手性制藥技術(shù)課件

第四章手性制藥技術(shù)概述化學(xué)法制備手性藥物生物酶法制備手性藥物

概述（一）基本觀念（二）手性化合物的標(biāo)記（三）手性藥物的純度表征（四）手性藥物的構(gòu)型與活性第一節(jié)概述1基本概念手性分子：在立體化學(xué)中不能與鏡像重合的分子。手性藥物：具有藥理活性的手性化合物。右旋體：使平面偏振光向右旋的分子，以＋表示。左旋體：使平面偏振光向左旋的分子，以－表示?；靖拍顚τ钞悩?gòu)體：一對互為鏡像關(guān)系的分子稱為對映異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體：具有兩個或多個手性中心，并且分子互相不為鏡像的立體異構(gòu)體稱為非對映異構(gòu)體。兩個對映異構(gòu)體在非手性環(huán)境中具有完全相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，但存在手性試劑或在手性溶液中反應(yīng)時，反應(yīng)速度不同?；靖拍罨靖拍钔庀w：兩個對映異構(gòu)體以1:1的比例組成的混合物，旋光性相互抵消，這種混合物稱為外消旋體。外消旋體除了對偏振光呈現(xiàn)不同性質(zhì)外，其他物理性質(zhì)都相同。根據(jù)晶間力的不同，外消旋體可細分為：外消旋化合物、外消旋混合物基本概念外消旋化合物：

當(dāng)同種對映體之間的晶間力小于異種對映體的晶間力時，兩種相反的對映體總是配對地結(jié)晶，就像真正的化合物一樣在晶胞中出現(xiàn)，形成的是外消旋化合物?；蛘哒f，晶體是R和S兩種構(gòu)型對映體分子的有序的排列，每個晶核包含等量的兩種對映異構(gòu)體基本概念手性化合物的標(biāo)記

R,S型，蘇赤式，D,L型將連接手性碳的四個基團按從大到小排序，并將最小基團放在距觀察者最遠的位置(紙面后方)，然后觀察其它三個基團的排列，如果按由大到小順時針方向排列則該手性碳為R構(gòu)型，若按逆時針方向排列則為S構(gòu)型。常用透視式和費歇爾投影式表示。手性化合物的標(biāo)記R,S型手性化合物的標(biāo)記取代基的次序規(guī)則原子序數(shù)大的為優(yōu)先基團；同位素中，原子量大的為優(yōu)先基團；如：I＞Br＞CL＞F如果與手性碳原子相連的兩個原子相同，則比較與這兩個相同原子相連的其他原子的先后順序，把比較出的次序作為與手性碳相連的兩基團的先后順序；手性化合物的標(biāo)記手性化合物的標(biāo)記R,S型手性化合物的標(biāo)記R,S型手性化合物的標(biāo)記手性化合物的標(biāo)記手性化合物的標(biāo)記1對映體過量：指在兩個對映體的混合物中，其中一個對映體相對于另一個而過量的百分?jǐn)?shù)，表征對映體的純度。2非對映體過量：指在兩個非對映體的混合物中，其中一個非對映體過量的百分?jǐn)?shù)，表征非對映體的光學(xué)純度。手性藥物的純度表征手性藥物的構(gòu)型與活性1)兩個對映體具有相同的藥理作用；氟卡胺（R，S）：抗心律失常2)兩個對映體的作用相反：對映體與同一受體均有一定的親和力，但作用相反；手性藥物的構(gòu)型與活性手性藥物的構(gòu)型與活性手性藥物的構(gòu)型與活性手性藥物的構(gòu)型與活性4.2化學(xué)法制備手性藥物化學(xué)法制備手性藥物的方法（一）拆分法1）直接結(jié)晶拆分法2）化學(xué)拆分法3）柱色譜法4）動力學(xué)拆分法（二）不對稱合成1）手性源法2）手性輔助劑法3）手性試劑法4）不對稱催化合成法5）雙不對稱誘導(dǎo)法）直接結(jié)晶拆分法無需對對映體混合物進行任何預(yù)處理，而直接利用兩種對映體間存在的差異將其分離的方法。適用于對外消旋混合物的拆分?？煞譃椋壕w機械分離拆分法手性溶劑結(jié)晶法接種晶體析解法誘導(dǎo)結(jié)晶法誘導(dǎo)結(jié)晶法將外消旋混合物加熱形成熱飽和溶液，向其中加入一種純對映體的晶種，然后冷卻，此時與晶種相同的對映體將附在晶體上不斷析出，過濾可得到單一異構(gòu)體晶體。濾去晶體后將母液重新加熱，并補加外消旋體使之達到飽和，然后加入另一種對映體的晶種，冷卻使另一對映體析出。交替進行，可得到大量純對映體的結(jié)晶。誘導(dǎo)結(jié)晶法優(yōu)點：不需拆分劑，工藝簡單，母液可套用多次，成本低，是比較理想的大規(guī)模拆分法；缺點：預(yù)先需要有純的單一異構(gòu)體晶體作為晶種，而且拆分過程是間歇操作，生產(chǎn)周期較長。另外得到的異構(gòu)體純度不夠高。化學(xué)拆分法用手性試劑（拆解劑）通過化學(xué)反應(yīng)的方法將外消旋體中的兩種對映體轉(zhuǎn)變成非對映異構(gòu)體，然后利用非對映異構(gòu)體之間的物理和化學(xué)性質(zhì)的差異將它們分開，得到單一的非對映異構(gòu)體后再轉(zhuǎn)化成原來的手性化合物。通常也叫做：非對映異構(gòu)體拆分法適用于對外消旋化合物的拆分。非對映異構(gòu)體拆分法非對映異構(gòu)體拆分法對非對映異構(gòu)體的拆分方法包括：柱色譜（或柱層析）法、結(jié)晶法柱色譜法：利用兩種異構(gòu)體與色譜固定相的相互作用能力不同而進行的色譜分離法。適用于無法用結(jié)晶法分離而在薄層色譜上能明顯區(qū)別開的非對映異構(gòu)體的分離，產(chǎn)品較少時可優(yōu)先選擇。非對映異構(gòu)體拆分法結(jié)晶法：

