升丹制劑臨床應(yīng)用及其毒性研究進(jìn)展課件

升丹制劑臨床應(yīng)用及其毒性研究進(jìn)展廣東省中醫(yī)院芳村乳腺科

徐飚醫(yī)師臨床問題引發(fā)的思考患者黃XX，35歲，右乳非哺乳期乳腺炎，外院抗結(jié)核治療2月無效，2015.1.12至1.19進(jìn)行“提膿祛腐”外治。2015.1.19下午出現(xiàn)高熱40℃，無汗出，無咽痛咳嗽，無胸痛，右乳無疼痛，無尿澀痛等不適。查體：全身皮膚、咽、肺等查體無異常。右乳下方皮膚水腫，膚色不紅，右腋下淋巴結(jié)增大。查血常規(guī)：WBC：8.74，NE：7.48，NE%：85.5%；血沉101mm/h，CRP：53.8mg/L，降鈣素原0.1ng/ml。關(guān)注：發(fā)熱原因？？外治藥物中毒反應(yīng)？其他？升丹制劑臨床應(yīng)用及其毒性研究進(jìn)展外科丹藥的發(fā)展史外科丹藥的分類外科丹藥的藥物成分及制作工藝升丹的藥理及毒理研究進(jìn)展升丹的現(xiàn)代臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng)外科丹藥的發(fā)展簡(jiǎn)史古代煉丹術(shù)促進(jìn)發(fā)現(xiàn)丹藥的外科應(yīng)用功效最早關(guān)于外用丹藥的記載見于《周禮》：“瘍醫(yī)掌腫瘍、潰瘍、金創(chuàng)、折瘍之祝酒刮痧之劑，凡瘡瘍以五毒功之，以五氣養(yǎng)之，以五藥療之，以五味節(jié)之。在魏、晉、唐、宋、元等時(shí)代，丹藥仍大多以內(nèi)服為主。在這些時(shí)期的外科醫(yī)著《劉涓子鬼遺方》、《外科精要》、《外科理例》等也鮮有關(guān)于丹藥的記載。外科丹藥發(fā)展的重要時(shí)間節(jié)點(diǎn)在明代——嘉靖皇帝服丹中毒事件。明代醫(yī)家開始重視丹藥的外用價(jià)值，外科名著《瘍醫(yī)太全》、《外科正宗》、《醫(yī)宗金鑒》、《瘍醫(yī)心得錄》等都系統(tǒng)的記載有丹藥的使用?！夺t(yī)宗金鑒》謂“瘍醫(yī)若無紅白(紅升丹、白降丹)二丹，決難立刻取效”。外科丹藥的發(fā)展簡(jiǎn)史升丹制劑臨床應(yīng)用及其毒性研究進(jìn)展外科丹藥的發(fā)展史外科丹藥的分類外科丹藥的藥物成分及制作工藝升丹的藥理及毒理研究進(jìn)展升丹的現(xiàn)代臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng)外科丹藥的分類中醫(yī)外科的丹藥主要可分為以下幾類：(1)含汞的化合物：包括汞的氧化物如升丹，汞的氯化物如白降丹，汞的硫化物如靈砂(2)含砷的化合物：如含砒霜的“三品一條槍”(3)含鉛的化合物：如鉛粉按添加賦形劑比例或者其他藥物成份分類：九一丹：石膏（煅）7克、黃靈藥3克（現(xiàn)煅石膏：升藥=9：1）出自《醫(yī)宗金鑒》；八二丹：熟石膏24克、升丹6克，出自《外傷科學(xué)》；七三丹：熟石膏7錢，升丹3錢，出自《中醫(yī)外科學(xué)講義》；五五丹：熟石膏5錢，升丹5錢，出自《外傷科學(xué)》；九黃丹：沒藥2錢，乳香2錢，川貝2錢，雄黃2錢，升丹3錢，辰砂1錢，月石2錢，梅片3分，石膏（煅）6錢；出自《藥奩啟秘》。

外科丹藥的分類外科丹藥的藥物成分及制作工藝以紅升丹為例，紅升丹又名大升丹，首載于明代陳實(shí)功著的《外科正宗》，其原料主要有水銀、白礬、火硝三種，將其經(jīng)高溫?zé)捴频玫降囊环N氧化汞類制劑即紅升丹。但各種原料及配比各醫(yī)家記載有所出入?！锻饪普凇罚核y2兩，火硝2兩，白礬2兩，皂礬2兩；《醫(yī)宗金鑒》：水銀l兩，火硝4兩，白礬0.4兩，朱砂0.5兩，雄黃0.5兩，皂礬0.4兩；《瘍醫(yī)大成》：水銀1兩，白礬4兩，火硝2兩，朱砂0.5兩，雄黃0.5兩，皂礬0.4兩。升丹的煉制方法大致如下：1、將幾種藥物研細(xì)后依次放入鐵鍋內(nèi)，高溫加熱使之熔化，結(jié)塊緊貼于鍋底成為“丹胎“;2、再將一瓷碗復(fù)蓋于鐵鍋蓋住丹胎，用桑皮紙、鹽水、石膏粉填塞于碗與鍋的縫隙要求盡量密封，在上填滿河砂使其僅露出碗底；3、將鍋移置至火爐上加熱燒煉。燒煉結(jié)束后結(jié)于碗底處紅色和桔黃色的結(jié)塊即為升丹。