離子通道與心律失常課件

離子通道與心律失常

(ionchannelsinmyocardiumandarrhythmia)

心肌的離子通道心肌的電活動(dòng)離子通道與心律失常的關(guān)系心肌的離子通道細(xì)胞膜上貫穿脂質(zhì)雙分子層中間有親水性孔道特殊蛋白質(zhì)允許適當(dāng)大小和電荷的離子以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式通過(guò)概念及特征離子通道的特征

離子選擇性：大小電荷每種通道對(duì)一種或幾種離子有較高通透性對(duì)其他離子則不易/不能通過(guò)門(mén)控特性：指引起通道開(kāi)放與關(guān)閉的條件蛋白質(zhì)互相獨(dú)立的通道是孔洞而不是載體離子通道與生物電離子通道生物電

離子流進(jìn)出細(xì)胞去極化和超極化離子通道的分類(lèi)非門(mén)控離子通道始終處于開(kāi)放狀態(tài)電壓門(mén)控離子通道（voltage-gatedionchannels）開(kāi)啟與關(guān)閉由膜電位的變化決定具有電壓依賴(lài)性(voltage-dependent)并與電位變化的時(shí)間有關(guān)(time-dependent)根據(jù)離子通道門(mén)控特性的不同分類(lèi)：配體門(mén)控離子通道(ligand-gatedionchannels)

配體激動(dòng)劑與通道蛋白結(jié)合→通道開(kāi)放→離子流機(jī)械門(mén)控離子通道(mechanically-gatedionchannels)

由機(jī)械牽拉激活其他門(mén)控離子通道

細(xì)胞容積敏感的鉀通道、鈉激活的鉀通道心肌細(xì)胞動(dòng)作電位與離子流快反應(yīng)心肌細(xì)胞膜開(kāi)放時(shí)選擇性允許Na+內(nèi)流特征電壓依賴(lài)性去極化達(dá)一定水平被激活→開(kāi)放產(chǎn)生內(nèi)向鈉電流（Ina）→達(dá)最大效應(yīng)→失活關(guān)閉激活和失活速度快前者1ms,后者10ms內(nèi)完成。

根據(jù)電壓依賴(lài)性和對(duì)TTX的敏感性不同分為：快（瞬時(shí)）鈉通道：參與AP0期去極化。慢（持久）鈉通道：參與AP2期平臺(tái)的形成。鈉通道(sodiumchannels)

L-型(long-lasting)

所有心肌細(xì)胞膜廣泛存在激活電壓高電流較大持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)可被DHPs和Mn2+阻滯直接參與竇房結(jié)/房室結(jié)0期去極化心房/室肌2期平臺(tái)維持心房/室肌的收縮

T-型(transienttype)

存在竇房結(jié)/房室結(jié)激活電壓低電流微弱(tiny)/短暫(transient)可被Ni2+和miberfradil阻滯參與竇房結(jié)舒張去極化的后2/3部分心肌電壓門(mén)控鈣通道(兩種亞型)

存在于細(xì)胞器細(xì)胞內(nèi)貯存鈣釋放進(jìn)入胞漿的途徑Ryanodine受體鈣釋放通道經(jīng)ICa-L通道內(nèi)流的Ca2+可觸發(fā)心肌肌漿網(wǎng)上的RyR2釋放貯存鈣，引起心肌收縮。IP3受體通道

IP3R1與藥物和激素引起的心肌收縮反應(yīng)有關(guān)也參與心臟節(jié)律的調(diào)節(jié)和細(xì)胞間信號(hào)交流受體調(diào)控鈣通道

鉀通道(potassiumchannels)

電壓門(mén)控鉀離子通道瞬時(shí)外向鉀通道IA或Ito1延遲整流鉀通道

IK內(nèi)向整流鉀通道

IK11配體門(mén)控鉀離子通道乙酰膽堿激活的鉀通道IK(Ach)

ATP敏感性鉀通道IK(ATP)廣泛存在種類(lèi)最多作用最復(fù)雜

瞬時(shí)外向鉀通道(transientoutwardK+channels)

