吸入制劑指導原則

附件一之阿布豐王創(chuàng)作指導原則編號：吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導原則吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導原則一、概述吸入制劑系指通過特定的裝置將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和/或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑.與普通口服制劑相比，吸入制劑的藥物可直接到達吸收或作用部位，吸收或作用快,可防止肝臟首過效應、減少用藥劑量；而與注射制劑相比，可提高患者依從性，同時可減輕或防止部份藥物不良反應.因而近年來越來越為藥物研發(fā)者所關(guān)注.吸入制劑在制劑處方、給藥裝置、制劑工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等方面均有其特殊關(guān)注點,可對吸入制劑的質(zhì)量可控性、平安性與有效性發(fā)生至關(guān)重要的影響，因此質(zhì)量控制研究部份是吸入制劑的臨床前乃至臨床研究重點之一.本指導原則是在參考國內(nèi)外相關(guān)指導原則和文獻的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國吸入制劑研發(fā)的現(xiàn)狀,通過分析質(zhì)量控制研究與平安有效性和質(zhì)量可控性之間的內(nèi)在關(guān)系而制定的.旨在為藥物研發(fā)者在吸入制劑質(zhì)量控制研究過程提供基本的技術(shù)指導，也力求使藥物研發(fā)者和評價者對藥物評價過程中需要關(guān)注的問題告竣共識.本指導原則所討論內(nèi)容僅限于經(jīng)口腔吸入制劑在質(zhì)量控制研究工作方面的特殊研究內(nèi)容,經(jīng)鼻吸入制劑暫不納入本指導原則.其他一般性要求拜會國家食品藥品監(jiān)督管理局公布的相關(guān)指導原則.由于新制劑技術(shù)的不竭涌現(xiàn)以及臨床上的特殊需求，在吸入制劑研發(fā)過程中會遇到很多災以預料的問題，因此本指導原則只是一個一般性原則,藥物研發(fā)者應從藥物研發(fā)的客觀規(guī)律動身，具體問題具體分析，需要時根據(jù)實際情況采納其他有效的方法和手段進行研究本指導原則適用于吸入制劑研發(fā)的整個過程.二、 吸入制劑的分類根據(jù)處方、制劑工藝的分歧，吸入制劑暗示出多種制劑形式,目前國內(nèi)外有多種劑型名稱并存，相互之間既有交叉也有覆蓋，晦氣于藥物研發(fā)和評價.為此，本指導原則從分類的科學性動身，同時參考國內(nèi)外指導原則和相關(guān)文獻，將吸入制劑分為氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑，以便有針對性地提出各自的質(zhì)量控制要求.需要說明的是，大都疾病均需定量給藥，因此本指導原則所涉及內(nèi)容均以定量吸入制劑為對象.氣霧劑系指將含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑共同分裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物成霧狀噴出，吸入后發(fā)揮局部或全身治療作用.氣霧劑一般由藥物、輔料、耐壓容器、定量閥門系統(tǒng)和噴射裝置組成.噴霧劑系指含藥溶液、乳狀液或混懸液置于特制的裝置，使用時借助適當?shù)撵F化系統(tǒng)將內(nèi)容物呈霧狀釋出，用于患者吸入的制劑.噴霧劑一般由藥物、輔料、容器、霧化裝置等組成.粉霧劑系指將微粉化的藥物或/和載體以單劑量或多劑量儲庫形式，采納特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物至呼吸道或肺部的制劑.三、 質(zhì)量控制研究（一）吸入制劑質(zhì)量控制的主要指標和參數(shù)根據(jù)吸入制劑的制劑特點以及臨床應用特點，氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑的質(zhì)量控制指標/參數(shù)主要有藥物/霧滴的粒度和粒度分布、噴射模式、每撳主藥含量/每噴主藥含量/每吸主藥含量、每瓶總撳次/每瓶總噴次/每瓶總吸次，在吸入制劑的處方工藝研究、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的全過程中都需結(jié)合上述四個方面進行具體研究.