阿爾茨海默病的設(shè)計研究現(xiàn)狀概況

..論文題目：阿爾茨海默病的研究現(xiàn)狀概況作者姓名：魏巍指導(dǎo)老師：朱道立教授專業(yè)班級：生物技術(shù)081所在學(xué)院：生命科學(xué)學(xué)院阿爾茨海默病的研究現(xiàn)狀概況[摘要]阿爾茨海默病〔Alzheimerdisease,AD是一種漸進性大腦退行性病變,是德國著名神經(jīng)解剖學(xué)家和病理學(xué)家Alzheimer于1907年首先描述,后人以其姓氏命名的。它是最常見的成年癡呆癥,其發(fā)病率隨年齡增長急劇增高。在歐美國家,其發(fā)病率在65歲的人群中為5%左右,而在85歲老年人中,其發(fā)病率則高達50%。由于AD患者伴有不同程度的記憶缺失、認知障礙,生活不能自理,不但嚴重影響患者本身的生活質(zhì)量,還給家庭和社會帶來沉重的負擔(dān)。因此AD是當今公認的醫(yī)學(xué)和社會學(xué)難題,已引起各國政府和許多研究人員的廣泛重視。[關(guān)鍵詞]阿爾茨海默病,疾病病理,影響因素,治療策略[Abstract]Alzheimer'sdisease<Alzheimerdisease,AD>isaprogressivedegenerativebraindisease,isaGermananatomistandpathologistnerveAlzheimerfirstdescribedin1907,latergenerationsnamedafteritsname.Itisthemostcommonadultdementia,theincidencerateincreasedsharplywithage.Inwesterncountries,itsincidenceamongpeopleaged65and5%oftheelderlyin85years,theincidenceisashighas50%.AstheADpatientswithvaryingdegreesofmemoryloss,cognitiveimpairment,lifecannottakecareofthemselves,notonlyaffectedtheirqualityoflifeofpatients,returnedtothefamilyandsociety,aheavyburden.SoADistodayrecognizedmedicalandsocialproblems,hasattractedmanyresearchersgovernmentsandextensiveattention.[Keyword]Alzheimerdisease,Diseasepathology,Factors,Treatmentstrategies[正文]Ⅰ.阿爾茨海默病概述1.1阿爾茨海默病的概念和歷史阿爾茨海默病<Alzheimerdisease,AD>是一種伴有認知、行為和功能失常的進行性的神經(jīng)變性疾病,是老年癡呆的一種最常見的形式。AD是1906年由德國神經(jīng)病理學(xué)家AloisAlzheimer最先描述的。這是1例55歲的女性患者,該患者在生前已多年遭受嚴重的包括——記憶、語言和社交能力在內(nèi)的認知功能障礙的折磨。AD常見的臨床癥狀包括:認知障礙,一記憶障礙,時間和空間定向能力障礙,性格孤僻淡漠,精神行為障礙等。目前,全世界可能有數(shù)千萬的人正在遭受著阿爾茨海默病的折磨。僅美國,據(jù)估計就有450萬阿爾茨海默病患者,65歲以上發(fā)病率為10%,而85歲以上發(fā)病率近50%。據(jù)專家估計,我國阿爾茨海默病患病人數(shù)己超過500萬,占全世界所有患病人數(shù)的1/4,而且,隨著我國人口老齡化進程的加快,這個數(shù)字將更為龐大。在60歲以上的老年人群中,年齡每增加5歲,阿爾茨海默病的患病危險就可增加1.85倍。阿爾茨海默病死亡率高,僅次于心血管疾病、腦血管疾病、癌癥。同樣,阿爾茨海默病致殘率也高。因此,阿爾茨海默病將成為21世紀威脅人類的最嚴重疾病之一。1.2AD的分類和診斷標準根據(jù)遺傳方式,AD可分為家族性AD和散發(fā)性AD,其中散發(fā)性多于家族性。