(fù)雜/7.5天簡單/6.5天數(shù)據(jù)分析要求高低試劑成本相對低相對高儀器成本高低1.DacicS.AdvAnatPathol2008;15(4):241-247.2.中國非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長因子受體基因突變檢測專家組.中華病理學(xué)雜志2011;40(10):700-702.ARMS：蝎型探針擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)法用于EGFR突變檢測的標(biāo)本腫瘤組織—目前最可靠的標(biāo)本其它樣本：外周血（血漿、血清）細(xì)胞學(xué)（胸水、痰液細(xì)胞學(xué)）支氣管刷檢物

仍需進(jìn)一步研究確定這些樣本在臨床實(shí)踐及診斷中的應(yīng)用NSCLC組織取樣獲取腫瘤樣本的三種方法開胸切除支纖鏡活檢(中央型)針刺活檢(外周型)石蠟包埋組織組織塊0.5*0.5*0.5（cm），組織包于蠟塊正中央石蠟組織切片石蠟組織白片，10-15張，10mm*10mm，5um厚度EGFR突變類型與TKI療效突變1突變2TKI作用占比（亞洲人）Ex18G719X±其他突變敏感性↑↑

5%Ex20

T790M+Ex19缺失或+Ex21

L858R敏感性↑

5%Ex20

T790M-其他突變耐藥性↑

<3%Ex19缺失或Ex21

L858R±Ex19缺失或±Ex21

L858R敏感性↑↑↑

>90%In1CA(n)重復(fù)≤16+Ex19缺失或Ex21

L858R敏感性↑↑

10-20%突變主要發(fā)生人群：亞洲人（50%）、女性、腺癌（特別是非粘液性）、不抽煙者江蘇省人民醫(yī)院檢測標(biāo)準(zhǔn)收費(fèi)：￥3600（36個(gè)位點(diǎn)）報(bào)告解讀腫瘤學(xué)中常見的各種概念總生存期（Overall

survival,OS）的定義是指從隨機(jī)化開始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。該指標(biāo)常常被認(rèn)為是腫瘤臨床試驗(yàn)中最佳的療效終點(diǎn)。如果在生存期上有小幅度的提高，

可以認(rèn)為是有意義的臨床受益證據(jù)。作為一個(gè)終點(diǎn)，生存期應(yīng)每天進(jìn)行評價(jià)，可通過在住院就診時(shí)，通過與患者直接接觸或者通過電話與患者交談，這些相對比較容易記錄。確認(rèn)死亡的日期通常幾乎沒有困難，并且死亡的時(shí)間有其獨(dú)立的因果關(guān)系。當(dāng)記錄至死亡之前的失訪患者，通常截止到最后一次有記錄的、與患者接觸的時(shí)間。PFS與TTP的定義PFS（progression-freesurvival):定義為由隨機(jī)至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。

TTP(timetoProgression):定義是指從隨機(jī)化開始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。PFS臨床意義一定程度上代表緩解持續(xù)時(shí)間腫瘤持續(xù)緩解通常意味著－－臨床獲益改善癥狀從化療反應(yīng)恢復(fù)徹底預(yù)示二線化療耐受與療效好預(yù)示總體生存延長進(jìn)展后常更換治療方案，使最終的生存期受到后續(xù)治療方案的影響使研究可以較早得到結(jié)果PFS與OS長期以來的設(shè)想：一線治療緩解期的延長能帶來總生存期的相應(yīng)延長但這種概念需要研究數(shù)據(jù)支持藥物A一線治療二線治療三線治療

疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展↓↓

疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展↓↓一一線治療二線治療三線治療總生存期藥物B

總生存期主要內(nèi)容EGFR突變患者一線治療策略：EGFR-TKI與化療的博弈…化療靶向交替治療策略：化療-TKI交替模式能否惠及更多患者？二線治療策略：EGFR野生型患者能否從二線TKI獲益？EGFR突變患者一線治療策略EGFR-TKI與化療的博弈…IPASS：吉非替尼對照卡鉑/紫杉醇一線治療

泛亞洲腺癌不/少吸煙晚期NSCLC患者的III期研究IIIB/IV期NSCLC既往未接受化療腺癌不吸煙或少吸煙*生存預(yù)期≥12周PS0-2吉非替尼250mgqd卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

主要終點(diǎn)PFS（非劣效性）次要終點(diǎn)緩解率總生存生活質(zhì)量疾病相關(guān)癥狀安全性和耐受性探索性終點(diǎn)生物標(biāo)記物R1:1新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2009年全文發(fā)表*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個(gè)周期；吉非替尼進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療MokTS,etal.NEJM2009;361(10):947-957.EGFR突變陽性EGFR突變陰性治療-治療交互檢驗(yàn)p<0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼(n=132)：中位9.5個(gè)月