電流為IA或Ito1

在去極化明顯時(shí)激活→外向電流無(wú)整流特性參與動(dòng)作電位1相復(fù)極過(guò)程特點(diǎn)是激活迅速失活快可被4-AP特異性阻滯Ito1通道分布于所有心肌細(xì)胞但其密度在不同部位有差別電壓門(mén)控鉀離子通道

延遲整流鉀通道(delayedrectifierK+channels)電流為IK在去極化時(shí)激活→產(chǎn)生外向電流與膜的復(fù)極化有關(guān)在決定APD中起重要作用心肌IK有3種成分

慢激活延遲整流鉀電流（IKs）

激活時(shí)間>3s可被Chromol293B特異性阻滯Iks在心臟不同部位都有表達(dá)但其密度不同

Iks與IKr為心肌細(xì)胞AP復(fù)極3期的主要離子流克隆的基因KvLQT1及minK共同表達(dá)產(chǎn)生的電流具有IKs的特性?xún)?nèi)向整流鉀通道(inwardrectifierK+channels，Kirchannel)

電流為IK1

對(duì)K+選擇性很高依賴(lài)于細(xì)胞外K+的存在開(kāi)放程度受膜電位影響（超極化部分為明顯的內(nèi)向電流，去極化部分為弱小的外向電流）可被Ba2+阻滯IK1參與快反應(yīng)細(xì)胞動(dòng)作電位3相復(fù)極但主要維持4相靜息電位細(xì)胞除極到較正電位時(shí)外向電流趨于零--稱(chēng)之為內(nèi)向整流（即外向K+電流幅度不隨除極膜電位增大而增大反而隨膜電位增加而減小）Voltage-DependentIK1-40-110mV

3nA

100msFromLietal:AmJPhysiol2002;283:H1031-41ControlBa2+2mMmV-110-90-70-50-30Current(pA/pF)-30-20-10010I-VrelationshipofIK1indogventricularmyocytes乙酰膽堿激活的鉀通道(acetylcholine-activatedK+

channels)電流為IK(Ach)

具內(nèi)向整流特性存在于竇房結(jié)、心房肌、房室結(jié)、浦肯野纖維和心室肌細(xì)胞分布廣泛Ach激活此通道增加舒張電位而導(dǎo)致負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用配體門(mén)控鉀離子通道

電流為IK(ATP)

具內(nèi)向整流特性

KATP的激活有賴(lài)于細(xì)胞內(nèi)ATP的下降該通道對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用其特異性開(kāi)放劑有克羅卡林、吡那地爾等阻滯劑有格列本脲等ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitiveK+

channels)電流為ICl-Ca

又稱(chēng)瞬時(shí)外向Cl-電流激活依賴(lài)于細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加心肌CaCC在膜電位-30mV開(kāi)放→細(xì)胞外Cl-進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)→形成外向電流（Ito2）

參與復(fù)極1期Ca2+激活的氯通道

(calcium-activatedchloridechannel,CaCC)腫脹激活的氯通道

(swelling-activatedchloridechannel,SaCC)電流為ICl-swell具外向整流特性激活→膜電位去極化→動(dòng)作電位時(shí)程縮短電壓非依賴(lài)性陰離子通道激活過(guò)程必須有cAMP參與，故稱(chēng)cAMP調(diào)節(jié)的氯通道（cAMP-regulatedchloridechannels）電流為ICl-cAMP激活→膜電位輕微去極化→動(dòng)作電位時(shí)程明顯縮短以拮抗由β1

受體激動(dòng)刺激ICa-L有關(guān)的動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)。某些情況下ICl-swell和ICl-cAMP于平臺(tái)期激活其明顯的外向電流使動(dòng)作電位時(shí)程明顯縮短囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體(cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator,CFTR)心肌細(xì)胞的分類(lèi)工作心肌心房/室肌細(xì)胞興奮性傳導(dǎo)性收縮性