外科丹藥的藥物成分及制作工藝升丹制劑臨床應(yīng)用及其毒性研究進(jìn)展外科丹藥的發(fā)展史外科丹藥的分類外科丹藥的藥物成分及制作工藝升丹的藥理及毒理研究進(jìn)展升丹的現(xiàn)代臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng)升丹的藥理及毒理研究進(jìn)展古人對(duì)紅升丹的功用總結(jié)：以拔毒去腐生肌長(zhǎng)肉為功，主治瘡瘍潰爛，久不收口，瘡口堅(jiān)硬，肉黯紫黑，膿血淋漓。2010版《中華藥典》：紅升丹又稱紅粉，性狀：本品為橙紅色片狀或粉狀結(jié)晶。含量測(cè)定：本品含氧化汞不得少于99％。性味：辛，熱，有大毒。功能與主治：拔毒，除膿，去腐，生肌。用于癰疽疔瘡，梅毒下疳，一切惡瘡，肉暗紫黑，腐肉不去，竇道瘺管，膿水淋漓，久不收口。用法與用量：外用適量，研極細(xì)粉單用或與其他藥味配成或散劑或制成藥捻。注意：本品有毒，只可外用，不可內(nèi)服。外用亦不宜久用。貯臧：置干燥處，遮光，密閉。現(xiàn)代藥理：“汞”類藥物具有對(duì)局部組織中的過剩蛋白質(zhì)影響形成汞化合物，可溶解氯化鈉及過剩的蛋白質(zhì)中，有強(qiáng)烈的腐蝕和殺蟲作用，故主治惡瘡、死肌、贅瘤、頑癬、濕瘡等病。小量?jī)?nèi)服能刺激骨髓充血和增進(jìn)心臟機(jī)能，因此有補(bǔ)血和利尿作用。升丹的藥理研究進(jìn)展升丹的藥理研究進(jìn)展1.抗菌作用Hg2+能與細(xì)菌呼吸酶中的受體結(jié)合而表現(xiàn)出強(qiáng)大的殺菌功能尤其對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌的作用更為明顯[3];周邦靖等測(cè)定實(shí)驗(yàn)證明其殺菌效力還比殺菌力強(qiáng)的消毒劑石炭酸大100倍以上[4]。閻念斌等將升丹制劑與抗生素作對(duì)照觀察其抗菌能力，發(fā)現(xiàn)升丹制劑對(duì)綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抑菌能力強(qiáng)于同組抗生素[5]。[3]龐俊忠．《臨床中藥學(xué)》[M]．中國(guó)醫(yī)藥出版社，1989：9[4]周邦靖．紅升丹、白降丹對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌殺菌效力測(cè)定[J]．成都中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)．1982，3：60—61;[5]閻念斌．升丹制劑與抗生素抑菌作用對(duì)照[J]．山西中醫(yī)，1989，3：30升丹的藥理研究進(jìn)展3.促進(jìn)創(chuàng)面愈合作用魏振東等[8]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究去腐生肌散(內(nèi)含升丹)對(duì)皮膚潰瘍修復(fù)的影響，發(fā)現(xiàn)治療組成纖維細(xì)胞數(shù)量較之對(duì)照組凡士林紗布換藥增多，且功能活躍，胞體增大；電鏡下可見成纖維細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)達(dá)，游離核糖體的含量豐富，且間質(zhì)中含較多的纖細(xì)的膠原纖維。劉德軍[9]闡述了汞類礦物藥的藥理作用,即汞離子(Hg2+)可以沉淀蛋白質(zhì),可與機(jī)體局部組織中的蛋白質(zhì)生成。變性蛋白鹽沉淀,因而不同程度地產(chǎn)生收斂硬化作用。[8]魏振東，郝泗城，孫建華等．中藥去腐生肌散等促進(jìn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性皮膚潰瘍修復(fù)作用的病理觀察[J]．天津醫(yī)藥．1990，18(9)：547-548．[9]劉德軍.含汞礦物藥的毒性及使用注意.時(shí)珍國(guó)藥研究,1991;2(4):192升丹的毒理研究進(jìn)展各種重金屬制劑的代謝途徑及臨床表現(xiàn)[10、11][10]朱天忠.復(fù)方煎劑中毒概述.上海中醫(yī)藥雜志,1986;(2):44.[11]郗桂芳.明礬引起食物中毒.山西醫(yī)藥雜志,1980;(6):49.