卡鉑/紫杉醇(n=129)：中位6.3個(gè)月HR(95%CI)=2.85(2.05,

3.98)

p<0.0001048121620240.00.81.0無進(jìn)展生存率048121620240.00.81.0吉非替尼(n=91)：中位1.5個(gè)月

卡鉑/紫杉醇(n=85)：中位5.5個(gè)月月月IPASS：

EGFR突變陽性與陰性患者的PFSMokTS,etal.NEJM2009;361(10):947-957.無進(jìn)展生存率IPASS：吉非替尼一線治療EGFR突變陽性患者較化療

快速顯著改善肺癌相關(guān)癥狀肺癌相關(guān)癥狀改善率(%)P<0.00140%n=131n=128

吉非替尼組中位癥狀改善僅需8天ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.IPASS：吉非替尼一線治療EGFR突變陽性患者

生活質(zhì)量改善率顯著高于化療FACT-L改善的患者(%)n=131n=128P<0.000158%ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.FACT-L：癌癥治療功能評估-肺量表，評分從0-136分，分值越高代表生活質(zhì)量越好IPASS：吉非替尼一線治療EGFR突變陽性患者

較化療顯著延長生活質(zhì)量維持時(shí)間時(shí)間(月)吉非替尼

(n=131)卡鉑/紫杉醇(n=128)1.00.20.004812162420無惡化率15.63.0P<0.0512.6個(gè)月ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.IPASS研究結(jié)果得到了另外兩項(xiàng)研究的印證NEJ002研究WJTOG3405研究男性：36％吸煙：38％腺癌：93％男性：31％吸煙：41％腺癌：97％MaemondoM,etal.NEnglJMed2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11:121-128.晚期NSCLCEGFR突變既往未化療ECOGPS0-1吉非替尼卡鉑+紫杉醇主要終點(diǎn)PFSR晚期或術(shù)后復(fù)發(fā)NSCLCEGFR突變既往未化療ECOGPS0-1吉非替尼順鉑+多西他賽主要終點(diǎn)PFSR兩項(xiàng)研究均證實(shí)，對于EGFR突變陽性患者

一線吉非替尼較化療顯著延長PFSNEJ002研究WJTOG3405研究1.00.20.00時(shí)間(月)9無進(jìn)展生存概率1827HR=0.3095%CI=0.22-0.41P<0.001時(shí)間(月)0102030401.00.20.0HR=0.5295%CI=0.378-0.715P<0.0001MaemondoM,etal.NEnglJMed2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11:121-128.MitsudomiT,etal.ASCO2012;Abstract7521吉非替尼(n=114)：中位10.8個(gè)月

