2022幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎診療規(guī)范

2022幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎診療規(guī)范（全文）幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）是兒童時(shí)期常見的風(fēng)濕性疾病,以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎為主要特征,并伴有全身多臟器功能損害,亦是造成兒童時(shí)期殘疾和失明的重要病因。JIA定義是!6歲前起病,持續(xù)6周或6周以上的單關(guān)節(jié)炎或多關(guān)節(jié)炎,并除外其他已知病因。JIA的每ー型均需除外其他可能的疾病。2001年國際風(fēng)濕病聯(lián)盟（ILAR）將JIA分為全身型、類風(fēng)濕因子（RF）陽性多關(guān)節(jié)型、RF陰性多關(guān)節(jié)型、少關(guān)節(jié)型、附著點(diǎn)炎相關(guān)關(guān)節(jié)炎（ERA）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）和未分化關(guān)節(jié)炎7個(gè)亞型（表1）。2019年兒童風(fēng)濕病國際試驗(yàn)組織（PRINTO）提出JIA新的分型標(biāo)準(zhǔn),將JIA的年齡劃分標(biāo)準(zhǔn)16歲改為18歲,刪去2001年ILAR提出的少關(guān)節(jié)型JIA、RF陽性多關(guān)節(jié)型JIA、RF陰性多關(guān)節(jié)型JIA和PsA,新增RF陽性JIA、早發(fā)性ANA陽性JIA（表1）。幼年脊柱關(guān)節(jié)炎（SpA庖括ERA和PsA。巨噬細(xì)胞活化綜合従MAS）是風(fēng)濕性疾病常見的嚴(yán)重并發(fā)癥,尤其易繼發(fā)于全身型JIAO中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)組織有關(guān)專家,在借鑒國內(nèi)外診治經(jīng)驗(yàn)和指南的基礎(chǔ)上,制定本規(guī)范,本規(guī)范將對(duì)各型JIA進(jìn)行介紹。表12001年ILAR提出的及2019年P(guān)RINTO提出的JIA定義與分型2001年ILAR標(biāo)準(zhǔn)2019年P(guān)RINTO標(biāo)準(zhǔn)定義 JIA是ー種原因不明的關(guān)JIA是ー種炎癥疾病,發(fā)生在

節(jié)炎,發(fā)生在16歲前,關(guān)節(jié)炎持續(xù)時(shí)間至少為6周;排除其他已知病因18歲前炎癥持續(xù)時(shí)間至少6周(必須滿足JIA分類標(biāo)準(zhǔn)中的ー項(xiàng));排除其他已知病因分型(1)全身型JIA(2)少關(guān)節(jié)型JIA(3)RF陽性多關(guān)お型JIA(4)RF陰性多關(guān)お型JIA(5)銀屑病關(guān)節(jié)炎(6)附著點(diǎn)炎相關(guān)關(guān)節(jié)炎(7)未分化關(guān)節(jié)炎(1)全身型JIA(2)RF陽性JIA(3)附著點(diǎn)炎Z脊柱關(guān)節(jié)炎相關(guān)JIA(4)早發(fā)性ANA陽性JIA(5)其他JIA(6)未分類JIA注:ILAR為國際風(fēng)濕病聯(lián)盟;PRINTO為兒童風(fēng)濕病國際試驗(yàn)組織;JIA為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎;RF為類風(fēng)濕因子;ANA為抗核抗體全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型JIA是兒童時(shí)期以高炎癥狀態(tài)為特點(diǎn)的一種發(fā)熱、出疹性疾病,約占JIA患兒的10%。全身型JIA定義是關(guān)節(jié)炎伴隨全身臨床癥狀,典型的弛張熱,每日高峰超過39て或更高,持續(xù)時(shí)間超過2周,至少合并下述癥狀之一:易消散的皮疹,淋巴結(jié)腫大,多漿膜炎或肝脾腫大。全身型JIA可發(fā)生于任何年齡,但以5歲前略多見,無明顯性別差異,發(fā)病率大約是10/10萬。由于全身型JIA無特異性診斷指標(biāo),需與感染性疾病和惡性病鑒別,且本病起病多急驟,病情進(jìn)展快,易合并MAS而危及生命,兒童風(fēng)濕科醫(yī)生對(duì)這種兒童危重癥的經(jīng)驗(yàn)欠缺,規(guī)范化診療水平有待進(jìn)ー步提高,本文旨在規(guī)范全身型JIA的診斷與治療方案,以降低致死率和嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率,改善患兒預(yù)后。