支氣管哮喘的研究治療進(jìn)展

支氣管哮喘的研究治療進(jìn)展支氣管哮喘的定義

Asthmaisachronicinflammatorydisorderoftheairwaysinwhichmanycellsandcellularelementsplayarole.Thechronicinflammationcausesanassociatedincreaseinairwayhyperresponsivenessthatleadstorecurrentepisodesofwheezing,Breathlessness,chesttightness,andcoughing,particularlyatnightorintheearlymorning.Theseepisodesareusuallyassociatedwithwidespreadbutvariableairflowobstructionthatisoftenreversibleeitherspontaneouslyorwithtreatment.

[GlobalInitiativeforAsthma2002]2003GINA治療和預(yù)防的更新AsthmaPreventin:1.免疫治療降低季節(jié)性鼻炎兒童的哮喘發(fā)展（P99)；2.吸煙可能降低糖皮質(zhì)激素的抗炎活性（P101)；3.滅活的流感疫苗對(duì)患哮喘甚至嚴(yán)重的哮喘的兒童和成年人是安全的(P102)。[GlobalInitiativeforAsthma2003]2003GINA治療和預(yù)防的更新AsthmaManagement:1.在MDI中CFCs將被hydrofluoro-alkanes(HFAs)所取代（P104)；2.Mometasone(莫米康松）被加入到吸入激素中（P105)；3.口服和高劑量吸入激素有患骨質(zhì)疏松和骨折的危險(xiǎn)，但在推薦劑量的吸入激素下不確定有無此危險(xiǎn)，醫(yī)生應(yīng)對(duì)有此危險(xiǎn)的病人適當(dāng)監(jiān)測(cè)（P105)；4.同種免疫療法(homeopathyimmunotherapy)對(duì)哮喘無效（P113)；5.對(duì)2－5歲的學(xué)齡前兒童，孟魯斯特治療有益（P126)；6.無證據(jù)支持在嚴(yán)重哮喘治療中用靜脈的β2－受體激動(dòng)劑療效優(yōu)于吸入制劑（P139)；7.一項(xiàng)研究顯示，兒童致死性哮喘，加用靜脈甲基黃嘌呤，增加療效（P139)；8.對(duì)阿司匹林敏感哮喘，應(yīng)用環(huán)氧化酶抑制劑應(yīng)在醫(yī)生監(jiān)視下，并且病人的觀察至少1小時(shí)應(yīng)用（P147)。[GlobalInitiativeforAsthma2003]2003GINA治療和預(yù)防的更新Anti－IgEantibody2002GINA沒有特別推薦應(yīng)用Anti－IgE治療哮喘.根據(jù)2002,10以后的文獻(xiàn),2003GINA建議對(duì)已經(jīng)應(yīng)用過吸入激素和口服激素的嚴(yán)重的過敏性哮喘病人,Anti－IgE能夠降低激素應(yīng)用的劑量,改善哮喘的控制,如急性加重、癥狀減少，應(yīng)用緩解藥減少。今后的研究將為Anti－IgE的應(yīng)用提供更多的證據(jù)。[GlobalInitiativeforAsthma2003]關(guān)于炎癥細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞。氣道粘膜標(biāo)本一般來自輕度哮喘。許多嚴(yán)重的哮喘病人（不管急性還是慢性），除以上細(xì)胞外，中性粒細(xì)胞也出現(xiàn)，并起一定的作用。以上發(fā)現(xiàn)也存在于突然死亡的哮喘病人。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有嗜酸性粒細(xì)胞與癥狀不成比例。嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞協(xié)同作用。嗜酸性粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞作用最重要。