卡鉑/紫杉醇(n=110)：中位5.4個(gè)月吉非替尼(n=86)：中位9.6個(gè)月

卡鉑/紫杉醇(n=86)：中位6.6個(gè)月LUX-Lung6：阿法替尼對照順鉑/吉西他濱一線治療亞洲EGFR突變晚期肺腺癌患者的III期研究迄今最大規(guī)模的針對EGFR突變患者一線治療的前瞻性臨床研究EGFR突變陽性的亞裔晚期肺腺癌患者(N=364)IIIB/IV期PS0-1既往未化療A:阿法替尼40mg/d(n=242)GC:吉西他濱1000mg/m2d1,8+順鉑75mg/m2q3w最多6周期(n=122)主要終點(diǎn)PFS（獨(dú)立評估）R2:1患者特征AGC女性64.068.0不吸煙74.881.1外顯子19缺失51.250.8L858R38.037.7WuYL,etal.2013ASCO.abstr.8016LUX-Lung6：主要終點(diǎn)PFS（獨(dú)立評估）12個(gè)月PFS：阿法替尼組47%vs化療組2%0.00.81.0036912151821242747%2%阿法替尼(n=242)：中位11.0個(gè)月吉西他濱/順鉑(n=122)：中位5.6個(gè)月HR=0.2895%CI=0.20-0.39P<0.0001時(shí)間(月)PFSWuYL,etal.2013ASCO.abstr.8016LUX-Lung6：PFS（研究者評估）12個(gè)月PFS：阿法替尼組56%vs化療組4%0.00.8036912151821242756%4%301.0阿法替尼(n=242)：中位13.7個(gè)月吉西他濱/順鉑(n=122)：中位5.6個(gè)月HR=0.2695%CI=0.19-0.36P<0.0001時(shí)間(月)PFSWuYL,etal.2013ASCO.abstr.8016LUX-Lung6：PFS亞組分析160.36(0.21-0.35)0.46(0.22-1.00)0.39(0.07-2.41)0.24(0.16-0.34)0.29(0.20-0.43)0.22(0.12-0.41)0.55(0.22-1.43)0.32(0.19-0.52)0.20(0.13-0.33)0.25(0.18-0.35)0.16(0.07-0.40)0.30(0.21-0.43)0.24(0.16-0.35)0.28(0.20-0.63)(95%CI)HR1267212280275694013818632486278238364患者數(shù)基線年齡性別男性其他：正/曾吸煙<15包年+戒煙>1年不吸煙史10基線ECOGPS其他(罕見)L858RDel19Del19/L858R/罕見EGFR突變類型>=65歲<65歲女性全組因素1/161/414阿法替尼更好化療更好WuYL,etal.2013ASCO.abstr.8016LUX-Lung6：其他研究結(jié)果療效終點(diǎn)組A組GCHRP值ORR(獨(dú)立評估)66.9%23.0%-<0.0001DCR(獨(dú)立評估)92.6%76.2%-<0.0001OS(基于43%事件)--0.950.7593AGC≥3級藥物相關(guān)AE36%60.2%因藥物相關(guān)AE中止5.9%39.8%常見AE（發(fā)生率>20%）≥3級發(fā)生率(%)常見AE（發(fā)生率>20%）≥3級發(fā)生率(%)皮疹/痤瘡14.6中性粒細(xì)胞減少癥17.7腹瀉5.4嘔吐15.9口炎/黏膜炎5.4白細(xì)胞減少癥13.3WuYL,etal.2013ASCO.abstr.8016患者報(bào)告結(jié)局(PRO)：阿法替尼組對癌癥相關(guān)呼吸困難、咳嗽、疼痛的控制均優(yōu)于化療組EGFR突變陽性患者一線TKI與化療的緩解率MoketalNEJM2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RoselletalLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013對于EGFR突變陽性患者，一線使用TKI能夠顯著提高緩解率，達(dá)到約70%ORR(%)EGFR突變陽性患者一線TKI與化療的PFSMoketalNEJM2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RoselletalLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013對于EGFR突變陽性患者，一線使用TKI能夠顯著提高中位PFS，達(dá)到約10個(gè)月中位PFS(月)EGFR突變陽性患者一線TKI與化療的OS由于后線治療高度交叉，EGFR突變患者一線使用TKI或標(biāo)準(zhǔn)化療，OS無顯著差異MoketalNEJM2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RoselletalLancetOncol2012,WuYLetalASCO2013中位OS(月)研究N(EGFRm+)EGFR突變類型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other

66.9vs23.011.0vs

5.60.28八項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了EGFR-TKI在

EGFR突變陽性患者中的一線治療地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013Evidencehasbeenenough.Weneednomoresuchstudies!化療靶向交替治療化療-TKI交替模式能否惠及更多患者？FASTACT-II：研究設(shè)計(jì)安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案治療治療后篩查研究后主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立審查委員會(huì)評估)次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、TTP、16周未進(jìn)展、安全性、QOLMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.FASTACT-II：主要終點(diǎn)PFS002468101214161820222426283032343630.81.0時(shí)間(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.FASTACT-II：EGFR突變亞組的PFS與OS08162430.81.00中位PFS：16.8vs.6.9個(gè)月時(shí)間(月)GC-安慰劑(n=48)GC-厄洛替尼(n=49)HR=0.2595%CI=0.16-0.39P<0.0001ORR：83.7%vs.14.6%00.81.0824360中位OS：31.4vs.20.6個(gè)月時(shí)間(月)GC-安慰劑(n=48)GC-厄洛替尼(n=49)HR=0.4895%CI=0.27-0.84P=0.0092MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.FASTACT-II：EGFR野生型亞組的PFS與OS00.81.08162440032中位PFS：6.7vs.5.9個(gè)月時(shí)間(月)GC-安慰劑(n=67)GC-厄洛替尼(n=69)HR=0.9795%CI=0.69-1.36P=0.8467ORR:26.1%vs.19.4%00.81.03601224中位OS：14.9vs.12.2個(gè)月時(shí)間(月)GC-安慰劑(n=67)GC-厄洛替尼(n=69)HR=0.7795%CI=0.53-1.11P=0.1612MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.基于FASTACT-II研究結(jié)果，非選擇性晚期NSCLC患者可以從一線化療/EGFT-TKI交替治療模式獲益；但亞組分析顯示，該獲益僅來源于EGFR突變患者！一線培美曲塞/吉非替尼交替治療EGFR突變的

晚期NSCLC患者的II期單臂研究初治晚期非鱗NSCLC患者，EGFR敏感突變，可評估病灶，PS0-1，生存預(yù)期≥12周（計(jì)劃入組n=26，已入組22例）