另外，各具體劑型還有一些個體化要求，如單劑量或多劑量的粉霧劑需考察含量均勻度和排空率.（二）氣霧劑1、 處方基本組成氣霧劑依照處方組成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型氣霧劑.根據(jù)處方中輔料的分歧，年夜致可分為四種：1）藥物、拋射劑系統(tǒng)；2）藥物、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)；3）藥物、概況活性劑、拋射劑系統(tǒng)；4）藥物、概況活性劑、助溶劑、拋射劑系統(tǒng).2、 處方工藝研究氣霧劑處方工藝研究包括對原料藥和輔料的考察、處方的設計和優(yōu)化、工藝過程中各主要環(huán)節(jié)對產(chǎn)物質(zhì)量的影響等研究工作.處方工藝研究與氣霧劑的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性乃至平安性和有效性密切相關(guān)，是制劑質(zhì)量研究的基礎(chǔ).2.1原料藥主藥的理化性質(zhì)對制劑性能有重年夜影響，因此首先應對其有清晰的了解和認識.影響氣霧劑的理化性質(zhì)主要有pH值、pKa值、密度、粒度分布、粉末概況特征、粉末形狀、晶型、水分、溶解度、溶劑化/或水合狀態(tài)等.對混懸型氣霧劑，可能因藥物在粉碎或貯藏條件下發(fā)生轉(zhuǎn)晶或粒徑發(fā)生變動而影響療效.另外，也應考察原料藥的殘留溶劑、雜質(zhì)限度等.關(guān)于原料藥的質(zhì)量研究、雜質(zhì)檢查以及殘留溶劑檢查詳見有關(guān)指導原則.2.2輔料氣霧劑中添加的輔料均應對呼吸道粘膜和纖毛無安慰性、無毒性，輔料的選擇以及具體用量應在處方篩選以及優(yōu)化過程中確定，但以盡量少加為宜.2.2.1拋射劑拋射劑系氣霧劑中的驅(qū)動力.經(jīng)常使用的拋射劑有氫氟烷烴類（HFA）如四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227）.在處方中罕見一種或幾種拋射劑聯(lián)合使用，以到達理想的拋射動力和穩(wěn)定性.原來尚有氯氟烷烴類（CFC氟里昂）拋射劑，但由于其對臭氧層的破壞和對環(huán)境的影響，已被對環(huán)境破壞作用小的氫氟烷烴所取代.2.2.2其它輔料氣霧劑根據(jù)處方的需要，通常還添加助溶劑、概況活性劑等其他輔料.在處方研究時,應對這些輔料的種類和用量進行篩選確定，以排除對藥品質(zhì)量的影響.如處方中加入過量的吐溫80可能會使整個體系的粘度增加，在藥物噴射過程中可能由于粘度的變動而使每噴主藥含量不均勻、噴出藥物的粒度變年夜、藥物在容器中的殘留量增加等.這些將直接招致給藥劑量的禁絕確,影響藥物的平安性和療效.2.3原輔料的平安性評價對未在國內(nèi)外上市的原料藥/輔料或改變給藥途徑的原料藥/輔料,以及用量超越慣例限度的輔料，在用于吸入制劑前應進行吸入途徑的平安性系統(tǒng)研究,不能簡單以其他給藥途徑的平安性資料作為取代.例如可采納合適的細胞模型，通過觀察細胞形態(tài)學變動、細胞完整性和細胞活力來判斷待測物質(zhì)的平安性.2.4藥物的粒度及微粉化工藝根據(jù)呼吸道生理結(jié)構(gòu)，為使藥物有效的分布或堆積在治療部位，藥物的粒度通常在7pm以下.粒渡過年夜（年夜于10pm）或過小（小于0.5pm）可能會使藥物不能有效堆積，療效降低.對混懸型氣霧劑，首先要進行藥物的微粉化處置.對混懸型氣霧劑,在處方篩選過程中，要求將藥物粉碎在7pm以下,控制微粉化藥物的粒度分布，求出d10,d50,d90的粒度分布數(shù)據(jù).經(jīng)常使用的微粉化工藝有研磨法（球磨機、能流磨）、噴霧干燥法以及結(jié)晶法.在微粉化工藝中,對微粉化過程（飼料的速度、空氣壓力、空氣流速、顆粒粉碎循環(huán)時間、粉末的粒度、主藥高溫降解情況以及可能的微生物污染等）應該進行系統(tǒng)的研究；特別對多晶型的藥物，如晶型對藥物的療效有明確影響，則在使用研磨法進行微粉化處置時，應對藥物晶型的變動進行詳細的考察和研究.在利用噴霧干燥法進行微粉化處置，需要注意無定型物的發(fā)生，同時對此過程可能發(fā)生的水分或其他有機溶劑也需要在處方篩選時嚴加控制.另外，也應對微粉化后的粉末的粒度分布、流動性、堆密度、概況電荷、粉末概況的形態(tài)等粉體學特性有需要的了解.2.5水分和環(huán)境濕度的控制處方中的水分含量較高可能對氣霧劑性能（例如化學穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、可吸入性）有潛在影響.產(chǎn)物中水分的來源主要有：1）原料和輔料中帶入；2）生產(chǎn)環(huán)境引入；3）容器和生產(chǎn)用具帶入.