[WenzelSE,AmJRespirCritCareMed1997][SurS,AmRevRespirDis1993][JacobyDB,JAllergyClinImmunol2001]哮喘免疫組織病理學(xué)改變嗜酸性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞骨髓產(chǎn)生，作為CD34+單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)。移行到氣道粘膜和粘膜下，隨組織特異性分化成熟。IgE介導(dǎo)釋放組胺、白三烯，啟動(dòng)花生四烯酸代謝。哮喘的變態(tài)反應(yīng)性炎癥淋巴細(xì)胞小鼠存在兩種CD4+細(xì)胞：TH1和TH21.TH1釋放IL-2和IFN-γ2.TH2釋放IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-13等在嚙齒類動(dòng)物發(fā)現(xiàn)的以上證據(jù)支持TH1/TH2失衡學(xué)說.人類的TH1/TH2學(xué)說有爭(zhēng)議,但絕大多數(shù)學(xué)者支持此學(xué)說.B淋巴細(xì)胞具有產(chǎn)生IgE和抗原呈遞的作用.關(guān)于細(xì)胞成分細(xì)胞因子：GM-CSF,IL-4，IL-13（誘導(dǎo)B細(xì)胞釋放IgE）,IL-5（促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞趨化）,炎性介質(zhì):組胺，前列腺素，白三烯，PAF趨化因子：嗜酸細(xì)胞趨化因子(ECF-A)、中性粒細(xì)胞趨化因子（NCF-A）生長(zhǎng)因子:TGF-?粘附分子：VCAM-1，ICAM-1關(guān)于細(xì)胞因子的平衡（TH1/TH2）TH1和TH2釋放的細(xì)胞因子關(guān)于特應(yīng)性(Atopy)對(duì)一般環(huán)境變應(yīng)原發(fā)生IgE介導(dǎo)的反應(yīng)的傾向性，通常是有遺傳性的。是最強(qiáng)的可確認(rèn)的哮喘傾向性因素。特應(yīng)性體質(zhì)用以下方法確定：皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)血清總IgE

特異性IgE關(guān)于特應(yīng)性(Atopy)特應(yīng)性與哮喘的遺傳性：（1）無哮喘的特應(yīng)狀態(tài)對(duì)其親屬患哮喘危險(xiǎn)性無影響；（2）有哮喘的特應(yīng)狀態(tài)增加其親屬患哮喘危險(xiǎn)性；（3）有哮喘無特應(yīng)體質(zhì)的父母所生孩子與正常人群無差異；（4）患哮喘有特應(yīng)性體質(zhì)的父母所生孩子患哮喘可能性比正常人群高2-3倍。

[VonMutiusE,AmJRespirCritCareMed2000][SibbaldB,London:AcademicPress1992]關(guān)于氣道高反應(yīng)性氣道被刺激物激發(fā)后非常容易狹窄或狹窄的過多地反應(yīng)，是哮喘的危險(xiǎn)因素；與血漿IgE水平、氣道炎癥有關(guān)；染色體5q位點(diǎn)調(diào)節(jié)血漿IgE，并與氣道高反應(yīng)性有關(guān)。無癥狀的氣道高反應(yīng)性是哮喘的危險(xiǎn)因素，但不清楚是先于、同時(shí)、跟隨哮喘癥狀的發(fā)生；無癥狀的氣道高反應(yīng)性與氣道炎癥和重塑相關(guān)；氣道反應(yīng)性測(cè)定可能是目前評(píng)價(jià)是否停藥治療的最客觀指標(biāo)。幾個(gè)共同關(guān)注的問題支氣管哮喘與COPD的相似與區(qū)別？?jī)和欠窨梢宰杂?？吸入激素什么時(shí)候可以停藥？痰嗜酸性細(xì)胞是一個(gè)研究的很好指標(biāo)嗎？Asthma與COPDAsthmaCOPDAirflowlimitationSmoothMuscledysfunctionAirwayinflamationAirwayRemodellingMuco-cilliarydysfunctionStructuralchangeAirwayinflamationSystemiccomponent急性

炎癥慢性炎癥氣道重塑

Asthma粘液分泌過多嗜酸性細(xì)胞肥大細(xì)胞抗原Th2細(xì)胞血管擴(kuò)張新血管形成血漿滲出

水腫形成中性粒細(xì)胞粘液栓巨噬細(xì)胞/樹突狀細(xì)胞平滑肌收縮肥大/增生膽堿能反射上皮脫落上皮纖維化感覺神經(jīng)激活神經(jīng)激活[BarnesPJ]哮喘的現(xiàn)代觀點(diǎn)