根據(jù)發(fā)病年齡,以65歲為界,可把AD分為早發(fā)型和遲發(fā)型兩種,遲發(fā)型多于早發(fā)型。總的來說,可將AD分為三類:<l>家族性早發(fā);<2>家族性晚發(fā);<3>散發(fā)性晚發(fā)"確診"AD病的診斷標準是:①有系統(tǒng)性疾病或能導(dǎo)致癡呆的其他腦部疾病的存在,但當前癡呆并不認為是由這些疾病引起的;②排除其他原因所引起的單一智能<一記憶或語言>的進行性下降。③病人尸檢或腦組織活檢有組織病理證據(jù)。若一個病人符合很可能AD病的診斷標準且基因檢查發(fā)現(xiàn)有相關(guān)致病基因的突變,絕大部分調(diào)查者會下確診診斷1.3AD的形態(tài)學(xué)特征<l>頭顱大小:1994年第四屆老年性癡呆癥國際研討會上一項研究報告表明,頭部大小與老年癡呆癥發(fā)病有一定的關(guān)系,即頭部較大的老年人患老年癡呆癥的可能性要小于頭部較小的老年人。<2>大腦皮層變化通常認為,皮層萎縮是AD病患者的主要特征,可能導(dǎo)致AD病患者的腦重量有所減輕,皮層萎縮主要發(fā)生在學(xué)習(xí)和記憶處理區(qū),包括穎頁和前額頁,這種萎縮主要是由皮層突觸減少和神經(jīng)元死亡所引起的,如圖1所示。另外,AD患者皮層中發(fā)生退行性病變的神經(jīng)元往往顯示出升高的氧化損傷,降低的能量代謝水平和紊亂的細胞鈣穩(wěn)態(tài),如圖2所示,正子斷層掃描<PETScan>顯示正常人較AD患者具有較高水平的葡萄糖吸收<紅色,黃色表示>。1.4AD的病理特征及其分子機理<l>淀粉斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)AD的兩個主要的神經(jīng)病理特征是血管及細胞外的淀粉斑<amyloidPlaque或senileplaque>和神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)<neurofibriltangles>。淀粉斑的中央核心是由40一42/43個氨基酸組成的β淀粉樣肽<β一amyloid,Aβ>,外圍是星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和包含雙股螺旋纖維的軸索。淀粉斑內(nèi)同時有APoE、炎癥反應(yīng)的急性期物質(zhì)存在。淀粉斑的密度穎枕葉最高、頂葉中等、額葉和邊緣葉最低。腦膜、大腦皮質(zhì)表面血管內(nèi)也可見β-淀粉樣蛋白沉積,這些物質(zhì)的沉積可引起淀粉樣血管病變。神經(jīng)纖維纏結(jié)是由tau蛋白異常磷酸化產(chǎn)生的雙股螺旋纖維所組成的。這些纖維的存在擾亂了細胞內(nèi)正常的物質(zhì)轉(zhuǎn)運并導(dǎo)致細胞死亡。<2>淀粉樣級聯(lián)假說"淀粉樣級聯(lián)假說"<amyloidcascadehypothesis>在AD發(fā)病機理中占據(jù)著重要地位。這個假說認為Aβ在啟動AD的病原級聯(lián)反應(yīng)方面處于中心地位,由于Aβ在大腦內(nèi)的清除速率小于其產(chǎn)生速率而導(dǎo)致其在大腦內(nèi)的沉積是AD相關(guān)病理,包括神經(jīng)纖維纏結(jié)、突觸缺失和神經(jīng)細胞死亡的主要發(fā)病機制。這個假說有著眾多的遺傳學(xué)、分子學(xué)、生物化學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)的發(fā)現(xiàn)作基礎(chǔ)。圖1.2說明了Aβ造成AD病理的過程,雖然引起Aβ大量產(chǎn)生的原因并不是很清楚,但與AD相關(guān)的基因突變能促進β一淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。β一淀粉樣蛋白可引發(fā)一系列導(dǎo)致細胞死亡的事件?；钚匝醮氐漠a(chǎn)生可導(dǎo)致線粒體功能障礙,激活細胞死亡程序、脂質(zhì)氧化,并可擾亂細胞膜。β一淀粉樣蛋白同時能激活補體、小膠質(zhì)細胞,通過炎性機制加速細胞死亡。