所以在處方篩選過程中，應嚴格控制原料藥和輔料的水分，也要防止生產(chǎn)環(huán)境以及生產(chǎn)用具、容器中水分的帶進，以最年夜限度地防止水分帶來的影響.2.6藥物的聚集混懸型氣霧劑的處方篩選過程中應關(guān)注藥物的聚集和微晶的增長.作為混懸液，藥物和分散溶媒存在密度差，肯定會在一按時間內(nèi)造成聚集并發(fā)生沉降.如果這種沉降現(xiàn)象不能在振搖條件下分散均勻，勢必嚴重影響藥品的使用.2.7拋射劑配比如果單一拋射劑不能滿足臨床使用要求，可能需要分歧蒸汽壓的拋射劑混合使用.當兩種拋射劑混合使用時，則應該依照每種拋射劑的蒸汽壓以及所占的摩爾分數(shù)，計算混合后的蒸汽壓.通過調(diào)節(jié)拋射劑的比例以到達適宜的蒸汽壓.2.8灌裝工藝灌裝是氣霧劑生產(chǎn)工藝的重要步伐，灌裝工藝的分歧直接影響產(chǎn)物的質(zhì)量.經(jīng)常使用的灌裝工藝有一步冷凍灌裝、兩步壓力灌裝、一步壓力灌裝以及蓋下灌裝四種方法，每一種灌裝工藝都應該結(jié)合具體的處方進行考慮和篩選，同時灌裝前應去除溶液型氣霧劑中不溶性微粒.需要說明的是，由于氣霧劑在使用和貯藏條件下，可能存在以下現(xiàn)象：1）屢次使用后，部份藥液由于拋射劑的壓力降低而殘留在容器中；2）藥物吸附在容器壁和閥門系統(tǒng)，造成部份藥物無法隨拋射劑噴出，特別是對混懸型氣霧劑這種現(xiàn)象較易發(fā)生；3）噴射出的藥液附著在噴嘴，沒有完全被患者吸入；4）由于閥門系統(tǒng)的密封性欠好,招致拋射劑在貯藏條件下的泄漏,使部份藥物殘留在容器中而無法使用.因此氣霧劑在使用過程中，可能招致實際噴出的藥量低于從閥門系統(tǒng)給出的劑量.更進一步的，當藥物噴入口腔時，也會因藥物堆積于口腔等部位而招致進入有效部位的劑量進一步降低.基于此，在處方篩選和研究時應該綜合質(zhì)量研究以及臨床研究的結(jié)果，全面分析分歧因素招致的損失，適當增加裝量.2.9其他應對氣霧劑的生產(chǎn)過程中的裝量不同、含量、水分、雜質(zhì)、溶液型氣霧劑的滲透壓、閥門系統(tǒng)的測定、密封性等進行在線控制.通過關(guān)鍵工藝和參數(shù)對氣霧劑質(zhì)量的研究,建立合理的工藝控制指標，這為保證產(chǎn)物質(zhì)量的一致性以及良好的重現(xiàn)性提供數(shù)據(jù)支持.相應要求可拜會《化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導原則》.3、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準3.1研究項目簡直定氣霧劑的質(zhì)量研究既應該體現(xiàn)出處方研究的結(jié)果，又能為制備工藝的過程控制提供技術(shù)參數(shù)，同時又應該反映生產(chǎn)物的內(nèi)在質(zhì)量并為制定質(zhì)量標準提供依據(jù).在開始進行臨床研究和治療等效性試驗前，對氣霧劑的質(zhì)量情況應當有全面和清晰的了解.3.2主要研究內(nèi)容氣霧劑的質(zhì)量研究可以分為制劑內(nèi)容物特性研究和與特制的裝置相關(guān)的研究兩部份.制劑內(nèi)容物的特性研究包括藥液性狀、鑒別、檢查和含量測定，相關(guān)要求可參照相關(guān)技術(shù)指導原則進行.以下列出氣霧劑的質(zhì)量研究關(guān)鍵項目.3.2.1最低裝量氣霧劑在制備過程中應該對產(chǎn)物的最低裝量進行在線檢查和驗證，在檢查最低裝量的同時,氣霧劑的含量均勻性和噴出后的藥物粒度或霧滴粒度也應該符合要求.3.2.2泄漏率泄漏率是體現(xiàn)氣霧劑密封性的重要指標.泄漏率對每撳主藥含量、含量均勻性、噴出藥物/霧滴的粒徑密切相關(guān).泄漏率是穩(wěn)定性實驗重要檢查項目.在相同的實驗條件以及容器和閥門系統(tǒng)一定的情況下，藥品在有效期內(nèi)的泄漏率與裝量直接相關(guān).因而在穩(wěn)定性實驗中檢查藥品的泄漏率非常需要.泄漏率的具體測定方法以及評判標準可以參考現(xiàn)行版中國藥典的有關(guān)內(nèi)容.3.2.3每揪主藥含量由于每撳主藥含量是處方因素的綜合體現(xiàn)，也是容器和閥門系統(tǒng)質(zhì)量的體現(xiàn)，因而該項是氣霧劑重要的過程控制和終點控制項目之一.通過對批間和批內(nèi)每撳主藥含量的測定，可以有效的控制產(chǎn)物的質(zhì)量,保證臨床給藥的一致性,確保臨床療效.