執(zhí)行泵血功能特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)竇房結(jié)房室交界區(qū)（房室結(jié)/房室束/左右束支）

浦肯野纖維自律性興奮性傳導(dǎo)性產(chǎn)生和傳播興奮控制心臟活動(dòng)的節(jié)律心肌細(xì)胞的跨膜電位

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細(xì)胞膜內(nèi)外電位差靜息電位

（restingpotentialRP）靜息狀態(tài)下細(xì)胞膜內(nèi)外的電位差自律細(xì)胞用最大舒張電位（maximumdiastolicpotential,MDP）來(lái)代表RP竇房結(jié)細(xì)胞：-50~-65mV心房肌細(xì)胞：-80~-90mV房室結(jié)細(xì)胞：-60~-70mV浦肯野纖維：-90~-95mV心室肌細(xì)胞：-80~-90mVChemicalgradientsandcurrentsacrosstherestingpotential+++++++++++++++++++_________________Cl–20K+

150Na+10Ca2+0.0001mMCl–K+Na+Ca2+12041451.8mM

Ei(mV)-47-94+67+130Ca2+3Na+2K+

3Na+ATP靜息時(shí)K+電導(dǎo)>>Na+電導(dǎo)，RP接近于EK。IK1A–

A–

內(nèi)向整流鉀通道（IK1）內(nèi)向整流鉀通道（IK1）靜息期細(xì)胞膜的電活動(dòng)

內(nèi)向整流鉀通道（IK1）鈉背景電流（Na+backgroundcurrent）鈉-鉀泵（sodium-potassiumpump）活動(dòng)鈉-鈣交換：由鈉-鈣交換體（Na+-Ca2+exchanger）介導(dǎo)0mV

-85mV(-80~-90)300msStim.Thresholdpotential動(dòng)作電位（actionpotential,AP）心肌細(xì)胞興奮時(shí)產(chǎn)生的可以擴(kuò)播的電位變化包括去極化和復(fù)極化兩個(gè)過(guò)程去極化和快鈉離子流電壓門(mén)控鈉通道（voltage-gatedNa+channel，INa通道）開(kāi)放，Na+快速流入細(xì)胞閾電位（thresholdpotential）約為-70mV鈉通道的三種功能狀態(tài)：

備用（靜息）：通道關(guān)閉，但受到刺激可以開(kāi)放。包括復(fù)活（reactivation）狀態(tài)。

激活：開(kāi)放

失活：通道處于不僅關(guān)閉、而且受到刺激也不能開(kāi)放。

失活的快鈉通道的再度開(kāi)啟鈉通道阻斷劑：河豚毒（TTX）Restingstate-90mVActivationstate-60~+30mVInactivationstate+30~-90mV1期（phase1）復(fù)極化：主要由瞬時(shí)外向離子流（transientoutwardcurrent，Ito），載荷離子是K+CL-INa通道的失活和Ito通道的激活共同形成了1期

Ito通道也具有激活門(mén)和失活門(mén)，通道在激活后很快就失活關(guān)閉，故名“瞬時(shí)性”通道。

復(fù)極化及其離子流機(jī)制2期復(fù)極化L型鈣電流（long-lastingCa2+current，L-typeCa2+current，ICa-L）Ca2+內(nèi)流IK1

IK1通道內(nèi)向整流特性阻止了K+的進(jìn)一步外流隨著動(dòng)作電位復(fù)極化到接近靜息電位時(shí)內(nèi)向整流現(xiàn)象解除