ChronicObstructivePulmonaryDiseaseChronicObstructivePulmonaryDiseaseAirflowinsmallairways(internaldiameter,<2mm)maybelimitedinCOPDbythreemechanisms.First,alveolarattachmentsmayhavereducedelasticityandbecomedisruptedasaresultofemphysema.Second,theairwaywallmaybethickenedbyaninflammatory-cellinfiltrate(composedofmacrophages,neutrophils,andBandTlymphocytes),bystructuralchanges(increasedthicknessofairwaysmoothmuscleandfibrosis),andinseveredisease,bylymphoidfollicles.Third,theairwaylumenmaybeoccludedbymucoussecretions(mucusglycoproteinssecretedfromsurfacegobletcellsandinflammatoryexudate).ChronicObstructivePulmonaryDisease（2）Intheperipheralairwaysofpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease,ascomparedwithnormalperipheralairways,thereisairflowlimitationduetoavariablemixtureoflossofalveolarattachments,inflammatoryobstructionoftheairway,andluminalobstructionwithmucus.Asthma\COPD-交織在一起的疾病相似點(diǎn)：慢性炎性疾病影響小氣道，引起氣流受限；遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果；粘液分泌和支氣管收縮；小氣道的結(jié)構(gòu)改變。不同點(diǎn)：

COPD影響氣道和肺間質(zhì)，哮喘影響氣道；炎癥的特征不同：asthma:嗜酸性粒細(xì)胞，CD4COPD：嗜中性粒細(xì)胞，CD8我們必須認(rèn)識(shí)到的問題是Long-standingasthma可以引起氣道重塑，導(dǎo)致部分的不可逆性改變，老年人的診斷受到挑戰(zhàn)；兩個(gè)病在一個(gè)個(gè)體可以同時(shí)存在；氣道炎癥的特征可能可以幫助鑒別其存在；所以：應(yīng)提倡極早應(yīng)用吸入激素。兒童哮喘的自愈比例有多大？Alongitudinal,Population-based,CohortStudyofChildhoodAsthmaFollowedtoAdulthood.1972,4-1973,3出生的新西蘭Dunedin嬰兒619，隨訪9，11，13，15，18，21，26歲，包括：?jiǎn)柧怼⒎喂δ?、支氣管激發(fā)試驗(yàn)、過敏源試驗(yàn)；結(jié)果：51.4%有過一次以上的喘鳴，14.5%持續(xù)到26歲(相當(dāng)于哮喘患兒的30%)，27.4%痊愈,12.4%復(fù)發(fā).兒童哮喘的自愈比例有多大？結(jié)論:1)超過1/4的患兒持續(xù)哮喘或復(fù)發(fā)直到成年;2)出現(xiàn)上述結(jié)果的原因可能有:對(duì)室內(nèi)灰塵敏感;氣道高反應(yīng)性;男性;吸煙;較早年齡發(fā)作.結(jié)合肺功能持續(xù)下降,提示:成年哮喘可能是由早期兒童決定的.Childhoodasthmafollowtoadult

兒童哮喘的自愈比例有多大？大約有不到3/4的兒童會(huì)痊愈；超過1/4的兒童會(huì)持續(xù)到成年；如何發(fā)現(xiàn)和隨訪這1/4的兒童？在不能發(fā)現(xiàn)這批兒童時(shí)，是否應(yīng)該使用吸入激素來觀察與隨訪？Rateofimprovementinmeasuresofasthmacontrolwithinhaledcorticosteroidtreatment

