FoundationOne CDx伴隨診斷產(chǎn)品概述

FoundationOneCDx伴隨診斷產(chǎn)品概述發(fā)布時(shí)間：2017-12-21（原創(chuàng)2017-12-21CMDE中國(guó)器審）

美國(guó)FoundationOneCDx（以下簡(jiǎn)稱“F1CDx”）于2017年11月30日由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。該產(chǎn)品是第一個(gè)基于二代測(cè)序的多腫瘤、多位點(diǎn)伴隨診斷產(chǎn)品。該產(chǎn)品覆蓋了5種腫瘤、涉及17種藥物共18種治療方法。12月18日，F(xiàn)DA公布了該產(chǎn)品的安全有效性數(shù)據(jù)摘要（SUMMARYOFSAFETYANDEFFECTIVENESSDATA,以下簡(jiǎn)稱“SSED”）1。本文從產(chǎn)品及相關(guān)政策方面進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

一、產(chǎn)品基本情況

該產(chǎn)品為基于二代測(cè)序的體外伴隨診斷檢測(cè)，僅允許在FoundationMedicine公司進(jìn)行。整個(gè)檢測(cè)包括試劑、軟件、儀器（Illumina的HiSeq4000平臺(tái)）和檢驗(yàn)的相應(yīng)規(guī)程。該產(chǎn)品針對(duì)324個(gè)基因進(jìn)行檢測(cè)，所檢測(cè)的突變類型包括替換、插入、缺失、拷貝數(shù)變化、基因重排等突變，以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、腫瘤突變負(fù)荷檢測(cè)。適用的樣品類型為福爾馬林固定石蠟包埋組織樣本（FFPE）。所檢測(cè)伴隨診斷基因位點(diǎn)及相應(yīng)的治療產(chǎn)品見(jiàn)表1。表1.F1CDx檢測(cè)位點(diǎn)及相應(yīng)的伴隨藥物腫瘤檢測(cè)位點(diǎn)藥物非小細(xì)胞肺癌EGFR19外顯子缺失以及EGFR21外顯子L858R突變阿法替尼吉非替尼厄洛替尼EGFR20外顯子T790M突變奧希替尼ALK重排艾樂(lè)替尼*克唑替尼色瑞替尼*BRAFV600E突變達(dá)拉非尼*與曲美替尼*合用黑色素瘤BRAFV600E突變達(dá)拉非尼*威羅菲尼*BRAFV600E突變和V600K突變曲美替尼*考比替尼*與威羅菲尼*合用乳腺癌ERBB2（HER2）擴(kuò)增曲妥珠單抗Kadcyla*帕妥珠單抗*結(jié)直腸癌KRAS野生型（12、13密碼子無(wú)突變）西妥昔單抗KRAS（2、3、4外顯子）NRAS（2、3、4外顯子）帕尼單抗*卵巢癌BRCA1/2突變r(jià)ucaparib**未在中國(guó)上市

F1CDx檢測(cè)的結(jié)論分為三類：

第一類：表1中伴隨診斷預(yù)期用途的基因情況；

第二類：具有顯著臨床意義的癌癥突變；

第三類：具有潛在臨床意義的癌癥突變。

美國(guó)FDA依據(jù)腫瘤個(gè)體化基因與癌癥關(guān)系證據(jù)的可靠程度將癌癥個(gè)體化基因檢測(cè)試劑分為三級(jí)2。F1CDx檢測(cè)結(jié)論的上述分類即符合FDA的分級(jí)策略。

第一級(jí)：伴隨診斷（CompanionDiagnostics,CDx）。

伴隨診斷試劑要求測(cè)試結(jié)果所提供的信息足以保證相應(yīng)治療藥物的安全性和有效性，其預(yù)期用途為指導(dǎo)用藥。NGS檢測(cè)的位點(diǎn)應(yīng)僅包括對(duì)藥物使用具有明確指導(dǎo)性的位點(diǎn)。這些位點(diǎn)應(yīng)當(dāng)通過(guò)分析性能評(píng)估數(shù)據(jù)保證其準(zhǔn)確性，同時(shí)應(yīng)當(dāng)通過(guò)充分的臨床研究保證檢測(cè)結(jié)果與臨床病人治療效果的相關(guān)性，或是與之前伴隨診斷試劑在臨床性能的一致性。