K+又可經(jīng)IK1通道外流而加速最后的復(fù)極化過(guò)程IK延遲整流鉀電流（delayedrectifierK+current,IK）心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程中ICa-L幅值的變化心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程中IK1幅值的變化注：由于內(nèi)向整流特性，從動(dòng)作電位去極化到平臺(tái)期，IK1幅值銳減；在3期后期，內(nèi)向整流現(xiàn)象消除，而驅(qū)使IK1外流的動(dòng)力大于靜息狀態(tài)，所以IK1幅值暫時(shí)超過(guò)正常。3期復(fù)極化約需100~150ms3期復(fù)極化主要是由于Ca2+內(nèi)流逐漸停止和K+外流逐漸增加所致延遲整流鉀通道（delayedrectifierK+channel，IK通道）是3期K+外流的主要通道狗心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極化過(guò)程中延遲整流鉀電流IKr和IKs幅值的變化4期（靜息期）此時(shí)膜電位復(fù)極化至靜息電位并穩(wěn)定在此電位水平離子泵（特別是鈉-鉀泵和鈣泵）

離子交換體（如鈉-鉀交換體，鈉-鈣交換體等）將Na+移出，并將流至膜外的K+移入，將胞質(zhì)內(nèi)升高的Ca2+移出細(xì)胞或/和移入肌質(zhì)網(wǎng)的鈣池，使胞質(zhì)內(nèi)的離子水平恢復(fù)到高鉀、低鈉和低鈣的靜息正常水平。01234FivephasesofventricularAP0期:除極期，快鈉通道激活，Na內(nèi)流使膜電位由負(fù)轉(zhuǎn)為正。

Na+1期:快速?gòu)?fù)極初期，鈉通道失活和瞬時(shí)外向鉀通道激活，K+

短暫外流使膜電位迅速下降，CL內(nèi)流。K+2期:平臺(tái)期，是內(nèi)向電流與外向電流平衡的結(jié)果。內(nèi)向電流有ICa-L，INa+/Ca2+

及少量慢鈉通道電流；外向電流有

IK，IK1。Ca2+3期:快速?gòu)?fù)極末期，有IK，IK1和生電性Na+泵電流。K+4期:恢復(fù)期，Na+-K+泵、Ca2+泵、Na+/Ca2+

交換使細(xì)胞內(nèi)外離子恢復(fù)到正常狀態(tài)，膜電位維持在RP水平。K+Ioncurrentsinhumanatrium&ventricleInwardcurrentsOutwardcurrentsINaICaINa/CaIK1Ito1IKurIKrIKsAtriumVentricle心房肌AP特點(diǎn)：1期復(fù)極較迅速，平臺(tái)期不明顯，3期復(fù)極和靜息期有KAch通道參與。自律心肌細(xì)胞的電活動(dòng)If通道與快反應(yīng)自律細(xì)胞的舒張期自動(dòng)去極化最大舒張電位（maximaldiastolicpotential）普肯耶細(xì)胞的舒張期自動(dòng)去極化機(jī)制：If（內(nèi)向電流）和IK（外向電流）但以If為主If通道：在超極化時(shí)激活，是一種超極化激活的陽(yáng)離子通道（hyperpolarization-activatedcationchannel，Ihchannel），允許Na+和K+通過(guò)，因此If電流是一種內(nèi)向Na+流和外向K+流的混合離子流，但以Na+內(nèi)流為主慢反應(yīng)自律細(xì)胞的舒張期自動(dòng)去極化機(jī)制至少與IK、If和ICa-L三種離子流有關(guān)：

IK電流的去激活衰減：外向電流

ˉ

If離子流的激活：Na+內(nèi)流為主，K+外流為輔。

P細(xì)胞的If電流幅值遠(yuǎn)小于普肯耶細(xì)胞

ICa-T離子流（transientCa2+current，T-typeCa2+current，ICa-T）

：ICa-T通道的激活電位約為-50mV，ICa-T通道開(kāi)放后形成一個(gè)短暫、微弱的內(nèi)向Ca2+電流，可能參與P細(xì)胞的起搏活動(dòng)。阻斷劑：Ni2+和miberfradilActionpotentialsofautorhythmiccells

竇房結(jié)P細(xì)胞舒張去極化由外向電流IK的衰減和內(nèi)向電流If，ICa-T的增加引起。0期去極由ICa-L引起，沒(méi)有1期和2期，3期由IK引起，有4期自動(dòng)去極化過(guò)程。SAActionpotentialsofdifferentautorhythmiccells

AVPFSAnodeAPshowsadeeperslopeofpacemakerpotential,andhasthefastestpacemakerratesof~90-100beats/minandsoisthenormalpacemaker.TheAVnodeisthenextfastest(~40-60beats/min).