024624（M）100無夜間癥狀FEV1mPEF不用SABA氣道高反應(yīng)性[WoolcockAJ,et.al.AcademicPress2001]降低氣道高反應(yīng)性是遙遠(yuǎn)的目標(biāo)氣道高反應(yīng)性可能是判斷是否可以停藥的一個(gè)重要指標(biāo)；達(dá)到降低氣道高反應(yīng)性約需2年時(shí)間，所以要長(zhǎng)期應(yīng)用ICS；根據(jù)不同作用機(jī)制聯(lián)合用藥，可能會(huì)縮短降低氣道高反應(yīng)性的時(shí)間。所以：應(yīng)用吸入激素的時(shí)間要足夠長(zhǎng)。痰嗜酸細(xì)胞是吸入激素治療的很好的指標(biāo)嗎？誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比>=3%許多證據(jù)支持痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比與哮喘癥狀相關(guān)，并且作為部分炎癥反應(yīng)表現(xiàn)使哮喘區(qū)別于其他氣道疾病。但是，越來越多的證據(jù)支持有其他的炎癥機(jī)制參與到哮喘的臨床表現(xiàn)：增加的氣道高反應(yīng)性、可逆的氣流受限。[DouwesJ,et.al.Thorax2002]痰嗜酸細(xì)胞是吸入激素治療的很好的指標(biāo)嗎？非嗜酸性粒細(xì)胞炎癥(29-41%)在癥狀性哮喘表現(xiàn)的證據(jù)：支氣管粘膜活檢組織、肺泡灌洗液、誘導(dǎo)痰，在肺嗜酸細(xì)胞炎癥哮喘病人是變化的，部分原因如下：1）病情嚴(yán)重度2）哮喘癥狀控制程度3）吸煙4）激素治療的劑量，5）同時(shí)發(fā)生的感染6）近期暴露于惡化的環(huán)境過敏源或污染痰嗜酸細(xì)胞是吸入激素治療的很好的指標(biāo)嗎？?jī)煞N觀點(diǎn)，分別有不同的證據(jù)支持：1）治療后兩組病人（痰嗜酸細(xì)胞陽性vs痰嗜酸細(xì)胞陰性）臨床參數(shù)無差異；51cases,治療前取痰，其中29%痰嗜酸細(xì)胞<=1%.FP250μgBID治療1月，療效比較（FEV1、氣道反應(yīng)性、AQLQ）無顯著差異.2）治療后兩組病人（痰嗜酸細(xì)胞陽性vs痰嗜酸細(xì)胞陰性）中,陽性的病例激素治療療效要好于陰性組.但是,樣本偏小或缺乏隨機(jī)對(duì)照.痰嗜酸細(xì)胞是吸入激素治療的很好的指標(biāo)嗎？引起氣道炎癥的原因不同,可能對(duì)不同的藥物治療有不同的反應(yīng).如過敏源、病毒或細(xì)菌感染等，并不能用臨床表現(xiàn)來區(qū)別。需要注意的是：氣道炎癥除了炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，炎前細(xì)胞產(chǎn)物和因子釋放，還有其他原因：1）微血管滲漏；2）粘液分泌3）結(jié)構(gòu)改變：氣道上皮的脫屑、基底膜增厚、氣道平滑肌肥大等。痰嗜酸細(xì)胞是吸入激素治療的很好的指標(biāo)嗎？Biomarker是今后新藥開發(fā)的重點(diǎn)，同時(shí)也是科研工作的關(guān)鍵；是否可以考慮針對(duì)痰嗜酸細(xì)胞這個(gè)Biomarker做一個(gè)大樣本的多中心臨床試驗(yàn)，觀察在兩組病人中對(duì)吸入激素是否有療效的差異？支氣管哮喘治療進(jìn)展長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑PDE4拮抗劑M3受體拮抗劑抗IgE單抗Ciclesonide（環(huán)索奈德）MometasoneFuroateAnti-IL-5受體抗體？重組可溶性IL-4受體？Anti-IL-13疫苗？慢性炎癥結(jié)構(gòu)改變急性炎癥

發(fā)作激素療效

反應(yīng)時(shí)間[BarnesPJ]短效B2激動(dòng)劑＋激素吸入型激素吸入激素＋長(zhǎng)效B2激動(dòng)劑哮喘炎癥發(fā)展過程AcuteonchronicinflammationReliever:Rapid-actinginhaledβ2-agonistprnController:Dailyinhaledcorticosteroid

Controller:DailyinhaledcorticosteroidDailylong-actinginhaledb2-agonistController:DailyinhaledcorticosteroidDailylong–actinginhaledb2-agonistplus(ifneeded)Whenasthmaiscontrolled,reducetherapyMonitorSTEP1:IntermittentSTEP2:MildPersistentSTEP3:ModeratePersistentSTEP4:SeverePersistentSTEPDownOutcome:AsthmaControlOutcome:Best

PossibleResultsController:None

-Theophylline-SR-Leukotriene-Long-actinginhaled

b2-agonist-OralcorticosteroidStepwiseApproachtoAsthmaTherapy聯(lián)合吸入治療布地奈德+福莫特羅(Pulmicort+Oxis)氟替卡松+沙美特羅(Seritide)布地奈德+福莫特羅(Symbicort)PDE4拮抗劑Roflumilast-ALTANA

第二代PDE4拮抗劑：RP73401，SB207499，CDP840人類嗜堿細(xì)胞和肥大細(xì)胞含有PDE3、PDE4、PDE5，PDE4拮抗劑可以抑制抗原誘導(dǎo)的組胺和半胱氨酸白三烯的釋放，嗜堿細(xì)胞表面PDE3、PDE5酶抑制劑不能抑制其釋放，但是PDE3拮抗劑可能有潛在的PDE4的作用。B-淋巴細(xì)胞：沒有確切試驗(yàn)說明；嗜酸細(xì)胞：抑制MBP、ECP、白三烯等單核巨噬細(xì)胞：抑制TNF-a、花生四烯酸、白三烯；中性粒細(xì)胞：抑制超氧化物和白三烯的產(chǎn)生；PDE4抑制cAMP代謝PDE4通過增加CAMP濃度，抑制嗜酸細(xì)胞炎癥PDEs家族PDE4拮抗劑456例慢性穩(wěn)定性哮喘病人，500μg,口服，日一次。52周評(píng)價(jià)：