每撳主藥含量的測定方法可以參考現(xiàn)行版中國藥典或其它文獻方法.3.2.4含量均一性除進行每撳主藥含量檢查外,建議在確定的最佳檢查條件下進行含量均一性(SprayContentUniformity,SCU)檢查,評估同一容器初始和后期多撳的藥物含量的一致性，及容器之間和批次之間的均一性，該項研究可以從整體上反映制劑處方、生產(chǎn)工藝、給藥裝置等因素變動對給藥劑量的影響.每撳含量均一性測定應當在標示噴次的初始和終末檢查.3.2.5每瓶總揪數(shù)為保證每瓶氣霧劑的給藥次數(shù)不低于規(guī)定的次數(shù)，需要進行每瓶總撳數(shù)的測定.每瓶總撳數(shù)與每撳主藥含量一樣，也是氣霧劑重要的檢查和控制項目.影響每瓶總撳數(shù)的主要因素有：生產(chǎn)過程中的裝量不同以及泄漏率.相應檢查方法可參考現(xiàn)行版中國藥典的有關(guān)內(nèi)容.3.2.6霧滴的粒度或粒度分布由于藥物隨拋射劑噴出后，藥物的粒度除與處方因素（原料藥的粒度分布、水分、粘度、概況活性劑的使用、拋射劑等）有關(guān)外，閥門系統(tǒng)、環(huán)境溫度等也對藥物粒度具有較年夜影響.因此，從質(zhì)量控制的角度動身，氣霧劑噴出后的霧滴粒度以及粒度分布的測定非常重要.目前其測定方法有顯微鏡測定法、撞擊器法、光學測定法等顯微鏡測定方法簡單，可觀察顆粒的形狀以及判斷分散情況，有些顯微鏡系統(tǒng)還可用圖像分析來獲得數(shù)量分布.但這種方法只檢查相對較少的顆粒，有可能采樣不具有代表性，同時測得的也是靜態(tài)粒徑.撞擊器法系將氣霧劑經(jīng)過一系列的分歧粒徑過濾器收集后采納專一性的理化方法測定藥物含量,根據(jù)每一級的相應粒徑可以獲無暇氣動力學粒度直徑分布.本法獲得的藥物分布數(shù)值不受顆粒中輔料等的影響，重現(xiàn)性和穩(wěn)定性強，是目前用于評價吸入制劑的較好方法，但工作量年夜、耗費時間，其中空氣流速是影響測定的主要因素.測定裝置可拜會附錄（一）.光學顆粒測定方法主要有激光衍射測定法和激光飛行時間測定法，可以作為氣霧劑空氣動力學粒度以及粒度分布研究的方法.由于分歧氣霧劑在給藥設計和把持模式上可能存在很年夜分歧,沒有一種單一的方法能滿足吸入制劑研究和制品質(zhì)量控制的所有要求.基于這一原因，在吸入劑研究過程中，可以根據(jù)自己具有的條件和需要，選擇合適的粒度和粒度分布測定方法.粒度測定可采納現(xiàn)行版中國藥典收載方法進行測定，以控制最終質(zhì)量.3.2.7藥物在裝置中的殘留由于藥物隨拋射劑噴射出容器時，可能在閥門系統(tǒng)的“死腔”堆積或滯留，致使一部份藥物無法噴出，另外噴出的藥物可能因為噴嘴的年夜小、形狀以及劑型因素（如藥物顆粒在噴嘴處聚集，較年夜的顆粒鑲嵌在噴嘴處、顆粒之間的靜電作用等），也使部份藥物殘留在噴嘴處，而無法被患者吸入，對這些部位的藥物殘留，應該在處方篩選以及制備工藝中檢查測定.通過試驗可以確切了解藥物每噴撳出量，并為臨床給藥的準確性提供依據(jù).3.2.8分散性試驗使用前需要振搖的混懸型氣霧劑可能由于藥物顆粒沉降而聚集成塊,故需進行分散性試驗.同時對處方中可能存在的概況活性劑在過度振搖可能發(fā)泡而帶來的每撳主藥含量的禁絕確，也應該在質(zhì)量研究過程中予以研究.可以每撳主藥含量以及藥物/霧滴的粒度及粒度分布、噴射模式等為考察指標.通過考察，既應能夠確認通過合適的振搖,藥物是否可以重新分散，又應能夠確定合適的振搖方式.3.2.9噴射模式（SprayPattern）為驗證氣霧劑批間和批內(nèi)靜態(tài)噴射狀態(tài)的一致性或均勻性，還可在條件允許的前提下對氣霧劑的噴射模式進行研究.氣霧劑的噴射模式除與閥門系統(tǒng)、噴口的年夜小、形狀有關(guān)外.與拋射劑的蒸汽壓、藥物顆粒的年夜小以及處方組成等也有關(guān)系.噴射模式試驗可以通過以下幾個技術(shù)參數(shù)評估,1）噴嘴到靶板的噴射距離；2）同一噴射模式下的噴射次數(shù)；3）靶板與噴嘴的相對位置和方向；4）噴霧的視覺體現(xiàn).測定裝置可拜會附錄（二）3.2.10高溫條件下的質(zhì)量研究由于拋射劑的蒸汽壓隨溫度降低而降低，而溶液的粘度則隨著溫度的降低而增加，故在高溫條件下，對氣霧劑各檢查項目均有一定的影響.為保證氣霧劑在分歧溫度條件下的使用，需要考察在高溫條件下影響氣霧劑質(zhì)量的含量均勻性、每撳主藥含量、霧滴的粒度及粒度分布各項指標，了解高溫條件對使用的影響.3.3質(zhì)量標準項目的選擇和設定質(zhì)量標準項目的選擇和設定需結(jié)合制劑特性、給藥裝置的性質(zhì)、制劑工藝、原輔料特性等因素綜合進行，兼顧特殊和一般性研究項目，以保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定，給藥劑量準確和重現(xiàn).4、穩(wěn)定性研究作為氣霧劑，其穩(wěn)定性研究設計要點、試驗方法以及數(shù)據(jù)分析，均應參照《化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則》的要求執(zhí)行.