第二級(jí)：具有顯著臨床意義的生物標(biāo)志物的檢測(cè)試劑

這一類生物標(biāo)志物根據(jù)專業(yè)指南中的相關(guān)臨床證據(jù)顯示具有非常顯著的臨床意義，其預(yù)期用途是為專業(yè)醫(yī)護(hù)人員提供基于檢測(cè)結(jié)果結(jié)合相關(guān)臨床證據(jù)得到與治療相關(guān)的信息。在產(chǎn)品審評(píng)中，分析性能評(píng)估資料可以是對(duì)突變本身的研究資料，或是通過(guò)一些具有代表性的研究方法獲得的研究資料，臨床數(shù)據(jù)可通過(guò)引用公開(kāi)發(fā)表的臨床資料證明其臨床性能，例如診療指南或同等級(jí)別的出版物。

第三級(jí)：具有潛在臨床意義的生物標(biāo)志物檢測(cè)試劑

這一類可以定義為除第一級(jí)和第二級(jí)之外其他腫瘤突變標(biāo)志物，具有潛在的臨床意義。這類產(chǎn)品的預(yù)期用途是為可能將要成為臨床受試對(duì)象的患者提供參考或使用，以判斷是否適用相應(yīng)的試驗(yàn)。其預(yù)期用途需要通過(guò)分析性能評(píng)估數(shù)據(jù)支持，臨床或原理的描述通常使用出版物或者藥物體外臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)為這些位點(diǎn)的意義提供充分的支持。

根據(jù)前述美國(guó)FDA對(duì)于癌癥相關(guān)基因標(biāo)志物的分級(jí)方式，F(xiàn)1CDx是一個(gè)涵蓋三級(jí)檢測(cè)基因的體外診斷試劑。F1CDx在向FDA申請(qǐng)上市前為一個(gè)實(shí)驗(yàn)室自建檢測(cè)產(chǎn)品（LDT），因此在臨床樣本收集、數(shù)據(jù)積累方面有相應(yīng)的基礎(chǔ)。F1CDx的檢測(cè)結(jié)論不僅包括基因的突變情況，同時(shí)包括結(jié)果的解讀、用藥指導(dǎo)、患者后續(xù)治療指導(dǎo)等信息3。

二、伴隨診斷基因臨床研究情況

F1CDx伴隨診斷基因臨床研究采用與已上市伴隨診斷試劑進(jìn)行等效性研究（Follow-on）4的方式，對(duì)產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行了評(píng)價(jià)。分別從對(duì)比試劑、臨床樣本選擇對(duì)該產(chǎn)品臨床試驗(yàn)進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

（一）對(duì)比試劑

此次臨床試驗(yàn)進(jìn)行等效性研究的伴隨診斷對(duì)比試劑見(jiàn)表2。表2.F1CDx等效性研究所使用的已上市伴隨診斷試劑突變位點(diǎn)對(duì)比試劑方法學(xué)廠家EGFR19外顯子缺失合并L858R突變cobas?EGFRMutationTestv2(P120019/S007)ARMS-PCR羅氏EGFRT790Mcobas?EGFRMutationTestv1(P120019)cobas?EGFRMutationTestv2(P120019/S007,P150044,P150047)ARMS-PCR羅氏ALK重排VentanaALK(D5F3)CDxAssay(P140025)VysisALKBreak-ApartFISHProbeKit(P110012)IHCFISHVentanaVysisKRAStherascreen?KRASRGQPCRKit(P110027,P110030)ARMS-PCRQIAGENERBB2(HER2)增強(qiáng)DakoHER2FISHpharmDx?Kit(P040005)FISHDakoBRAFV600cobas?BRAFV600MutationTest(P110020)THxID?BRAFkit(P120014)PCRARMS-PCR羅氏bio-MerieuxBRCA1/2FoundationFocusCDxBRCA（P160018）NGSFoundation可以看出，在臨床對(duì)比試劑的選擇時(shí)并不局限于方法學(xué)，此次NGS產(chǎn)品對(duì)比方法涵蓋了PCR、FISH、IHC、NGS等，主要考慮的是對(duì)被測(cè)人群篩選的一致性。

（二）臨床樣本的選擇

F1CDx的臨床樣本的入選及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法主要根據(jù)FDA所提出的Follow-On4伴隨診斷試劑研發(fā)途徑思路進(jìn)行。表3.F1CDx臨床試驗(yàn)樣本情況位點(diǎn)對(duì)比試劑樣本來(lái)源數(shù)據(jù)臨床方案制定依據(jù)EGFR19del/L858RcobasV2N年齡、性別與厄洛替尼上市3期臨床入組人群年齡、性別相似EGFRT790McobasV1+V2C年齡、性別與奧斯替尼2期臨床年齡及性別相似ERBB2(HER2)DakoN年齡、人種與1990年所公開(kāi)一個(gè)乳腺癌相關(guān)研究的數(shù)據(jù)中年齡分布相似，但平均年齡偏高ALKVentanaVysisC有完整數(shù)據(jù)艾樂(lè)替尼、克唑替尼3期臨床試驗(yàn)絕大部分樣本KRASQIAGENN年齡、性別、種族與伴隨藥物3期臨床受試人群年齡、性別一致，但男性比例偏低BRAFcobasBRAFV600C年齡、性別與Vemurafenib上市3期臨床入組人群年齡和性別相同BRCA1/2FoundationNGSBRCA1/2產(chǎn)品已上市樣本來(lái)源：C-藥物臨床試驗(yàn)患者樣本；N-非藥物臨床試驗(yàn)患者樣本