升丹的毒理研究進(jìn)展現(xiàn)代毒理：在免疫系統(tǒng)可造成單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能缺陷使整個(gè)機(jī)體的免疫力降低，如誘導(dǎo)自身免疫性狼瘡的發(fā)生、使自身免疫性甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、特異性濕疹加重。生殖系統(tǒng)：男性精子活力降低和女性月經(jīng)不調(diào)、流產(chǎn)等、甚至導(dǎo)致后代畸形。升丹的毒理研究進(jìn)展汞中毒的臨床表現(xiàn)1.急性汞中毒（1）全身癥狀：口內(nèi)金屬味、頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、乏力、全身酸痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱（38～39℃），嚴(yán)重者情緒激動(dòng)、煩躁不安、失眠甚至抽搐、昏迷或精神失常。（2）呼吸道表現(xiàn)：咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難、發(fā)紺、聽診可于兩肺聞及不同程度干濕噦音或呼吸音減弱。（3）消化道表現(xiàn)：齒齦腫痛、糜爛、出血、口腔黏膜潰爛、牙齒松動(dòng)、流涎、可有“汞線（mercurialline）”、唇及頰黏膜潰瘍，可有肝功能異常及肝臟腫大。口服中毒可出現(xiàn)全腹痛、腹瀉、排黏液或血性便。嚴(yán)重者可因胃腸穿孔導(dǎo)致泛發(fā)性腹膜炎，可因失水等原因出現(xiàn)休克，個(gè)別病例出現(xiàn)肝臟損害。（4）中毒性腎?。河捎谀I小管上皮細(xì)胞壞死，一般口服汞鹽數(shù)小時(shí)、吸入高濃度汞蒸氣2～3天出現(xiàn)水腫、無尿、氮質(zhì)血癥、高鉀血癥、酸中毒、尿毒癥等直至急性腎衰竭并危及生命。對(duì)汞過敏者可出現(xiàn)血尿、嗜酸性粒細(xì)胞尿，伴全身過敏癥狀，部分患者可出現(xiàn)急性腎小球腎炎，嚴(yán)重者有血尿、蛋白尿、高血壓以及急性腎衰竭（ARF）。（5）皮膚表現(xiàn)：多于中毒后2～3天出現(xiàn)，為紅色斑丘疹。早期于四肢及頭面部出現(xiàn)，進(jìn)而全身，可融合成片狀或潰瘍、感染伴全身淋巴結(jié)腫大。嚴(yán)重者可出現(xiàn)剝脫性皮炎。

升丹的毒理研究進(jìn)展汞中毒的臨床表現(xiàn)3.慢性汞中毒（1）神經(jīng)精神癥狀有頭暈、頭痛、失眠、多夢(mèng)、健忘、乏力、食欲缺乏等精神衰弱表現(xiàn)，經(jīng)常心悸、多汗、皮膚劃痕試驗(yàn)陽性、性欲減退、月經(jīng)失調(diào)（女），進(jìn)而出現(xiàn)情緒與性格改變，表現(xiàn)易激動(dòng)、喜怒無常、煩躁、易哭、膽怯、羞澀、抑郁、孤僻、猜疑、注意力不集中，甚至出現(xiàn)幻覺、妄想等精神癥狀。（2）口腔炎早期齒齦腫脹、酸痛、易出血、口腔黏膜潰瘍、唾液腺腫大、唾液增多、口臭，繼而齒齦萎縮、牙齒松動(dòng)、脫落，口腔衛(wèi)生不良者可有“汞線”（經(jīng)唾液腺分泌的汞與口腔殘?jiān)瘮‘a(chǎn)生的硫化氫結(jié)合生成硫化汞沉積于齒齦黏膜下而形成的約l毫米左右的藍(lán)黑色線）。（3）震顫起初穿針、書寫、持筷時(shí)手顫，方位不準(zhǔn)確、有意向性，逐漸向四肢發(fā)展，患者飲食、穿衣、行路、騎車、登高受影響，發(fā)音及吐字有障礙，從事習(xí)慣性工作。（4）腎臟表現(xiàn)一般不明顯，少數(shù)可出現(xiàn)腰痛、蛋白尿、尿鏡檢可見紅細(xì)胞。臨床出現(xiàn)腎小管腎炎、腎小球腎炎、腎病綜合征的病例少見。一般脫離汞及治療后可恢復(fù)。部分患者可有肝臟腫大，肝功能異常。升丹的毒理研究進(jìn)展汞中毒的診斷：1.急性汞中毒的診斷主要根據(jù)職業(yè)史或攝入毒物史，結(jié)合臨床表現(xiàn)和尿汞或血汞測(cè)定（明顯增高）而確立。2.慢性汞中毒的診斷，應(yīng)強(qiáng)調(diào)接觸史，臨床有精神-神經(jīng)癥狀、口腔炎和震顫等主要表現(xiàn)，并需除外其他病因引起的類似臨床表現(xiàn)。尿汞和血汞等測(cè)定值增高對(duì)診斷有輔助意義。驅(qū)汞試驗(yàn)可用二巰丙磺鈉0.25g，肌肉注射；或二巰丁二鈉0.5g，靜脈注射；如尿汞排出量明顯增高，可作為重要的輔助診斷依據(jù)。