InnormalconditionshelpsspreadAPtoventriclesfromrightatrium

Purkinjefibershave15-30beats/min.UndernormalconditionshelpsspreadAPtorestofventricles

ICaINaICa*AVnode,His-Purkinjerfiberarethoughttobe“Latent"pacemakerregions

ElectricalActivityintheHeartandECGPwave:nP-Rinterval:iaQRSComplex:Q-Tinterval:Twave:APphase2,durationofventriclescontraction.VentriclesRepolarize.PT心律失常的發(fā)生機(jī)制心律失常是指心臟激動(dòng)的起源、頻率、節(jié)律、傳導(dǎo)速度和傳導(dǎo)順序等異常。自律性提高竇房結(jié)起博功能的改變和異位起博活動(dòng)的出現(xiàn)均可引起心律失常正常自律機(jī)制改變異常自律機(jī)制形成心律失常發(fā)生的幾個(gè)基本機(jī)制觸發(fā)活動(dòng)觸發(fā)活動(dòng)(triggeredactivity)指沖動(dòng)的形成是由于緊接著一個(gè)動(dòng)作電位后的第二次閾值除極即后除極（afterdepolarization）所造成觸發(fā)活動(dòng)引起AP發(fā)放，是常見(jiàn)的形成心律失常的機(jī)制。早后除極（earlyafterdepolarization,EAD）發(fā)生在完全復(fù)極之前常發(fā)生于2、3相復(fù)極中APD過(guò)度延長(zhǎng)時(shí)易于發(fā)生早后除極所觸發(fā)的心律失常以尖端扭轉(zhuǎn)型(toradesdepointes)心動(dòng)過(guò)速常見(jiàn)誘因有藥物、低血鉀等后除極有兩種類(lèi)型遲后除極（delayedafterdepolarization,DAD）細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載情況下發(fā)生于動(dòng)作電位完全或接近完全復(fù)極時(shí)的一種短暫的振蕩性除極誘因有強(qiáng)心苷中毒、心肌缺血、細(xì)胞外高鈣等尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常心電圖折返

折返（reentry）是指一次沖動(dòng)下傳后，又可順著另一環(huán)行通路折回而再次興奮原已興奮過(guò)的心肌，是引發(fā)快速型心律失常的重要機(jī)制之一。解剖性環(huán)行通路產(chǎn)生條件存在解剖學(xué)環(huán)路環(huán)路中有單向傳導(dǎo)阻滯或各部位ERP不一致折回的沖動(dòng)落在原已興奮心肌的不應(yīng)期之外功能性環(huán)行通路正常心肌單向傳導(dǎo)阻滯折返形成預(yù)激綜合征中房室折返環(huán)路的形成折返與心室顫動(dòng)幾種心律失常發(fā)生的分子機(jī)制長(zhǎng)QT綜合征(longQTsyndrome,LQTS)

LQTS是以心電圖QT間期延長(zhǎng)和發(fā)生惡性心律失常性暈厥及猝死為特征的一組癥侯群遺傳性L(fǎng)QTS

是第一個(gè)被肯定的由基因缺陷引起復(fù)極化異常的心肌細(xì)胞離子通道病也是第一個(gè)從分子水平解釋心律失常發(fā)生機(jī)制的疾病分為多種亞型