但也應該從氣霧劑的劑型特點，對穩(wěn)定性研究的實驗方法進行適當?shù)恼{(diào)整.比如,氣霧劑除進行加速試驗和長期試驗，為考察在分歧環(huán)境和溫度情況下閥門系統(tǒng)的密封性以及對產(chǎn)物關(guān)鍵檢查項目（每撳主藥含量、霧滴的粒度和粒度分布、噴射模式、每瓶總撳數(shù)、微生物限度等）的影響,需要進行樣品的高溫試驗和溫度循環(huán)試驗.通過上述實驗可以為氣霧劑的臨床使用提供信息.另外對混懸型氣霧劑，由于藥物的堆積，可能在分歧放置狀態(tài)對氣霧劑的質(zhì)量發(fā)生影響，所以應該在穩(wěn)定性研究實驗考察分歧放置狀態(tài),如倒立、側(cè)放、直立等情況下對氣霧劑關(guān)鍵檢查項目的影響（三）噴霧劑1、處方組成噴霧劑依照處方組成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型.噴霧劑的處方組成與氣霧劑比力，除沒有拋射劑外，其它組成基本一致.噴霧劑一般由藥物、溶劑、助溶劑、概況活性劑組成，有時根據(jù)藥物理化性質(zhì)的分歧加入穩(wěn)定劑.如使用防腐劑,應關(guān)注其對平安性的影響.2、 處方工藝研究由于噴霧劑的處方組成與氣霧劑相比除沒有拋射劑外，其它組成基本一致,故有關(guān)原料藥、輔料、霧滴的粒度和粒度分布以及微粉化工藝、藥物的聚集、灌裝工藝以及其他方面均拜會氣霧劑有關(guān)內(nèi)容.3、 質(zhì)量研究和質(zhì)量標準3.1研究項目簡直定噴霧劑主要研究項目與氣霧劑相似，可以參照氣霧劑相關(guān)章節(jié)進行研究.但由于噴霧劑與氣霧劑在制劑特性、輔料組成、包裝容器等方面存在不同，研究項目的選擇還需考慮結(jié)合制劑特點進行.在開始進行臨床研究和治療等效性試驗前，對噴霧劑的質(zhì)量情況應當有全面和清晰的了解.3.2主要研究內(nèi)容噴霧劑部份項目要求與氣霧劑相同，但也有其關(guān)鍵研究項目.3.2.1每噴噴量及每噴主藥含量由于每噴噴量是處方因素的綜合體現(xiàn)，也是容器和閥門系統(tǒng)質(zhì)量的體現(xiàn)，因而該項是噴霧劑重要的過程控制和終點控制項目之一.通過對批間和批內(nèi)每噴噴量的測定，為處方篩選等提供依據(jù),同時保證臨床給藥的一致性，確保臨床療效.每噴噴量的測定方法可以參考現(xiàn)行版中國藥典或其它文獻方法.除另有規(guī)定外，凡測定每噴主藥含量的噴霧劑,可不再進行每噴噴量的測定.3.2.2每瓶總噴次為保證每瓶噴霧劑的給藥次數(shù)不低于規(guī)定的次數(shù)，需要進行每瓶總噴次的測定.每瓶總噴次與每噴噴量一樣，也是噴霧劑重要的檢查和控制項目.相應檢查方法可參考現(xiàn)行版中國藥典的有關(guān)內(nèi)容.每瓶總噴次均應很多于每瓶標示總噴次.3.2.3失重檢查吸入噴霧劑放置過程中的密閉性，包括采納分歧放置方式（如顛倒、斜置等方式）下的密閉性是需要進行研究的內(nèi)容，可通過失重檢查進行評估.與氣霧劑和粉霧劑分歧，一些吸入噴霧劑可以選擇半透性容器，對此類制劑，可以通過失重檢查評估容器對水蒸汽的透過作用和外層容器的呵護作用.還可進一步判斷蒸發(fā)失重引起含量增加和降解作用引起含量下降等對測定的影響.需注意對研究數(shù)據(jù)的積累和匯總分析.3.2.4其他關(guān)于最低裝量、霧滴的粒度及粒度分布、藥物在裝置中的殘留、分散性試驗、噴射模式、高溫條件下的質(zhì)量研究等拜會氣霧劑相關(guān)內(nèi)容.pH值的測定拜會相關(guān)指導原則.3.3質(zhì)量標準項目的選擇和設定質(zhì)量標準項目的選擇和設定需結(jié)合制劑特性、給藥裝置的性質(zhì)，制劑工藝、原輔料特性等因素綜合進行，兼顧特殊和一般性研究項目,以保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定，給藥劑量準確和重現(xiàn).4、穩(wěn)定性試驗噴霧劑穩(wěn)定性研究基來源根基則和方法總體上可參照氣霧劑相關(guān)內(nèi)容.需要注意的是，對采納半透性容器的制劑，需注意失重檢查,加速試驗可在400C±2?RH25%以下進行,以評估容器對水蒸汽的傳遞性質(zhì)及外層容器的呵護作用，對處方中使用防腐劑等的，需在試驗中注意對其含量的檢查,以反映其對制劑穩(wěn)定作用的變動.（四）粉霧劑1、 處方基本組成粉霧劑依照處方組成可分為單劑量型（膠囊型和泡囊型）和多劑量型（儲庫型）兩種.