吉非替尼250mgqdD2-16+培美曲塞500mg/m2D1每三周重復(fù)，直至疾病進(jìn)展主要研究終點(diǎn)：ORR次要研究終點(diǎn)：毒性，DCR，PFS，OSN.Yoshimural,etal,2012ESMO1258P研究結(jié)果N.Yoshimural,etal,2012ESMO1258P療效N%CR0PR18SD3PD1總計(jì)22RR1881.8(65.7-97.9%)DCR2195.5(86.8-100%)00.81.0800060040020000.81.08000600400200中位PFS18.2個(gè)月6/12個(gè)月PFS率：85.1%/58.6%中位OS未達(dá)到時(shí)間(天)該項(xiàng)前瞻性研究再次證實(shí)，EGFR突變患者可從一線交替治療獲益（與歷史數(shù)據(jù)對照，PFS獲益優(yōu)于EGFR-TKI單藥治療）！一線吉非替尼與多西他賽/順鉑交替治療

EGFR突變的晚期NSCLC的II期研究主要終點(diǎn)：2年P(guān)FS率（≥11/33）截止2013-3-31，33例患者中25例可再次使用吉非替尼中位隨訪時(shí)間36.3個(gè)月12例PFS>2年（達(dá)到主要研究終點(diǎn)）初治晚期NSCLCEGFR敏感突變(N=33)吉非替尼250mg/dd1-56休療2周順鉑80mg/m2多西他賽60mg/m2q3w,d71,92,113吉非替尼250mg/dd134PDKandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.研究結(jié)果KandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.療效首次吉非替尼RR69.7%DCR94.0%CDDP/DTXDCR89.3%PFS95%CI1年(%)67.0(47.3-80.7)2年(%)40.2(22.9-56.9)3年(%)36.9(20.2-53.9)中位(月)19.5OS95%CI1年(%)90.6(71.3-96.6)2年(%)71.9(51.9-83.0)3年(%)64.8(41.5-78.8)中位(月)未達(dá)到100755025001224364860PFS(%)100755025001224364860時(shí)間(月)OS(%)與EGFR突變患者一線TKI單藥研究的對比研究對照組PFS(月)OS

(月)試驗(yàn)組PFS

(月)OS

(月)IPASS

(M+)CBDCA+PTX6.321.9吉非替尼9.521.6WJOG3405CDDP+DTX6.638.8吉非替尼9.635.5NEJ002CBDCA+PTX5.427.7吉非替尼10.828.8OPTIMALCBDCA+GEM4.628.9厄洛替尼13.122.7EURTAC含鉑雙藥5.218.5厄洛替尼9.719.3FASTACTII(組織M+)鉑+GEM6.920.6鉑+GEM/厄洛替尼16.831.4Yoshimural單臂研究PEM/吉非替尼18.2NRKanda單臂研究吉非替尼/CDDP+DTX19.5NRKandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.YoshimuralN,etal,2012ESMO1258P.MokT,etal.2013ASCOAbstract8021.比較PC/G交替與PC治療吸煙或

EGFR野生型晚期NSCLC的隨機(jī)II期研究主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：PFS，OSChoiYJ,etal.2013ASCOAbstracte19079.PC=紫杉醇/卡鉑；G=吉非替尼既往未經(jīng)治療的晚期NSCLC，除外：不吸煙腺癌EGFR敏感突變PS0-1

紫杉醇/卡鉑q3w×4+吉非替尼d2-15

(n=44)紫杉醇/卡鉑q3w×4(n=46)R基線特征：中位年齡59歲，男85.6%，腺癌63.3%，吸煙90.0%，EGFR野生型/未知－24.4%/75.6%交替組標(biāo)準(zhǔn)組ORR(%)40.937.0P=0.701mPFS(月)4.134.13HR=0.941;95%CI0.61-1.45;P=0.781mOS(月)9.3310.53HR=0.95;95%CI=0.58-1.54;P=0.827EGFR野生型或“非IPASS人群”不能從化療/TKI交替模式獲益！研究方案僅包括一線化療/TKI交替用藥，不包含維持治療，使結(jié)果解讀更加清晰關(guān)于化療/EGFR-TKI交替治療的思考FAST-ACTII研究顯示，交替治療vs.單純化療可為非選擇性晚期NSCLC患者帶來更大臨床獲益，但該獲益僅來源于EGFR突變陽性亞組；對于EGFR敏感突變患者，尚無對比研究證實(shí)FASTACT模式優(yōu)于一線EGFR-TKI單藥+二線化療模式；近期兩項(xiàng)日本II期單臂研究均提示，吉非替尼與不同化療方案的不同交替模式用于EGFR敏感突變患者，與歷史數(shù)據(jù)對照，PFS獲益大于吉非替尼一線單藥，可進(jìn)一步開展與吉非替尼單藥比較的III期研究；EGFR突變狀態(tài)不明的晚期NSCLC患者可以考慮一線化療/EGFR-TKI交替治療模式。二線治療策略EGFR野生型患者能否從二線TKI獲益？野生型患者PFS：INTEREST&TITAN研究

