絡(luò)活喜與仿制藥的區(qū)分幻燈

關(guān)于絡(luò)活喜與仿制藥的區(qū)分幻燈第1頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五研究新藥

創(chuàng)新市場(chǎng)資源知識(shí)排他投資未滿足需要

需改善治療仿制品生產(chǎn)企業(yè)

產(chǎn)品廉價(jià)的復(fù)制市場(chǎng)

逆向工程/改變程序

低價(jià)原研藥原研藥Adaptedfrom:RamkrishnaS,LoboY.Patents–AdvantageIndia.PfizerLimited,India什么是醫(yī)學(xué)研究…?什么不是?第2頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五原研藥原創(chuàng)性的新藥，經(jīng)過(guò)對(duì)成千上萬(wàn)種化合物層層篩選和嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)才得以獲準(zhǔn)上市需要花費(fèi)15年左右的研發(fā)時(shí)間和數(shù)億美元，目前只有大型跨國(guó)制藥企業(yè)才有能力研制在我國(guó)“原研藥”主要是指過(guò)了專利保護(hù)期的進(jìn)口藥第3頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五

原研藥的研發(fā)動(dòng)力90’70’year技術(shù)管理病人治療需要醫(yī)療費(fèi)用與效果市場(chǎng)接受動(dòng)力重要性第4頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五原研藥在臨床治療中的意義臨床需要高效、安全、依從好的藥物對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)促進(jìn)新藥的開(kāi)發(fā)新疾病的出現(xiàn)推動(dòng)藥物的原始創(chuàng)新第5頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五原研藥的研發(fā)與批準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)高效篩選生理化學(xué)特性體外篩選PHASEIPHASEIIPHASEIII體內(nèi)篩選注冊(cè)市場(chǎng)CHEMICALCOMBINATORIALLeadidentificationLeadoptimizationFileINDFileNDA臨床藥物相互作用研究臨床前期原研藥的研發(fā)過(guò)程第6頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五早期發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)與發(fā)展臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)靶點(diǎn)鑒定靶點(diǎn)確認(rèn)篩選初步篩選

“高通量結(jié)晶篩選"中級(jí)篩選驗(yàn)證最佳前驅(qū)化合物預(yù)臨床研究Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期申報(bào)文件審查時(shí)間和成本具有高可變性10,000種化合物