有效性：FEV1、FVC、PEF在12周達(dá)到顯著改善后，繼續(xù)維持改善后的水平；安全性：不良反應(yīng)率（6%）其中：頭痛（3%），腹瀉（1%），惡心（1%）。[EDBateman,et.al.Oralpresentation157.ERS2003]PDE4拮抗劑702例病人，3個(gè)隨機(jī)、雙盲、12周多中心研究，500μg，日一次。肺功能評(píng)價(jià)：PEF：基礎(chǔ)值360L/min,升高8.15L/min±1.76(7天）；24.21L/min±2.58(12周）統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著差異（P<0.0001)起效時(shí)間:

PEF:4.84L/min±1.76(1天）結(jié)論：Roflumilast具有潛在抗炎作用，表現(xiàn)較早和持久的治療哮喘臨床作用。MAubierOralpresentation157ERS2003M3受體拮抗劑Tiotropium-SPIRIVA-BoehingerIngelheim人類氣道含有3個(gè)毒覃堿樣受體：M1，M2，M3，M2受體阻斷，可以引起乙酰膽堿的釋放：口干，溴化異丙托品選擇性不強(qiáng)。Tiotropium同時(shí)具有選擇性強(qiáng)（M1、M3），作用時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)。Tiotropium化學(xué)合成過程TiotropiumvsIpratropiumTiotropium的臨床試驗(yàn)Tiotropium的臨床試驗(yàn)抗IgE單抗Omalizumab(Xolair)-NOVARTIS攜帶高親和力IgE（high-affinityIgEreceptor-FcεRI)受體的細(xì)胞：肥大細(xì)胞，嗜堿細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，嗜酸細(xì)胞。通常認(rèn)為這些細(xì)胞是免疫反應(yīng)的門衛(wèi)，因?yàn)樗麄冋{(diào)節(jié)吸入的抗原呈遞給T細(xì)胞；哮喘病人的樹突狀細(xì)胞能夠表達(dá)更多的FcεRI，并且結(jié)合更多的IgE，IgE介導(dǎo)的抗原攝取和呈遞給T細(xì)胞，在哮喘病人顯著增強(qiáng)?？笽gE單抗速發(fā)的哮喘反應(yīng)（IAR）：IgE介導(dǎo)的抗原交聯(lián)結(jié)合到肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞，導(dǎo)致炎性介質(zhì)的快速釋放。慢性的氣道炎癥：來自于這些炎癥細(xì)胞，以及嗜酸細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞毒物質(zhì)和細(xì)胞因子加強(qiáng)了炎癥過程。人類重組的單克隆抗IgE抗體，可以與游離的IgE形成復(fù)合物（>90%)，從而避免IgE與炎細(xì)胞表面高和低親和力受體結(jié)合。另外，循環(huán)IgE水平可以下調(diào)FcεRI表達(dá)。從以上多個(gè)關(guān)鍵部位，阻斷免疫反應(yīng)，從而獲得治療哮喘的臨床療效?？笽gE單抗臨床試驗(yàn)證實(shí):10周的應(yīng)用,可以減弱早期的支氣管收縮和遲發(fā)的哮喘反應(yīng);降低誘導(dǎo)痰中嗜酸細(xì)胞數(shù);降低氣道的高反應(yīng)性.在應(yīng)用吸入激素的病人,可以改善哮喘癥狀,降低急性發(fā)作次數(shù),降低吸入激素的劑量.[BouletLPet.alAJRCCM1997][MilgromHet.alNEJM1999]抗IgE單抗具有抗炎作用的證據(jù)：45例輕度持續(xù)性哮喘病人，隨即雙盲對(duì)照研究，應(yīng)用Omalisumab16周，誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞：試驗(yàn)組自身對(duì)照（6.6%1.7%),有顯著差異(P<0.001);

試驗(yàn)組下降的幅度,較對(duì)照組(8.5%7%)有差異(P=0.05);

氣道粘膜