TudorCiuleanuJLancetOncol2012J-YDouillardetal,JClinOncol2009INTEREST研究TITAN研究*PFS1.00.20.00481216202428323640時(shí)間(月)吉非替尼(n=106)：中位1.7個(gè)月多西他賽(n=123)：中位2.6個(gè)月HR=1.2495%CI：0.94-1.64P=0.1402040608010001836547290108126時(shí)間(周)厄洛替尼(n=75)：中位1.4個(gè)月化療(n=74)：中位2.0個(gè)月HR=1.2595%CI：0.88-1.78PFS*中位PFS、OS根據(jù)已發(fā)表全文的K-M曲線估算局限性：回顧性亞組分析檢測技術(shù)（直接測序）敏感性較低：假陰性可能野生型患者OS：INTEREST&TITAN研究

081624324000.61.0061218243006010080402036424854TITAN研究*INTEREST研究吉非替尼(n=119)：中位6.4個(gè)月多西他賽(n=134)：中位6.0個(gè)月HR=1.02;95%CI=0.78-1.33P=0.91厄洛替尼(n=75)：中位6.4個(gè)月化療(n=74)：中位4.5個(gè)月HR=0.85;95%CI=0.59-1.22;P=0.37OS時(shí)間(月)時(shí)間(月)TudorCiuleanuJLancetOncol2012J-YDouillardetal,JClinOncol2009*中位PFS、OS根據(jù)已發(fā)表全文的K-M曲線估算DELTA&TAILOR研究Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501主要終點(diǎn)OS（統(tǒng)計(jì)假設(shè)：多西他賽優(yōu)于厄洛替尼)晚期NSCLC接受過1-2次化療，至少一次含鉑方案ECOGPS0-2厄洛替尼150mgqdN=150（EGFR陰性109例）多西他賽60mg/m2,q3wN=151（EGFR陰性89例）R主要終點(diǎn)PFS（統(tǒng)計(jì)假設(shè)：厄洛替尼優(yōu)于多西他賽）次要終點(diǎn)OS，ORR，安全性EGFR陰性亞組分析晚期NSCLC含鉑方案化療后進(jìn)展EGFR野生型ECOGPS0-2多西他賽60mg/m2,q3wN=110厄洛替尼150mgqdN=108R后續(xù)不允許交叉治療DELTATAILOREGFR野生型患者PFS（DELTA&TAILOR）Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501DELTA厄洛替尼(n=109)：中位1.3個(gè)月多西他賽(n=90)：中位2.9個(gè)月04812162024283236400.00.81.0HR=1.45295%CI:1.090-1.939P=0.010時(shí)間(月)01234567時(shí)間(月)00.81.0PFSHR=0.6995%CI:0.52-0.93P=0.014多西他賽(n=110)：中位3.4個(gè)月厄洛替尼(n=109)：中位2.4個(gè)月TAILORPFSEGFR野生型患者ORR（DELTA&TAILOR）Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501DELTA最佳總體療效厄洛替尼(n=106)n(%)多西他賽(n=85)n(%)CR0(0.0)0(0.0)PR6(5.6)17(20.0)SD50(47.2)43(50.6)PD50(47.2)25(29.4)ORR(%)5.620.0P值0.003DCR(%)52.870.6P值0.017TAILOR最佳總體療效厄洛替尼(n=92)(%)多西他賽(n=94)(%)CR0.04.3PR2.29.6SD20.627.6PD77.258.5ORR(%)2.213.9P值0.004DCR(%)22.841.5P值0.007比較培美曲塞與吉非替尼二線治療EGFR野生型

非鱗NSCLC的II期研究：CTONG0806多中心、隨機(jī)、對照、開放、II期研究主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期(PFS)次要終點(diǎn)4/6個(gè)月PFS率總生存期(OS)客觀緩解率(ORR)生活質(zhì)量(FACT-L問卷)安全性評估EGFR和K-ras突變狀態(tài)并評估與治療結(jié)果的相關(guān)性培美曲塞500mg/m2,d1,q3wN=76局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC既往接受含鉑化療外顯子18-21無EGFR突變PDPD吉非替尼250mgqdN=81RYangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.CTONG0806：研究結(jié)果010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8個(gè)月吉非替尼(n=81)：中位1.6個(gè)月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P<0.001PFS(%)時(shí)間(月)YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.OS數(shù)據(jù)尚不成熟RECIST培美曲塞吉非替尼PNo.(%)No.(%)PR10(13.3%)11(14.7%)SD36(48.0%)13(17.3%)PD29(38.7%)51(68.0%)ORR10(13.3%)11(14.7%)0.814DCR46(61.3%)24(32.0%)<0.001結(jié)論：CTONG0806是第一項(xiàng)顯示培美曲塞二線治療EGFR野生型晚期非鱗NSCLC患者PFS顯著優(yōu)于吉非替尼的研究研究方案N中位PFS(月)HR(95%CI)中位OS(月)HR(95%CI)INTEREST吉非替尼101.02DTX1232.6(0.94-1.64)6.0(0.78-1.33)TITAN*厄洛替尼751.41.256.40.85DTX/PEM742.0(0.88-1.78)4.5(0.59-1.22)TAILORDTX1043.40.69等待結(jié)果厄洛替尼1072.4(0.52-0.93)DELTA厄洛替尼1091.31.459.00.98DTX902.9(1.09-1.94)10.1(0.69-1.39)CTONG0806PEM764.80.51等待結(jié)果吉非替尼811.6(0.36-0.73)EGFR-TKIvs.