100種化合物

10種化合物

時(shí)間:5.8年5種

化合物

時(shí)間:7.4年1種

化合物時(shí)間:1.5年

30%總成本70%總成本原研藥的研發(fā)概況第7頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五仿制藥指與被仿制藥在劑量、安全性和效力、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)癥上相同的一種仿制品2007年以前，SFDA規(guī)定仿制藥需符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)2007年7月10日修訂出臺(tái)新的《藥品注冊(cè)管理辦法》,對(duì)仿制藥的研發(fā)、申報(bào)審批和生產(chǎn)提出了更高的要求，強(qiáng)調(diào)仿制藥應(yīng)與被仿制藥在安全性、有效性及質(zhì)量上保持一致第8頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度：差異可能被較少的樣本數(shù)和較大的個(gè)體誤差所掩蓋；在此類實(shí)驗(yàn)之外的差異不易發(fā)現(xiàn)健康受試者與患者的生理狀態(tài)存在差異單劑量研究難以反映病人長(zhǎng)期用藥的情況進(jìn)行的生物等效性試驗(yàn)必須具有藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的相關(guān)性對(duì)照品的規(guī)范化(以原創(chuàng)藥為金標(biāo)準(zhǔn))生物等效性≠臨床等效性第9頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五仿制藥與原研藥的區(qū)別原料藥物純度和相關(guān)物質(zhì)的研究：分析方法及結(jié)構(gòu)確證原料藥物理化特性的研究：高通量結(jié)晶篩選，穩(wěn)定性，溶解度，生物利用度等原料藥物加工性質(zhì)的研究：流動(dòng)性與可壓性；包裝不同的生產(chǎn)技術(shù)與質(zhì)量管理第10頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五原研藥與仿制藥的批準(zhǔn)要求批準(zhǔn)要求原研藥仿制藥1、生產(chǎn)工藝、合成路線YY2、化學(xué)結(jié)構(gòu)確證YY3、質(zhì)量研究YY4、穩(wěn)定性研究YY5、藥效學(xué)研究YY/N6、一般藥理學(xué)研究YY/N7、急性毒性YY8、長(zhǎng)期毒性YY/N9、特殊安全性YY/N10、三致研究YY/N11、依賴性研究YN12、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究YN13I期臨床研究YN14II期臨床研究YN15III期臨床研究YY第11頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五仿制藥常見(jiàn)的問(wèn)題有關(guān)物質(zhì)：改變工藝路線后產(chǎn)生不能確證的新的相關(guān)物質(zhì)晶型：在原料合成及制劑工藝過(guò)程中引起的晶型變化產(chǎn)生的藥效改變制劑處方：輔料的相互作用比較難以覺(jué)察；制劑工藝：不同制劑工藝產(chǎn)生不同質(zhì)量；質(zhì)量控制方法及標(biāo)準(zhǔn)的差異第12頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五公共衛(wèi)生的需求一些貧窮的國(guó)家，在醫(yī)療保健方面，藥品是最大的家庭支出和第二大的公共支出很多人依然缺乏基本藥品仿制藥為更好滿足需求，需要經(jīng)濟(jì)型的藥物發(fā)展中國(guó)家對(duì)仿制藥的需求AndrewCreese,ValerioReggi.DepartmentofEssentialDrugsandMedicines.Policy–EDM.HealthTechnologyandPharmaceuticalsCluster,WorldHealthOrganization,May2002然而,需要平衡成本和質(zhì)量第13頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五“如果選擇藥物僅考慮藥物的成本,將有不可避免的風(fēng)險(xiǎn),因?yàn)橐恍┊a(chǎn)品并非具有生物等效性,可能會(huì)導(dǎo)致治療失敗或毒性產(chǎn)生,反而增加藥物的直接成本。”MeredithPA,DrugSafety,1996;15(4):233-242第14頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五在既定的治療方案中

仿制品可能引起極大的風(fēng)險(xiǎn)血藥水平微小的改變可能對(duì)治療結(jié)果產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響或產(chǎn)生毒性作用心血管藥物,精神類藥物,抗驚厥藥,避孕藥,支氣管擴(kuò)張藥,利尿劑,抗凝血藥MeredithPA,DrugSafety,1996;15(4):233-242風(fēng)險(xiǎn)人群過(guò)度勞累或老年人群胃腸道功能異常,腎功能異常,肝功能異?；颊叩?5頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五仿制藥不需要證明臨床等效性,因此要求深入的療效和安全性研究;仿制藥僅需通過(guò)生物等效性測(cè)試即可已發(fā)表的關(guān)于仿制藥與原研藥療效及生物等效性比較的資料很少已驗(yàn)證的資料揭示了仿制藥與原研藥之間的療效和耐受性差異性，但這些數(shù)據(jù)并未在初始的生物等效性研究中提及仿制藥并不等同于原研藥BorgheiniG.Thebioequivalenceandtherapeuticefficacyofgenericversusbrand-namepsychoactivedrugs.ClinicalTherapeutics2003;25(6):1578-1592.第16頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五鹽根的形式與藥物的療效及安全性相關(guān)仿制藥經(jīng)常以原研藥的其他鹽類化合物的形式存在，雖然不會(huì)改變藥物的結(jié)構(gòu)，但可能會(huì)影響生物學(xué)特征，乃至臨床療效和安全性PeterA.Meredith.CurrentMedicalResearchandOpinion25(9):2179-2189座位DBP降低(mmHg)p=0.322p<0.001不良反應(yīng)發(fā)生率(%)p=0.169p>0.05第17頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五改變吸收萘呋胺酯的檸檬酸鹽吸收性優(yōu)于廣泛使用的草酸鹽1