此次臨床等效性研究使用的臨床樣本均為不同類型腫瘤患者回顧性組織樣本，其中來(lái)源于藥物臨床試驗(yàn)患者樣本，考慮回顧性樣本檢測(cè)結(jié)果與藥物臨床研究結(jié)果一致性；非藥物臨床試驗(yàn)這樣本，考慮樣本的流行病學(xué)特征，主要包括年齡、性別、人種等。在伴隨診斷試劑的臨床研究中，應(yīng)使入組樣本對(duì)該試劑的預(yù)期使用人群具有代表性。

三、非伴隨診斷基因

此次公開(kāi)的產(chǎn)品SSED中，非伴隨診斷目的的324個(gè)基因，僅在分析性能評(píng)估部分對(duì)于一些代表性基因的檢測(cè)性能進(jìn)行了驗(yàn)證。對(duì)于這些基因是否進(jìn)行了臨床試驗(yàn)并未進(jìn)行說(shuō)明。因此應(yīng)當(dāng)考慮，基因的測(cè)序結(jié)果的解讀同樣應(yīng)當(dāng)作為產(chǎn)品的一部分。這與該檢測(cè)僅能在FoundationMedicine進(jìn)行的使用范圍相一致。

四、關(guān)于審批途徑

F1CDx是一個(gè)涵蓋多項(xiàng)腫瘤的檢測(cè)產(chǎn)品，按EAP特殊路徑審批。EAP指用于危及生命或不可逆的疾病或病癥的未能滿足的醫(yī)療需求的快速通道途徑。F1CDx通過(guò)EAP途徑進(jìn)行審批，基于腫瘤危及生命但尚未被解決的醫(yī)療需求。

同時(shí)，F(xiàn)1CDx是美國(guó)FDA第一個(gè)通過(guò)“突破性產(chǎn)品”分類途徑（BreakThroughDesignation，以下簡(jiǎn)稱“突破性途徑”）審批上市的IVD產(chǎn)品。“突破性途徑”5是2015年美國(guó)FDA最初提出的對(duì)創(chuàng)新性產(chǎn)品加快審批政策經(jīng)過(guò)不斷改進(jìn)后的上市審批政策，目前仍處于征求意見(jiàn)階段。進(jìn)入“突破性途徑”后，CDRH會(huì)進(jìn)一步加強(qiáng)與申請(qǐng)人的互動(dòng)、個(gè)性化方案制定及審評(píng)優(yōu)先。

五.小結(jié)

基于二代測(cè)序的多腫瘤、多位點(diǎn)伴隨診斷產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果不僅包含基因突變，同時(shí)應(yīng)當(dāng)包含對(duì)結(jié)果分析。美國(guó)FDA對(duì)于該類產(chǎn)品依然采用基于風(fēng)險(xiǎn)控制的條件性審批，不同檢測(cè)機(jī)構(gòu)解讀能力存在差異，該產(chǎn)品整個(gè)檢測(cè)過(guò)程僅能在FoundationMedicine公司進(jìn)行；同時(shí)，美國(guó)FDA對(duì)該類產(chǎn)品的分級(jí)策略更加清晰，伴隨診斷相關(guān)基因檢測(cè)依然要求最高，每類突變基因均需要提交臨床研究數(shù)據(jù)支持伴隨診斷預(yù)期用途；對(duì)于該類產(chǎn)品，無(wú)論伴隨診斷相關(guān)突變基因還是該產(chǎn)品其他突變基因，均應(yīng)充分考慮分析性能，臨床研究，結(jié)果解讀，軟件設(shè)置，數(shù)據(jù)庫(kù)架構(gòu)等涉及該類產(chǎn)品相關(guān)研究資料，以降低該類產(chǎn)品潛在的檢測(cè)錯(cuò)誤和解讀錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)，保證該類產(chǎn)品檢測(cè)的安全性、有效性。

參考文獻(xiàn)：

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