化療治療EGFR野生型NSCLCY.Okano,etal2013ASCOAbstr8006YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.*中位PFS、OS根據(jù)已發(fā)表全文的K-M曲線估算比較TKI與化療二線治療EGFR野生型患者的研究啟示靶向藥物需要明確靶點(diǎn)：EGFR-TKI：EGFR敏感突變患者檢測方法的敏感性在一定程度上可能影響研究結(jié)果；EGFR野生型患者二線化療優(yōu)于EGFR-TKI總結(jié)EGFR突變患者一線治療策略：EGFR-TKI與化療在EGFR敏感突變患者一線治療的博弈以TKI全面獲勝而告一段落（盡管OS沒有差異，但ORR、PFS及生活質(zhì)量方面的明顯優(yōu)勢奠定了TKI的一線地位）化療靶向交替治療策略：現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，化療-TKI交替模式不能為EGFR野生型患者帶來更多獲益；對EGFR敏感突變患者是否優(yōu)于一線TKI單藥模式仍需頭對頭III期臨床研究證實(shí)二線治療策略：EGFR野生型患者二線TKI劣于標(biāo)準(zhǔn)方案化療NSCLC：8005

JO25567

Erlotinibplusbevacizumab(EB)versuserlotinibalone(E)asfirst-linetreatmentforadvancedEGFRmutation–positivenonsquamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC):Anopen-labelrandomizedtrial

比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與厄洛替尼單藥一線治療晚期EGFR突變陽性的非鱗NSCLC的隨機(jī)開放研究

EGFR突變陽性NSCLC的一線治療EGFRTKI研究NPFS(月)厄洛替尼OPTIMAL8213.7EURTAC8610.4ENSURE11011.0JO2290310211.8吉非替尼NEJ00211410.8WJTOG3405869.2阿法替尼LUX-Lung323011.1LUX-Lung636411.0Chen,etal.AnnOncol2013;Costa,etal,ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2013.EGFRTKI單藥治療

目前標(biāo)準(zhǔn)治療PFS：9.2-13.7個(gè)月KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的背景貝伐珠單抗抗VEGF單克隆抗體使腫瘤血管正?；黾铀幬锿端?，提高治療療效貝伐珠單抗和厄洛替尼可同時(shí)阻斷VEGF/EGFR通路,具有協(xié)同抗腫瘤活性1BeTa研究比較貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼與厄洛替尼單藥用于一線化療失敗后的晚期NSCLC的III期研究研究ITT人群兩組間未見OS差異，但在EGFR突變陽性的亞組提示OS的延長HR=0.44(95%CI0.11-1.67)2KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.1VanCruijsen,etal.IntJCancer2005;2Herbst,etal.Lancet2011,AACR2009LB-131研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立審核基于RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn))計(jì)劃目標(biāo)樣本量150例，基于以下假設(shè)PFSHR0.7;α=0.2[單側(cè)];β=0.8次要終點(diǎn)：OS、腫瘤緩解，QoL、安全性探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物評估N=150既往未接受化療的IIIB/IV期或術(shù)后復(fù)發(fā)的非鱗NSCLC*活化EGFR突變*19號外顯子缺失21號外顯子L858R年齡≥20歲ECOGPS0-1無腦轉(zhuǎn)移EB聯(lián)合治療組厄洛替尼150mgqd+貝伐珠單抗15mg/kgq3wN=75E單藥治療組厄洛替尼150mgqdN=75R1:1PDPD分層因素：性別，吸煙狀態(tài)臨床分期EGFR突變類型KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.基線患者特征EB