心肌細(xì)胞離子通道的結(jié)構(gòu)和功能改變所引起的離子流異常是心律失常發(fā)生機(jī)制的焦點(diǎn)LongQTSyndromeLongQTsyndrome遺傳方式亞型染色體位置基因影響蛋白質(zhì)影響電流常染色體顯性L(fǎng)QT111p15.5KCNQ1Iksα亞單位Iks?LQT27q35-36KCNH2Ikrα亞單位Ikr?LQT33p21-24SCN5AINaINa?LQT44q25-27E1425GAnkyrinB復(fù)極調(diào)節(jié)LQT521q22.1-22.2KCNE1Iksβ亞單位Iks?LQT621q22.1KCNE2Ikrβ亞單位Ikr?LQT717q23.1-24.2KCNJ2Ik1α亞單位Ik1?常染色體隱性JLN111p15.5KCNQ1Iksα亞單位Iks?JLN221q22.1-22.2KCNE1Ikrβ亞單位Ikr?JLN3未知---LQTS亞型及突變基因獲得性L(fǎng)QTS

心力衰竭

心肌細(xì)胞APD延長(zhǎng)（Ito，IK1和IKs選擇性下調(diào)）復(fù)極異常不穩(wěn)藥物誘發(fā)LQTS

特別是阻斷IKr通道的藥物如奎尼丁、索他洛爾、多非利特、硫利達(dá)嗪、特非那定、紅霉素等其它

心肌缺血、心動(dòng)過(guò)緩、代謝異常（如低血鉀、低血鎂和低血鈣）。RYR2通道功能異常所致心律失常鈣釋放通道

RYR2基因突變可引起家族性?xún)翰璺影访舾行远嘈涡允倚孕膭?dòng)過(guò)速二型致心律失常性右室發(fā)育不良竇緩、交界性逸搏心律、等率房室分離、非陣發(fā)性交界性心動(dòng)過(guò)速、房速、房撲、房顫、單形室早、雙向和多形室速電生理檢查包括靜點(diǎn)異丙腎上腺素未誘發(fā)室速、室顫，但記錄到來(lái)自左后間隔的持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速，并可以被靜脈注射的普羅帕酮終止房顫經(jīng)典內(nèi)向整流K+通道(IK1通道)占總內(nèi)向整流鉀電流的80％以上是心房肌復(fù)極末期的重要離子流內(nèi)向整流特性當(dāng)膜去極化時(shí)對(duì)K+的通透性增高反之復(fù)極時(shí)對(duì)K+的通透性減少維持了AP平臺(tái)期各離子流的穩(wěn)定并加快末期復(fù)極抑制Na+一K+泵防止早期后除極和細(xì)胞過(guò)度超級(jí)化IK增強(qiáng)→心肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極相縮短→導(dǎo)致心肌有效不應(yīng)期(ERP)和動(dòng)作電位時(shí)程(APD)縮短→心房肌復(fù)極離散度增加→心房更易產(chǎn)生多環(huán)折返→誘發(fā)AF慢激活延遲整流性K+通道(IKs通道)KCNQ中的KCNQl----a亞單位KvLQTl蛋白Mink基因家族KCNE中的KCNEl----B亞單位minK蛋白KCNQl的S140G突變引起IKs通道功能增強(qiáng)IKs↑→心肌細(xì)胞復(fù)極時(shí)間縮短/ERP縮短快速激活延遲整流性K+通道(Ikr通道)KCNE2編碼的B亞單位(HERG)編碼的a亞單位共同裝配而成KCNE2基因突變能減小lKr電流引起AP延長(zhǎng)遺傳性長(zhǎng)QT綜合癥但AF關(guān)系目前尚無(wú)明確報(bào)道超快激活延遲整流性K+通道(Ikur通道)Ikur電流減弱是持續(xù)房顫導(dǎo)致心房肌電重構(gòu)的結(jié)果因此有學(xué)者認(rèn)為采用K+通道阻滯劑治療早期房顫可能更有效某些藥物如AVE0118和中藥雪蓮花提起物金合歡素均可選擇性抑制心房Kvl．5．可達(dá)到治療房顫的目的．而又對(duì)心室電活動(dòng)無(wú)明顯影響瞬時(shí)外向K+通道(Ito通道)Ito1一50mV時(shí)激活經(jīng)5～10mS達(dá)到峰值并可持續(xù)開(kāi)放到2期Ito