ー、臨床表現(xiàn).發(fā)熱弛張型高熱是本病的特點(diǎn),體溫每日波動(dòng)于36?41て之間,驟升驟降,一日內(nèi)可出現(xiàn)1?2次高峰,高熱時(shí)可伴寒戰(zhàn)和全身中毒癥狀,如乏カ、食欲減退、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛等,熱退后患兒活動(dòng)如常,無明顯痛苦。發(fā)熱可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月,自然緩解后常復(fù)發(fā)。.皮疹:亦是本病典型癥狀,其特征為發(fā)熱時(shí)出現(xiàn),隨著體溫升降而出現(xiàn)或消退。皮疹呈淡紅色斑丘疹或尊麻疹樣皮疹,可融合成片?？梢娪谏眢w任何部位,但以胸部和四肢近端多見。.關(guān)節(jié)癥狀:關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎是主要癥狀之一。發(fā)生率在80%以上。可為多關(guān)節(jié)炎或少關(guān)節(jié)炎。常在發(fā)熱時(shí)加劇,熱退后減輕或緩解。以膝關(guān)節(jié)最常受累,手指關(guān)節(jié)、腕、肘、肩、踝關(guān)節(jié)亦常受累。反復(fù)發(fā)作數(shù)年后,部分患兒可形成關(guān)節(jié)強(qiáng)直。關(guān)節(jié)癥狀既可首發(fā),又可在急性發(fā)病數(shù)月或數(shù)年后オ出現(xiàn)。半數(shù)以上患兒有不同程度肌肉酸痛,多在發(fā)熱時(shí)明顯。.肝脾及淋巴結(jié)腫大:約半數(shù)患兒有肝脾腫大,可伴有輕度肝功能異常,少數(shù)患兒可出現(xiàn)黃疸。體溫正常后肝脾可縮小。多數(shù)患兒可有全身淋巴結(jié)腫大,腸系膜淋巴結(jié)腫大時(shí)可出現(xiàn)腹痛。.胸膜炎及心包炎約1/3患兒出現(xiàn)胸膜炎或心包炎。但無明顯癥狀,心肌亦可受累,但罕見心內(nèi)膜炎。少數(shù)患兒可有間質(zhì)性肺炎。.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀:部分患兒出現(xiàn)腦膜刺激癥狀及腦病的表現(xiàn),如頭痛、嘔吐、抽搐、腦脊液壓カ增高及腦電圖改變。二、輔助檢查.血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高,白細(xì)胞計(jì)數(shù)可高達(dá)（30-50）xlOVL,并有核左移;中度貧血、正常紅細(xì)胞性貧血;血小板計(jì)數(shù)增高,特別是病情加劇者。.紅細(xì)胞沉降率（ESR）和C反應(yīng)蛋白（CRP）明顯升高。.其他化驗(yàn)指標(biāo):重癥患兒可有肝酶、血清鐵蛋白、凝血功能的異常,并伴有多克隆高球蛋白血癥。.影像學(xué)檢查:關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查有助于了解關(guān)節(jié)病變情況,心電圖、心臟彩色超聲、胸部CT和頭盧頁CT等有助于評(píng)估臟器受累情況,必要時(shí)行頭顱磁共振成像（MRI）。三、全身型JIA的分型標(biāo)準(zhǔn)1.200I年ILAR提出并修訂JIA分型標(biāo)準(zhǔn):診斷標(biāo)準(zhǔn):一個(gè)至多個(gè)關(guān)節(jié)受累,伴有至少持續(xù)2周的發(fā)熱,其中至少有3d每天均出現(xiàn)弛張椒熱峰之39て每天1次,可降至W37℃）,同時(shí)滿足下述1項(xiàng)或以上內(nèi)容:（1）可消退的（不固定的）紅斑樣皮疹;（2）淋巴結(jié)腫大;（3）肝或脾腫大;（4）漿膜炎。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）有銀屑病或ー級(jí)親屬有銀屑病病史;（2）6歲后起病的男性且人類白細(xì)胞抗原（HLA）-B27陽性的關(guān)節(jié)炎患兒;（3）有強(qiáng)直性脊柱炎、附著點(diǎn)炎相關(guān)關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病中有旣髓關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)、急性前葡萄膜炎病史,或ー級(jí)親屬中有上述病史;（4）間隔3個(gè)月查RF至少有2次陽性。2.2019年P(guān)RINTO提出JIA新的分型標(biāo)準(zhǔn),強(qiáng)調(diào)JIA是ー種炎癥性疾病,與疾病的本質(zhì)更加貼近,另外強(qiáng)調(diào)了白細(xì)胞計(jì)數(shù)在全身型JIA診斷中的重要作用。診斷標(biāo)準(zhǔn):不明原因發(fā)熱（排除感染、腫瘤、自身免疫病或單基因型自身炎癥性疾?。