根據(jù)藥物與輔料的組成,粉霧劑的處方一般可分為：1）僅含微粉化藥物的粉霧劑；2）藥物加適量的輔料,如潤滑劑和助流劑,以改善粉末之間的流動性；3）一定比例的藥物和載體均勻混合體；4）藥物、適當?shù)臐櫥瑒?、助流劑以及抗靜電劑和載體的均勻混合體.2、 處方工藝研究粉霧劑的處方應主要針對影響粉霧劑質(zhì)量以及穩(wěn)定性的因素加以研究.雖然粉霧劑的處方較簡單，但影響處方的因素較多.這些都需要在處方研究予以考慮，在粉霧劑的處方研究中主要考慮以下問題.2.1原料藥拜會氣霧劑有關(guān)內(nèi)容.2.2輔料2.2.1載體粉霧劑經(jīng)常使用的載體為乳糖，乳糖作為口服級藥用輔料已收載于多國藥典,但作為粉霧劑的載體，除符合藥典標準外，還應該針對粉霧劑的劑型特點做出進一步的要求.例如，概況光滑的乳糖可能在氣道中較易與藥物分離；分歧形態(tài)的乳糖和無定形態(tài)的乳糖，對微粉的吸附力可能分歧，就可能招致粉霧劑在質(zhì)量和療效上的不同；所以作為粉霧劑的載體的乳糖除需要滿足藥典的要求外，還需要對乳糖的粉體學特點如形態(tài)、粒度、堆密度、流動性等進行研究.甘露醇、氨基酸和磷酯等也可以作為粉霧劑的載體.對采納其它載體的粉霧劑，在處方篩選前需要明確這種載體是否可用于吸入給藥途徑,同時還應該關(guān)注所選用的載體的平安性.2.2.2其它輔料粉霧劑除加入一定量的載體外，有時為了改善粉末的粉體學特性、改善載體的概況性質(zhì)以及抗靜電性能,以便獲得流動性更好、粒度分布更均勻的粉末，常在處方中加入一定量的潤滑劑、助流劑以及抗靜電劑等.上述輔料也通過試驗或文獻確認其可用于吸入給藥途徑.對國內(nèi)外均未見在吸入制劑使用的輔料，需要提供相應的平安性數(shù)據(jù).2.3藥物和輔料的微粉化2.3.1微粉化工藝和粉體學測定微粉化工藝拜會氣霧劑有關(guān)內(nèi)容.在獲得微粉化產(chǎn)物后，由于藥物的微粉化粉末之間、粉末與輔料以及與容器系統(tǒng)之間復雜的相互作用可能直接關(guān)系到產(chǎn)物的質(zhì)量甚至平安性和有效性,故需對微粉化處置后藥物的粉體學特性進行研究測定.粉體學參數(shù)一般包括：1）粉體的粒徑以及分布測定.2）充填粉體臨界相對濕度的測定.藥物在進行微粉化處置后，由于比概況積的增年夜，吸濕性可能明顯發(fā)生變動，而水分又是粉霧劑嚴格控制的檢查項目，所以應該測定微粉化藥物的臨界相對濕度（ CriticalRelativeHumidity,CRH）.另外,如有試驗條件，可進行：1）堆密度和孔隙率.孔隙率是指基體中形成的空隙體積占總體積的比率.藥物進行微粉化處置后,其堆密度、孔隙率均發(fā)生較年夜的變動，可能造成藥物與輔料的密度差，造成混合均勻性上的困難.所以微粉化的藥物應該進行堆密度和孔隙率測定.2）制劑粉體流動性測定.在重力、范德華力、靜電作用及毛細作用力的影響下，粉霧劑內(nèi)的分歧粉末會暗示出分歧的流體動力學性質(zhì),可通過休止角確定；3）粉體荷電性的測定.分歧的微粉化處置方法可能獲得分歧電荷的粉末，而靜電作用對主藥顆粒、輔料顆粒、以及容器內(nèi)概況間的吸引和附著有重要影響,所以可對粉體的概況電荷進行測定，可通過測定概況電位的方法確定；4）粉體的比概況積.藥物經(jīng)過微粉化處置后，由于其比概況積增年夜，存在較年夜的概況自由能,其吸附性會有明顯的變動，從而對粉霧劑的質(zhì)量發(fā)生較明顯的影響，故可比較概況積進行測定.2.3.2載體和輔料的粉碎改善粉末流動性最經(jīng)常使用的方法就是加入一些粒徑較年夜的顆粒作為載體或輔料.分歧粒度的載體對微粉化藥物的吸附力分歧.太細的載體或輔料與微粉化的藥物吸附力過強，而且可能進入肺部，招致平安性隱患，所以載體和輔料的粉碎粒度需要進行篩選,以滿足粉末流動性和給藥劑量均勻性的要求.2.4藥物與載體的比例對在處方中加入載體的粉霧劑，需要在處方工藝篩選中考察藥物與載體的分歧比例對有效部位堆積量的影響.2.5藥物與載體的混合方式分歧的混合方式對粉霧劑有效部位堆積率有影響.所以在處方工藝篩選中應注意混合方式和混合時間對產(chǎn)物質(zhì)量的影響.2.6水分和環(huán)境濕度的控制水分對粉霧劑的質(zhì)量具有較年夜的影響，水分含量較高直接招致粉體的流動性降低，粒度增年夜，影響產(chǎn)物的質(zhì)量.所以在處方篩選過程中，應保證原料藥的水分堅持一定，對微粉化的藥物及輔料的水分進行檢查.同時在混合和灌裝過程中，應控制生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度，是環(huán)境濕度低于藥物和輔料的臨界相對濕度.對易吸濕的成分，應采納一定的辦法堅持其干燥.2.7其它拜會氣霧劑有關(guān)內(nèi)容.3、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準粉霧劑部份研究項目與氣霧劑相似，可以參照氣霧劑相關(guān)章節(jié)進行研究.