升丹制劑臨床應(yīng)用及其毒性研究進(jìn)展外科丹藥的發(fā)展史外科丹藥的分類外科丹藥的藥物成分及制作工藝升丹的藥理及毒理研究進(jìn)展升丹的現(xiàn)代臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng)升丹的現(xiàn)代臨床應(yīng)用藥物功用主治九一丹提膿生肌瘡瘍潰后，膿腐將凈，欲生肌收回者八二丹提膿祛腐潰瘍膿排不暢七三丹搜膿拔毒，去腐生肌流痰，附骨疽、瘰疬、有頭疽等潰后腐肉難脫，膿水不盡、新肉難生者，流紫黑色惡膿的癰瘡膿出不暢五五丹提膿祛腐流痰、附骨疽、瘰疬等潰后腐肉難脫，膿水不盡者升丹的臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)用量如何掌握？目前對(duì)于升丹的臨床安全用量研究報(bào)道較少。潘立群[13]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所提供的升丹制劑安全劑量理論值的基礎(chǔ)上，通過對(duì)39例潰瘍創(chuàng)面用藥前后血清學(xué)肝腎功能、血汞的檢查，表明實(shí)驗(yàn)所得成人≤0.1g/日的升丹劑量是安全可行的，為正確地使用升丹制劑提供了一定的臨床經(jīng)驗(yàn)與理論依據(jù)。陳榮明[14]等動(dòng)物造模試驗(yàn)，分別運(yùn)用九一丹、五五丹、升丹換藥，結(jié)果提示實(shí)驗(yàn)劑量的九一丹對(duì)小鼠腎臟的病理損害輕微，而實(shí)驗(yàn)劑量的五五丹和升丹則對(duì)小鼠腎臟產(chǎn)生了明顯的病理損害，其結(jié)論是1次換藥的升丹總劑量應(yīng)小于0.1g。[13]潘立群．升丹制劑臨床安全用藥的指標(biāo)觀察——附39例臨床資料[J]．江蘇中醫(yī)，2000，21(8)：40[14]陳榮明．小鼠皮膚創(chuàng)面外用紅升丹及其制劑對(duì)腎臟的毒性和機(jī)理初探[J]．南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1995，11(1)：73升丹的臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)避免皮膚直接接觸？黃倩[15]等動(dòng)物試驗(yàn)研究提示升丹制劑具有皮膚刺激性，與濃度有關(guān)。嚴(yán)重者可出現(xiàn)皮膚紅斑、水腫，甚者紫紅形成焦痂。局部的皮膚淋巴管炎是否更容易導(dǎo)致Hg2+的吸收，導(dǎo)致中毒？[15]黃倩.升丹制劑外用急性毒性及皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)的研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)碩士論文.2011升丹的臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)陳榮明等[16]提出關(guān)于安全使用升丹、降丹的幾點(diǎn)建議：①嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,避免濫用:對(duì)創(chuàng)面面積較大的急慢性化膿性感染,如有頭疽、乳癰、下肢大面積的潰瘍等,應(yīng)盡量少用。對(duì)一些頑固性的瘺管、竇道、骨結(jié)核、淋巴結(jié)核、慢性骨髓炎等,因其創(chuàng)面小、用藥量較少,故可考慮使用；因白降丹的毒性較升丹為大,故主要用于對(duì)升丹無效的頑固性的瘺管、竇道、骨結(jié)核、淋巴結(jié)核等。對(duì)有腎臟疾病或腎衰的患者均應(yīng)視為禁用。②用藥劑量要小:每次所外用的九一丹、五五丹、白降丹的劑量分別不超過1.00g、0.20g、0.07g可能是比較安全的。由于其用量較小難以掌握,故常加入賦形劑,如加入煅石膏、或用米糊作條使用。③換藥時(shí)要清除上次殘余的藥物：每次清創(chuàng)換藥時(shí),要取出舊藥捻,清洗殘余的丹藥，再外用新藥。④用藥時(shí)間要盡量縮短：外用紅升丹、白降丹制劑以“腐去即止”為原則,⑤使用升、降丹制劑時(shí)應(yīng)配合使用保護(hù)腎臟