┟刻煊涗涹w溫（發(fā)熱,熱峰と39て,每日至少1次,在2個(gè)熱峰之間降至W37℃）,至少連續(xù)3d,發(fā)熱持續(xù)時(shí)間至少2周,并伴有2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)或1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)及2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn),主要標(biāo)準(zhǔn):（1）可消退的（不固定的）紅斑樣皮疹;（2）關(guān)節(jié)炎。次要標(biāo)準(zhǔn):（1）全身淋巴結(jié)腫大和/或肝腫大和/或脾腫大;（2）漿膜炎;（3）關(guān)節(jié)痛持續(xù)時(shí)間＞2周（無關(guān)節(jié)炎）；（4）外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多（＞15OOO/mm^）〇四、治療方案及原則.糖皮質(zhì)激素（醫(yī)學(xué)簡稱激素）:全身型JIA輕癥只需口服非宙體抗炎藥（NSAIDs）,若發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎未能為足量NSAIDs所控制時(shí),可加服潑尼松0.5?1mg-kgi-d-i,1次頓服或分次口服,一旦得到控制即逐漸減量至停藥。合并心包炎則需大劑量潑尼松2mg-kgi-d-i,分3?4次口服，待控制后逐漸減量至停藥,或甲潑尼龍沖擊治療,10?30mgkgi-d-i,最大量不超過!000mg,每日1次,連續(xù)3d,隨后ロ服小劑量潑尼松。.改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）:又稱慢作用抗風(fēng)濕藥（SAARDs）〇如甲氨蝶吟、環(huán)抱素Ao甲氨蝶嶺每周口服10-15mg/m2,最大劑量為15mg,如口服效果欠佳或出現(xiàn)惡心、嘔吐及轉(zhuǎn)氨酶增高,可酌情短期停用。環(huán)抱素A2~3mgkgi-d-i,分2次口服,定期查血常規(guī)和肝功能,并密切監(jiān)測(cè)血壓。其他免疫抑制劑可選用環(huán)磷酰胺和硫理瞟嶺,均需定期查血常規(guī)和肝功能。需注意的是,有些DMARDs有誘發(fā)全身型JIA并發(fā)MAS的可能（如柳氮磺喀陡、甲氨蝶嶺）。沙利度胺具有特異性免疫調(diào)節(jié)作用,能抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）,還能協(xié)同刺激人T淋巴細(xì)胞,輔助T細(xì)胞應(yīng)答,并可抑制血管形成和黏附分子活性。沙利度胺可有效緩解關(guān)節(jié)癥狀和控制體溫,安全性亦較好。.生物制劑:全身型JIA根據(jù)病程不同,針對(duì)慢性反復(fù)發(fā)作型和持續(xù)活動(dòng)型,傳統(tǒng)的激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療效果甚微,且長期應(yīng)用引起的相關(guān)不良反應(yīng)顯著。因此,生物制劑成為治療全身型JIA的新武器。TNF受體拮抗劑、白細(xì)胞介素（IL）受體拮抗劑、IL-6受體拮抗劑在全身型JIA患兒的療效已引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注和認(rèn)可,且IL-1受體拮抗劑、IL-6受體拮抗劑的效果更好。但目前國內(nèi)尚無IL-1受體拮抗劑。托珠單抗是ー種IgGi亞型的重組人源性IL-6受體單克隆抗體,可以阻止!L-6與IL-6受體結(jié)合,從而抑制IL-6受體和!L-6誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)而發(fā)揮作用。托珠單抗推薦劑量為患兒體重W30kg,每次12mg/kg;患兒體重＞30kg,每次8mg/kg,每2周1次,靜脈滴注。TNFa抑制劑包括依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗。最典型的TNFa抑制劑是依那西普,其是第一個(gè)應(yīng)用于兒童的TNFa抑制劑,是TNFa受體P75與人!gGiFc段融合表達(dá)形成的蛋白,劑量為每次0.4mg/kg,最大劑量為25mg/次,每周2次,皮下注射。英夫利西單抗是人鼠嵌合抗TNFaIgGiK同型鏈單克隆抗體,可與細(xì)胞膜表面TNFa結(jié)合,用法為3~5mg/kg,緩慢靜脈滴注,第1次注射后,第2次和第3次注射分別于第2周及第4周進(jìn)行,后續(xù)用藥間隔視病情而定。阿達(dá)木單抗是ー種全人源化的TNFa單克隆抗體,皮下注射給藥,患兒體重＜30kg每次20mg,患兒體重と30kg每次40mg,每2周1次。4.