(n=75)E

(n=77*)年齡中位(歲)<75歲≥75歲6763(84%)12(16%)6762(81%)15(19%)性別男女30(40%)45(60%)26(34%)51(66%)吸煙狀態(tài)從未吸煙曾輕度吸煙目前仍吸煙42(56%)9(12%)24(32%)45(59%)6(8%)26(33%)PS0143(57%)32(43%)41(53%)36(47%)組織學(xué)腺癌其他74(99%)1(1%)76(99%)1(1%)篩查時(shí)分期IIIB期IV期手術(shù)后復(fù)發(fā)1(1%)60(80%)14(19%)0(0%)62(81%)15(19%)EGFR突變類型19號外顯子缺失21號外顯子L858R40(53%)35(47%)40(52%)

37(48%)KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.*E單藥組有2名患者在研究治療開始前分別由于血栓和胸腔積液撤組主要終點(diǎn)PFS：獨(dú)立評估EB(n=75)中位PFS=16.0個(gè)月E(n=77)中位PFS=9.7個(gè)月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015時(shí)間(月)PFS1.0000.84812162024289.716.0KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.EGFR突變狀態(tài)與PFSEB(n=40)中位PFS=18.0個(gè)月E(n=40)中位PFS=10.3個(gè)月時(shí)間(月)PFSEB(n=35)中位PFS=13.9個(gè)月E(n=37)中位PFS=7.1個(gè)月000.84812162024281.0000.84812162024281.0PFS時(shí)間(月)HR=0.41(95%CI:0.24-0.72)HR=0.67(95%CI:0.38-1.18)外顯子19缺失外顯子21L858RKATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.PFS的亞組分析1010.1n5696125271025084681502123298072事件HR95%CI40638716703355481012875316500.350.710.600.230.640.350.540.620.53-0.630.250.410.670.19-0.670.43-1.170.39-0.920.07-0.810.40-1.030.17-0.740.31-0.920.35-1.120.36-0.79-0.41-0.960.08-0.730.24-0.720.38-1.18因素性別年齡(歲)吸煙狀態(tài)PS組織學(xué)分期EGFR突變男性女性<75歲≥75歲從未/曾輕度吸煙目前仍吸煙01腺癌其他IIIB/IV術(shù)后復(fù)發(fā)外顯子19缺失外顯子21L858REB更好E更好KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.腫瘤客觀緩解情況EB(n=75)E(n=77)P值*CR(%)41-PR(%)6562-SD(%)2925-PD(%)08-NE(%)14-ORR(%)69640.4951DCR(%)99880.0177自基線腫瘤體積變化(%)緩解(CR或PR)未緩解(SD，PD或NE)6040200-20-40-60-80-1006040200-20-40-60-80-100自基線腫瘤體積變化(%)EB聯(lián)合E單藥中位緩解持續(xù)時(shí)間：EB組13.3個(gè)月vs.E組9.3個(gè)月KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.治療暴露情況EB(n=75)E(n=77)厄洛替尼

治療周期(中位)431(21-837)254(18-829)天

劑量強(qiáng)度(平均)123.7126.5mg/天

由于AE停藥12(16%)14(18%)n(%)貝伐珠單抗治療周期(中位)325(1-815)16(1-39)--天周期數(shù)由于AE停藥31(41%)-n(%)KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.安全性事件（發(fā)生率>20%）所有級別≥3級AEEB(75)E(77)EB(75)E(77)皮疹74(99%)76(99%)19(25%)15(20%)腹瀉61(81%)60(78%)1(1%)1(1%)高血壓57(76%)10(13%)45(60%)8(10%)甲溝炎57(76%)50(65%)2(3%)3(4%)皮膚干燥56(75%)45(59%)2(3%)0(0%)出血事件54(72%)22(29%)2(3%)0(0%)口腔炎47(63%)46(60%)1(1%)2(3%)蛋白尿39(52%)3(4%)6(8%)0(0%)皮膚瘙癢34(45%)32(42%)1(1%)0(0%)肝功能異常33(44%)39(51%)6(8%)14(18%)體重減輕

33(44%)19(25%)0(0%)0(0%)食欲減退26(35%)26(34%)1(1%)1(1%)味覺障礙20(27%)17(22%)0(0%)0(0%)鼻咽炎20(27%)15(20%)0(0%)0(0%)便秘17(23%)15(20%)0(0%)1(1%)KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.研究小結(jié)JO25567是首個(gè)探索厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線用于EGFR突變陽性的NSCLC的前瞻隨機(jī)研究貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單藥相比，無進(jìn)展生存時(shí)間有顯著的臨床相關(guān)的延長：mPFS9.7→16個(gè)月聯(lián)合治療組ORR達(dá)到69%，DCR達(dá)到99%未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件聯(lián)合貝伐珠單抗治療未顯著影響患者生活質(zhì)量OS數(shù)據(jù)還未成熟KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TKI耐藥后的治療