但由于粉霧劑與氣霧劑在制劑特性、輔料組成、包裝容器等方面存在不同，研究項目的選擇還需考慮結(jié)合制劑特點進行.在開始進行臨床研究和治療等效性試驗前，對粉霧劑的質(zhì)量情況應當有全面和清晰的了解.3.2主要研究內(nèi)容粉霧劑的質(zhì)量研究可以分為制劑內(nèi)容物特性研究和與特制的裝置相關(guān)的研究兩部份.制劑內(nèi)容物的特性研究包括粉體性狀、鑒別、檢查和含量測定等，相關(guān)要求可參照相關(guān)技術(shù)指導原則進行，以下列出粉霧劑的質(zhì)量研究特殊項目.3.2.1每吸主藥含量（儲庫型）由于每吸主藥含量是處方因素的綜合體現(xiàn)，也是容器和閥門系統(tǒng)質(zhì)量的體現(xiàn)，因而該項是粉霧劑重要的過程控制和終點控制項目之一.通過對批間和批內(nèi)每吸主藥含量的測定，可以有效的控制產(chǎn)物的質(zhì)量,保證臨床給藥的一致性,確保臨床療效.每吸主藥含量的測定方法可以參考現(xiàn)行版中國藥典或其它文獻方法.3.2.2每瓶總吸次（儲庫型）為保證每瓶粉霧劑的給藥次數(shù)不低于規(guī)定的次數(shù)，需要進行每瓶總吸次的測定.每瓶總吸次與每吸主藥含量一樣，也是粉霧劑重要的檢查和控制項目，相應檢查方法可參考現(xiàn)行版中國藥典的有關(guān)內(nèi)容.每瓶總吸次均應很多于每瓶標示總吸次.3.2.3含量均勻性（膠囊型和泡囊型）對單劑量給藥的膠囊型和泡囊型粉霧劑，為了保證每一劑量給藥的準確性，應進行含量均勻性檢查,相應檢查方法可參考現(xiàn)行版中國藥典的有關(guān)內(nèi)容.3.2.4排空率對單劑量給藥的膠囊型和泡囊型粉霧劑，為了保證每一劑量給藥的準確性，應進行排空率檢查，相應檢查方法可參考現(xiàn)行版中國藥典的有關(guān)內(nèi)容.3.2.5水分水分對粉霧劑的粒徑分布、霧化水平、含量均勻度、結(jié)晶度、穩(wěn)定性及微生物污染等方面均有顯著影響，因此應對粉霧劑的水分進行嚴格控制湘應檢查方法可參考現(xiàn)行版中國藥典的有關(guān)內(nèi)容.3.2.6其它關(guān)于粉末的粒度及粒度分布、藥物在裝置中的殘留等拜會氣霧劑有關(guān)內(nèi)容.3.3質(zhì)量標準項目的選擇和設定質(zhì)量標準項目的選擇和設定需結(jié)合制劑特性、給藥裝置的性質(zhì)，制劑工藝、原輔料特性等因素綜合進行,兼顧專屬性和一般性研究項目，以保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定，給藥劑量準確和重現(xiàn).4、穩(wěn)定性試驗粉霧劑穩(wěn)定性研究基來源根基則和方法總體上可參照氣霧劑相關(guān)內(nèi)容.對膠囊型粉霧劑，應關(guān)注囊殼吸水對制劑性能的影響；對多劑量貯庫型粉霧劑,建議另外在除去裝置瓶蓋的條件下進行濕度影響試驗,以考察在患者使用不妥時制劑對水分的敏感性.對采納半透性容器的制劑，需注意藥物吸濕,加速試驗可在401±2OC/RH75%進行,以評估容器對水蒸汽的傳遞性質(zhì)以及外層容器的呵護作用.吸入制劑需借助特殊裝置通過使用者主動呼吸后進入體內(nèi)發(fā)揮藥效，因此需要特別關(guān)注吸入制劑的容器系統(tǒng)以及患者的具體情況對證量控制方面的影響；同時，產(chǎn)物變動與質(zhì)量控制研究之間的關(guān)系也需要明確.（一）直接接觸藥品的容器系統(tǒng)的一般考慮吸入制劑的容器系統(tǒng)各組成部件均應采納無毒、無安慰性、性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物不起相互作用的資料制備.作為直接接觸藥品的包裝資料，吸入制劑的容器系統(tǒng)有別于其它劑型，其容器系統(tǒng)既作為吸入制劑的承載體，又可控制藥物定量進入體內(nèi)發(fā)揮藥效，因此它對吸入制劑的質(zhì)量以及產(chǎn)物的平安有效性起著決定性作用.吸入制劑所采納的容器系統(tǒng)應當可以不連續(xù)、精確地釋放—定狀態(tài)的小劑量藥物成分.吸入制劑的給藥劑量依賴于所用裝置包括閥門系統(tǒng)、噴嘴、泵等的設計、性能和重現(xiàn)性，在確定采納何種裝置前,對裝置的外觀、資料、各項性能指標等需要有全面的了解，同時根據(jù)藥物組方的特性如處方與容器系統(tǒng)的相容性、黏度、密度、概況張力、流變學特性等選擇合適的裝置,以保證給藥劑量的準確性能夠防止患者按說明書使用時給藥劑量呈現(xiàn)偏差，滿足治療的需求.