淀粉斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)兩者的關(guān)系至今尚未明了,但一般認為AD病人中神經(jīng)纖維纏結(jié)是淀粉樣蛋白所引起的代謝性事件的產(chǎn)物?！?APP的蛋白水解和Aβ的產(chǎn)生Aβ是由淀粉樣前體蛋白<amyloidprecursorprotein,APP>經(jīng)過一系列蛋白水解過程產(chǎn)生的。APP是一種體內(nèi)廣泛表達的單次跨膜蛋白,在所有細胞中,APP的半衰期很短,能夠通過兩種通路快速代謝:α通路<α一pathway>,β通路<β一pathway>,具體水解過程如圖1.3所示。Ⅱ.后天因素對AD的影響及決定作用2.1衰老與AD：衰老是AD的重要機理之一,國內(nèi)老年患病率約為2％～5％,≥65歲后,每隔5年,AD患病數(shù)可增加1倍。高齡老人可達10％～20％以上,每年新發(fā)病約1％左右。2.2受教育程度與AD受教育程度低者患病率高于受教育程度高者。受教育水平高者,其大腦皮質(zhì)突觸可能更多,處理信息能力可能較高,對AD的患病可能有較大的抵抗力,高文化水平可推遲發(fā)病。2.3性別與AD張明園資料顯示,男女患病率比為1：2.0～3.8,即使矯正年齡和教育程度后,該差異仍顯著。2.4肥胖癥據(jù)Kivipelto報道1449例人群對象〔65～79歲,平均觀察21年,發(fā)現(xiàn)中度肥胖癥、高膽固醇水平、高血壓均為癡呆的危險因子。2.5缺乏運動及腦鍛煉流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示缺乏運動是AD重要危險因素之一。運動可促進增加腦血流,刺激大腦細胞的代謝、活動及神經(jīng)元軸突及樹突的生長及修復(fù)。2.6抑郁癥及精神抑制藥與AD發(fā)病的關(guān)系國外多篇報道認為除AD、特別是早期AD常見并發(fā)抑郁癥狀外,抑郁癥本身系A(chǔ)D發(fā)病的危險因子之一。精神抑制藥可導(dǎo)致、加速、加重認知障礙〔包括癡呆。Ⅲ.阿爾茨海默病治療的研究進展1天然藥物的治療策略:AD病的發(fā)病機制主要是海馬和前腦基底部神經(jīng)元脫失。到目前為止,仍缺乏特異的治療方法,在臨床上藥物治療仍作為主要治療手段。大量研究集中在膽堿醋酶抑制藥、鈣拮抗藥、抗炎藥物、抗氧化和自由基清除藥、中藥、腦代謝促進藥、神經(jīng)營養(yǎng)因子、雌激素和基因療法等。3.1.1膽堿醋酶抑制藥目前,AchE抑制劑是治療老年性癡呆的一線藥物,為輕、中度老年性癡呆病患者的標準治療藥物。AD病的生化特點是以乙酞膽堿為主的神經(jīng)遞質(zhì)的丟失,膽堿醋酶抑制劑<ChEI>是目前最成功的膽堿能神經(jīng)增強劑,通過抑制突觸間隙內(nèi)乙酞膽堿的降解,增加毒草堿受體和煙堿受體處乙酞膽堿的濃度,從而增強膽堿能神經(jīng)元的認知功能。此外還有研究表明該藥物還能影響淀粉前體蛋白<A即>的表達和代謝。他克林<tacrine,THA>是第一個被FDA批準的AD治療藥物,通過競爭性抑制AchE、直接作用于M受體、N受體及抑制單胺氧化酶產(chǎn)生。THA還可增加煙堿結(jié)合位點的數(shù)量和葡萄糖的代謝。3.1.2抗β一淀粉樣蛋白<Aβ>的治療Aβ在腦中沉積并形成老年斑,可導(dǎo)致AD患者的神經(jīng)退化。因此,Aβ積聚是AD發(fā)病的起始因素,Aβ聚集是Aβ產(chǎn)生和清除之間長期失衡的結(jié)果。Aβ來源于Aβ前體蛋<amyloidPrecursorProtein,APP>。APP可被β分泌酶切割,產(chǎn)生可溶性App片段<solubleAppfragment,sAPPβ>和梭基未端片段<Ctemilnalfragment,β一CTF>,后者再經(jīng)γ分泌酶切割產(chǎn)生Aβ40或Aβ42,余下的細胞內(nèi)主鏈AICD在胞質(zhì)內(nèi)代謝。AD患者腦中APP主要經(jīng)口分泌酶途徑降解,從而使Aβ生成增多,產(chǎn)生毒性作用,引起細胞凋亡。針對Aβ的產(chǎn)生,其常用藥物有分泌酶抑制劑、調(diào)節(jié)膽固醇藥物、神保護性藥物等。3.1.3抗炎藥物流行病學(xué)研究及體內(nèi)外實驗證實,炎性反應(yīng)參與了AD的神經(jīng)元功能失調(diào)。