丙氧芬的萘磺酸鹽比其鹽酸鹽更易吸收歸因于兩種鹽的吸收差異2

耐受性的影響鹽酸阿普洛爾對(duì)食道有刺激作用，而苯甲酸阿普洛爾則沒(méi)有明顯的作用3

丙氧芬的萘磺酸鹽口服毒性是其鹽酸鹽的一半可歸因于丙氧芬萘磺酸鹽緩慢的吸收特性4

改變鹽根的潛在問(wèn)題1.Walmsleyetal.19862.Davies20013.Altamuraetal.19774.Emersonetal.1971第18頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五穩(wěn)定性的影響林可霉素環(huán)氨酸鹽的熱穩(wěn)定性優(yōu)于其鹽酸鹽1

普魯卡因青霉素G的熱穩(wěn)定性不如其鈉鹽及鉀鹽2

一份FDA說(shuō)明書(shū)表明毛果蕓香堿的硝酸鹽穩(wěn)定性優(yōu)于其鹽酸鹽3藥物的相互作用聯(lián)合用藥時(shí)，鹽酸丙氧吩影響阿司匹林的穩(wěn)定性，而萘磺酸丙氧芬則沒(méi)有影響41.Nevilleetal19712.Davies20013.Kreienbaumetal.19864.Davies2001改變鹽根的潛在問(wèn)題第19頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在差異有效成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)有效成分的含量劑型臨床療效仿制藥=原研藥仿制藥=原研藥仿制藥=原研藥仿制藥≠原研藥藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未有效控制影響藥物療效的各種因素雖然：但是：對(duì)標(biāo)準(zhǔn)需要的證據(jù)研究不足杜冠華等.藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究與藥物質(zhì)量控制食品與藥品2008;10(05)第20頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五參數(shù)水pH1.2pH4.0pH6.8形狀參數(shù)m國(guó)產(chǎn)片0.20010.08020.36830.0934進(jìn)口片0.35030.11410.40040.3444Td國(guó)產(chǎn)片5.2465.5135.90214.12進(jìn)口片14.515.13512.441000.2f236.6%52.8%48.8%40.8%進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)氨氯地平片

在不同介質(zhì)中的溶出度存在差異當(dāng)f2數(shù)值在50-100范圍認(rèn)為兩條溶出曲線是相似的,f2越大，兩條曲線的相似性越高在pH1.2介質(zhì)中國(guó)產(chǎn)片與進(jìn)口片溶出行為無(wú)顯著性差異在水、pH4.0和pH6.8介質(zhì)中國(guó)產(chǎn)片與進(jìn)口片溶出行為有差異張夢(mèng)琪等.進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)氨氯地平片在4種介質(zhì)中的溶出度研究.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志.2009;40(4)國(guó)產(chǎn)片和進(jìn)口片體外溶出度參數(shù)第21頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五：5mg／片，批號(hào)041201：5mg／片，批號(hào)041001：5mg／片，批號(hào)0501001：2.5mg／片，批號(hào)041107：5mg／片，批號(hào)050212004：5mg／片，批號(hào)45805034：5mg／片，批號(hào)04051401藥學(xué)服務(wù)與研究2006;2(6):133結(jié)論各廠家氨氯地平片的溶出參數(shù)間存在顯著差異(P<0.01)，臨床用藥時(shí)應(yīng)加以注意

7種國(guó)產(chǎn)氨氯地平片體外溶出度比較注：為了不影響制藥企業(yè)的經(jīng)濟(jì)利益，省略了藥名及生產(chǎn)廠家第22頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五絡(luò)活喜?產(chǎn)品背景絡(luò)活喜?主要成分是苯磺酸氨氯地平全球88個(gè)國(guó)家均有銷售，全世界處方量最多的心血管類原研藥品在超過(guò)20,000例患者，長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究第23頁(yè)，共25頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)42分，星期五*PubMed檢索關(guān)鍵詞：分別用amlodipine、nifedipinegits、felodipineextended