TKI耐藥的三種臨床模式Y(jié)angJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.臨床癥狀評分基于5項(xiàng)與肺癌相關(guān)的臨床表現(xiàn)(咳嗽、咳血、胸痛、發(fā)熱和呼吸困難)與一項(xiàng)轉(zhuǎn)移灶相關(guān)的臨床表現(xiàn)(如骨轉(zhuǎn)移疼痛)組成無癥狀為0分，穩(wěn)定為1分，任一癥狀惡化或新發(fā)均為2分。NSCLCEGFR-TKI治療失敗緩慢進(jìn)展疾病控制≥6個(gè)月與既往評估比較，腫瘤負(fù)荷微小增加癥狀評分≤1快速進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月與既往評估比較，腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評分：2局部進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月孤立的顱外或顱內(nèi)進(jìn)展；癥狀評分≤1三種TKI耐藥模式的處理策略化療繼續(xù)TKI(換)繼續(xù)TKI加局部干預(yù)YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.NSCLCEGFR-TKI治療失敗緩慢進(jìn)展疾病控制≥6個(gè)月與既往評估比較，腫瘤負(fù)荷微小增加癥狀評分≤1快速進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月與既往評估比較，腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評分：2局部進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月孤立的顱外或顱內(nèi)進(jìn)展；癥狀評分≤1化療+TKINCCN根據(jù)耐藥模式?jīng)Q定后續(xù)治療策略NCCN指南2014版本推薦EGFR突變患者使用TKI耐藥后：有癥狀的患者可以選擇局部治療/化療+繼續(xù)使用TKI無癥狀的患者可以繼續(xù)使用TKINCCN2014V2.局部治療/化療+繼續(xù)使用TKI繼續(xù)使用TKI進(jìn)展后生存(Post-progressionsurvival,PPS)57.3％(130/227)18.5％(42/227)22.4％(55/227)TKI耐藥后重復(fù)活檢，尋找耐藥機(jī)制SequistLV,etal.SciTranslMed2011;3(75);AdaptedfromSequistLV,etal.2012ASCO.同時(shí)有EGFR擴(kuò)增機(jī)制不明SCLC轉(zhuǎn)化T790MEGFR突變?nèi)巳耗退幒蟮闹委?化療耐藥后持續(xù)TKI之外的其他選擇OxnardGR,etal;ClinCancerRes2011;17:5530-5537.EGFR突變腫瘤TKI進(jìn)展“獲得性耐藥”化療，無TKI無TKI重新生長化療+TKI再次TKI“重新緩解”Re-challengeEGFR突變?nèi)巳耗退幒蟮闹委?換一種TKI

日本學(xué)者回顧性分析了2008年1月到2009年5月的125個(gè)晚期NSCLC患者，這些患者都是吉非替尼治療失敗后改用厄洛替尼治療。大部分都是腺癌患者約一半患者以往的吉非替尼治療有效約一半患者在吉非替尼和厄洛替尼之間接受過化療LungCancer.2011Nov;74(2):268-73.吉非替尼治療失敗后改用厄洛替尼的療效中位PFS為2.0

個(gè)月中位OS為11.8個(gè)月LungCancer.2011Nov;74(2):268-73.

PS評分好的患者以往的吉非替尼治療有效的患者吉非替尼和厄洛替尼之間用過化療的患者能從隨后的厄洛替尼治療中獲益DCR和PFS的多因素分析LungCancer.2011Nov;74(2):268-73.再次使用EGFR-TKI研究匯總：仍有生存獲益AuthorNTKI1CTTKI2ORRDCRTTP/PFSMSTGrossi15E+/–G0403.4NRLee23G-E4.38.7NRCho21G-E9.528.625.2Asahina16G+E0442.514.7Watanabe11G+/–G/E9733.47.3Sim16G+/–E6.225.01.7NRTomizawa20G+G2565NR10GrossiE,2007Abstract18138.ChoBC,JClinOncol2007;25:2528-2533.LeeDH,AnnOncol2008;19:2039-2042.SimSH,LungCancer2009;65:204-207.Asahina

H,Oncology2010;79:423-429.WatanabeC,BMCCancer2011;11:1.Tomizawa

Y,LungCancer2010;68:269-272.EGFR突變?nèi)巳耗退幒蟮闹委煥C新一代的TKINSCLC：8009

Clinicalactivityofthemutant-selectiveEGFRinhibitorAZD9291inpatients(pts)withEGFRinhibitor–resistantnon-smallcelllungcancer(NSCLC)

選擇性抑制EGFR突變藥物AZD9291用于

EGFR-TKI耐藥非小細(xì)胞肺癌的臨床活性Pasi.AJanneetal.2014ASCOAbstract8009研究設(shè)計(jì)1期、開放、多中心評估藥物AZD9291每天1次用于亞洲和西方人群進(jìn)展期NSCLC患者，這些患者都是一線接受EGFR-TKIs治療后有影像學(xué)證據(jù)證實(shí)進(jìn)展。（AURA