在拆分過程中不斷地把非目的旋光異構(gòu)體進行外消旋化，然后再進行拆分。即在拆分過程中不斷消旋，不斷拆分，最后得到一種旋光性物質(zhì)。應(yīng)用較廣泛，尤其是產(chǎn)品較多時可優(yōu)先選擇該方法?；瘜W(xué)拆分法化學(xué)拆分法1）拆分劑的選擇是制藥工藝路線設(shè)計的重要內(nèi)容。拆分劑需具備的條件：拆分劑和被拆分的外消旋體之間的化合必須容易形成，而又容易被分解成原來的組分；2）所形成的非對映異構(gòu)體（+）（—）和（—）（—）（至少兩者之一），必須能形成好的晶體，并且兩個非對映立體異構(gòu)體的溶解度有較大的差別；化學(xué)拆分法3）拆分劑應(yīng)當(dāng)盡可能達到光學(xué)純態(tài)，在原則上，拆分劑應(yīng)當(dāng)盡可能達到光學(xué)純態(tài)，僅通過非對映立體異構(gòu)的結(jié)晶分離法所得的拆分的化合物，所能達到的純度，超不過所用拆分劑（光學(xué)活性試劑）的光學(xué)純度；4）拆分劑必須廉價，或容易制備，或能容易定量回收套用。不對稱合成手性源法不對稱合成手性源法特點：優(yōu)點：產(chǎn)品不需經(jīng)過拆分，產(chǎn)率較高，以易得的光學(xué)純物質(zhì)作原料，比較經(jīng)濟；缺點：較難獲得很好的手性誘導(dǎo)。例：抗生素青霉烯的合成。不對稱合成手性輔助劑法不對稱合成手性輔助劑法手性輔助劑的條件：合成步驟必須是高度立體選擇性的；新生成的手性中心或其他手性元素應(yīng)容易與手性輔助劑分離而不發(fā)生外消旋化；回收率很高且回收不降低光學(xué)純度；廉價易得。不對稱合成手性輔助劑法特點：

與第一代方法類似，手性控制仍是通過底物中的手性基團在分子內(nèi)實現(xiàn)的。但需預(yù)先連接手性輔助劑，反應(yīng)完成后還要脫去，麻煩。例：降血壓藥甲基多巴的合成。不對稱合成手性輔助劑法不對稱合成手性輔助劑法特點：

1）與第一代及第二代方法不同，立體化學(xué)的控制是通過分子間的作用進行的。2）沒有手性試劑與底物的連接，避免了手性輔助劑與底物的連接與脫離的麻煩，而且手性試劑能部分被回收。不對稱合成不對稱催化合成法第四代不對稱合成定義：加入少量的手性催化劑，使它與反應(yīng)底物或試劑形成活性很高的中間體，催化劑作為手性模板控制反應(yīng)物的對映面。特點：需要催化量的手性試劑，在反應(yīng)中可循環(huán)使用，具有手性增值或手性放大的效應(yīng)。與第三類似，立體化學(xué)的控制通過分子間的作用進行。不對稱合成不對稱催化合成法例：左旋多巴的合成。限制因素：選擇性；催化劑的效率；反應(yīng)速率；催化劑所用金屬及起始原料的價格；反應(yīng)條件；催化劑體系對空氣和濕度的敏感程度；催化劑的回收及從產(chǎn)物中除去。不對稱合成雙不對稱誘導(dǎo)法定義：有兩處不對稱誘導(dǎo)效果同時作用在一個反應(yīng)上。一是手性底物同手性底物的反應(yīng)，即兩種手性源反應(yīng)同時作用；二是手性催化劑作用下的手性底物的反應(yīng)，即手性源反應(yīng)同不對稱催化反應(yīng)同時作用。不對稱合成雙不對稱誘導(dǎo)法手性誘導(dǎo)的效果：

匹配對反應(yīng)：雙不對稱誘導(dǎo)的效果優(yōu)于兩種手性誘導(dǎo)單獨作用的效果。即若兩種手性誘導(dǎo)主產(chǎn)物中新生成的手性中心相同，則效果增強。錯配對反應(yīng)：

特點：為最大限度的選擇性轉(zhuǎn)化提供了一種提高選擇性的手段；一般僅對手性、非外消旋物質(zhì)的轉(zhuǎn)化有用。4.3生物酶法制備手性藥物生物酶法制備手性