AD患者血清、腦脊液及腦組織尸檢中發(fā)現(xiàn)有特異性免疫反應(yīng)發(fā)生,表現(xiàn)為患者腦內(nèi)補體系統(tǒng)激活及小膠質(zhì)細胞增生,急性期反應(yīng)物、細胞因子增多等,這些異常的炎性反應(yīng)產(chǎn)物會促進Aβ沉積,形成神經(jīng)毒性,引起神經(jīng)細胞退變,從而出現(xiàn)癡呆的臨床癥狀。非甾體類抗炎藥<NSAID>能抑制小膠質(zhì)細胞增生,干擾老年斑形成,因此提出用NSAID來延緩AD的發(fā)展或預(yù)防其發(fā)生。3.1.4.中藥治療從中草藥千層塔中分離得到的石杉堿甲和結(jié)構(gòu)類似物石杉堿乙及石杉堿衍生物異香藍杉堿甲,均是強效、可逆和高選擇性的膽堿醋酶抑制劑;從石蒜科植物石蒜中提取的雪花蓮胺堿<加蘭他敏>對神經(jīng)原性乙酸膽堿有高度的特異性作用;從夾竹桃科XX花屬植物中提取的XX胺有改善腦部微循環(huán),增加大腦供養(yǎng)和改善腦代謝的作用。2合成新藥的治療策略3.2.1從靶蛋白到靶細胞器的治療AD病理過程參與者是線粒體,眾多證據(jù)表明線粒體的功能異常對AD的發(fā)病起到了關(guān)鍵作用,主要表現(xiàn)在AD患者腦組織內(nèi)參與呼吸鏈復(fù)合物<Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ>的3個關(guān)鍵酶的功能受損。除了線粒體呼吸鏈的直接缺陷外,在AD患者腦內(nèi)也可觀察到線粒體自體吞噬降解的增加。此外,線粒體也是可溶性Aβ聚合物的主要胞內(nèi)靶標之一。這種聚集先于細胞外Aβ沉淀的出現(xiàn)并隨年齡而增加?？扇苄訟β聚集在線粒體會干擾其正常功能,如中斷電子傳遞鏈、導(dǎo)致活性氧<ROS>過度產(chǎn)生,以及引發(fā)突觸損傷等。突觸線粒體的氧化應(yīng)激增加可能會損傷多種生物分子,包括脂類、蛋白和核酸,并增加Aβ的產(chǎn)生。該領(lǐng)域在研藥物中最前沿的是由Antipodean制藥公司研制的口服有效的抗氧化劑MitoQ。3.2.2多靶點治療優(yōu)于單靶點治療多靶點導(dǎo)向配體<multitarget-directedligand,MTDL>設(shè)計策略將很可能成為未來治療AD的主流方法。以依據(jù)MTDL策略研發(fā)的藥物ladostigil<TV-3326>為例,該化合物是由Youdim公司開發(fā)的抗AD藥物,現(xiàn)已進入Ⅱ期臨床研究。MTDL方法是將2個或多個針對AD不同靶標的藥效團連接而實現(xiàn)的。Ladostigil融合了AChE抑制劑利凡斯的明<rivastigmine>和單胺氧化酶-B選擇性抑制劑雷沙吉蘭<rasagiline>的結(jié)構(gòu)<圖2>,同時表現(xiàn)出抑制膽堿膽酶<AChE,丁酰膽堿酯酶>、腦內(nèi)單胺氧化酶-A和B的雙重性質(zhì)。Ⅳ.結(jié)束語隨著經(jīng)濟的快速增長和社會人口老齡化,AD的治療將成為文明社會的一大課題。盡管針對AD有如此多的治療方法,但是均未能取得令人滿意的效果。很多新的研究靶點雖然還不能應(yīng)用于臨床治療,但為治療提供了全新的觀念和方向。[參考文獻][1]李育新.阿爾茨海默病病因研究進展.中國醫(yī)療前沿.2009,2;4;24～25[2]鈔虹.阿爾茨海默病患者營養(yǎng)狀況及人體成分研究.XX大學(xué)學(xué)報.2008;8;35～38[3]張明圓.郭起浩.從流行病學(xué)的觀點看中國的癡呆.中國心理衛(wèi)生雜志.1998;12:9～11,42[4]KivipeltoM,NganduT,FratiglioniL,etal.ObesityandVascularRiskFactorsatMidlifeandtheRiskofDementiaandAlzheimerDisease.ArchNeurol.2005;62:1556～1560[5]CankurtaranM,YavuzBB,HalilM,etal.Areserumlipidandlipoproteinlevelsrelatedtodementia.Archives