另外，為了用藥平安，對容器系統(tǒng)中可能在生產(chǎn)、貯藏過程中呈現(xiàn)浸出物的，應考慮對浸出物進行研究.這項研究可以通過在穩(wěn)定性研究的加速試驗和留樣試驗的有代表性的時間點或末期測定藥物或空白對比中的浸出物達穩(wěn)態(tài)水平來進行分析.如果研究結(jié)果提示有浸出物,應進行進一步的毒理學研究，確認浸出物水平符合平安性要求.對帶有可替換容器且依靠裝置計量的產(chǎn)物，整套容器系統(tǒng)只能和已經(jīng)經(jīng)過研究的藥物組方配合使用，而不能和其他的未經(jīng)過研究的藥物組方配合使用，即采納何種容器系統(tǒng)與藥物及其處方密切相關(guān)對多劑量給藥的產(chǎn)物,建議使用可調(diào)的活動計量裝置以提高病患的適應性.需要時,建議采納帶用防止無意識的偶然的屢次給藥和連續(xù)吸入作用的平安性裝置.如容器系統(tǒng)需反復屢次使用，則建議建立各項性能參數(shù)的控制標準.這項研究既可以用于在容器系統(tǒng)使用的全過程中控制該裝置的質(zhì)量，也可以用于決定更換容器系統(tǒng)的時間間隔.（二）患者的具體情況吸入制劑的臨床治療效果不單僅與制劑自己有關(guān)，也與使用者的主動呼吸情況，如使用者的性別、年齡、病理狀況、呼吸的深度、力度、速度、繼續(xù)時間等密切相關(guān).因此需要時需要通過考察使用者的呼吸情況對給藥劑量和臨床療效的影響,以決定是否需采納相應的辦法保證給藥的準確性.吸入制劑的給藥情況與使用者對裝置的把持情況，如使用者嘴部與裝置的接觸情況（包括使用時嘴部與裝置的閉合情況或者裝置深入嘴部的情況）、使用者的呼吸與裝置把持的協(xié)調(diào)一致性、使用者對裝置的把持正確與否等密切相關(guān).需要保證所用使用者都具有正確把持裝置的能力.如果需要,需要通過專門的訓練以保證使用者能夠正確把持裝置.另外應結(jié)合患者使用情況對容器性能是否發(fā)生影響加以考慮，需要通過合適的試驗來進行驗證.可以通過對臨床研究中使用的裝置在使用后再次測定相關(guān)的各項性能參數(shù)，比如每撳主藥含量/每噴主藥含量/每吸主藥含量、粒度分布、水分、微生物限度等進行考察（三）產(chǎn)物變動與質(zhì)量控制研究的關(guān)系吸入制劑產(chǎn)物在獲得上市許可后，仍有多種可能需進行多方面的變動.研發(fā)者應判斷變動的水平，制定相應的研究方案,并通過試驗結(jié)果進行調(diào)整.如已上市吸入制劑變動拋射劑，從CFC變動為HFA,為堅持氣霧劑的臨床分散度的一致性,應通過變動前后的產(chǎn)物進行全面的質(zhì)量比較研究，根據(jù)蒸汽壓等指標進行篩選，選擇一種或幾種拋射劑聯(lián)合使用，以到達與原產(chǎn)物一致的拋射動力和穩(wěn)定性，從質(zhì)量的角度盡可能保證變動前后產(chǎn)物平安有效性方面的一致.但應當指出，變動前后樣品質(zhì)量的同等，其實不能完全說明二者在有效性和平安性方面可以相互替代.還應針對藥品的特點進行具體分析，需要時采納臨床研究來進一步確認變動的合理性.五、參考文獻EMEANoteforGuidanceonRequirementsforPharmaceuticalDocumentationforPressurizedMeteredDoseInhalationProducts,Mar.2002EMEANoteforGuidanceonDryPowderInhalers,June1998EMEAConceptPaperonTheDevelopmentofACommitteeForProprietyMedicinalProducts(CPMP)NoteForGuidanceOnRequirementsForPharmaceuticalDocumentationForMeteredDoseInhalers,Nov.1999EMEAGuidelineforPMSStudiesforMeteredDoseInhalerswithNewPropellantsEMEACommitteeforProprietaryMedicinalProducts(CPMP)ConceptPaperon1.TheRevisionoftheCPMPNotesforGuidanceonDryPowderInhalersandPressurizedMeteredDoseInhalers;2.TheDevelopmentofACPMPGuidelineonNasalProducts,ProductsforNebulization,andHand-HeldNebulizerProducts,Apr.2004EMEAGuidelineonthePha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