國際指南及建議:2013年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）對(duì)JIA的治療建議指出,針對(duì)有活動(dòng)性全身癥狀和不同程度滑膜炎的全身型JIA患兒,應(yīng)用NSAIDs、DMARDs和激素效果不佳時(shí)可加用阿那白滯素,阿那白滯素治療1個(gè)月病情控制欠佳時(shí)加用托珠單抗;受累關(guān)節(jié)數(shù)＞4個(gè)的患兒可采用TNF抑制劑;對(duì)無活動(dòng)性全身癥狀但有不同程度活動(dòng)性滑膜炎的全身型JIA患兒,在免疫抑制劑治療3個(gè)月后,疾病活動(dòng)性仍未降低者可加用生物制劑。2018年德國全身型JIA專家共識(shí)提出,達(dá)標(biāo)治療及藥物減停策略,即在停用激素后至少在達(dá)到臨床非活動(dòng)疾病狀態(tài),才開始考慮減量生物制劑。2018年日本全身型JIA診療流程中強(qiáng)調(diào),在藥物減停過程中要密切監(jiān)測(cè)指標(biāo),防范MAS的發(fā)生。五、預(yù)后全身型JIA在嚴(yán)重度、病程、預(yù)后方面存在異質(zhì)性,有三種表現(xiàn)形式,（1）表現(xiàn)為單次發(fā)病,2?4年內(nèi)病情緩解;（2）反復(fù)復(fù)發(fā),以全身癥狀伴輕度關(guān)節(jié)炎為特點(diǎn);（3）病情持續(xù)活動(dòng)表現(xiàn)為發(fā)熱和活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎持續(xù)存在。重癥患兒可在任何時(shí)間以關(guān)節(jié)外癥狀出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā),或盡管正規(guī)治療仍表現(xiàn)為活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎直至成人期?？傊?全身型JIA預(yù)后較差,多數(shù)患兒會(huì)有長期的功能殘疾。目前認(rèn)為全身型JIA的病死率仍高于JIA的其他亞型。診療要點(diǎn)L全身型JIA是兒童時(shí)期的ー種以高炎癥狀態(tài)為特點(diǎn)的發(fā)熱出疹性疾病,可伴有關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛,全身各系統(tǒng)和臟器均可受累。.全身型JIA是ー種排除性診斷,無特異性診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷過程中需除外感染性疾病、血液系統(tǒng)惡性病及其他風(fēng)濕性疾病等,臨床上一直采用2001年ILAR提出并修訂的JIA分型標(biāo)準(zhǔn),2019年P(guān)RINTO提出的JIA新的分型標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了白細(xì)胞計(jì)數(shù)在全身型JIA診斷中的重要作用。.全身型JIA的治療藥物主要包括激素、DMARDs和生物制劑,根據(jù)病情嚴(yán)重及主要臨床表現(xiàn)不同,酌情選擇不同的藥物。.全身型JIA的預(yù)后較JIA其他分型相對(duì)差。少關(guān)お型和多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎少關(guān)節(jié)型是JIA最常見的亞型,約占JIA的27%~56%,多發(fā)生于女性患兒(女性:男性為4:1),發(fā)病高峰年齡＜6歲。多關(guān)節(jié)型亦是JIA較為常見的亞型,約占JIA的18%?30%,其中RF陰性型更為多見,占JIA的!1%~28%,發(fā)病年齡高峰為3.5歲左右及10~11歲;RF陽性型占JIA的2%~7%,多見于女性患兒。少關(guān)節(jié)型和多關(guān)節(jié)型JIA雖在兒童風(fēng)濕性疾病中屬于常見病,但由于國內(nèi)兒童風(fēng)濕免疫專業(yè)發(fā)展較晚,國內(nèi)同行對(duì)兒童風(fēng)濕性疾病的診治經(jīng)驗(yàn)仍不足,本病規(guī)范化診療的普及依然欠缺,本文旨在規(guī)范少關(guān)節(jié)型和多關(guān)節(jié)型JIA的診斷分型和治療方案,以降低致殘率及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率,改善患兒預(yù)后。ー,臨床表現(xiàn)(-)少關(guān)お型JIA少關(guān)節(jié)型JIA在發(fā)病最初6個(gè)月內(nèi)有1?4個(gè)關(guān)節(jié)受累。如果病程大于6個(gè)月關(guān)節(jié)受累數(shù)大于4個(gè),定義為擴(kuò)展型少關(guān)節(jié)型JIA;病程中受累關(guān)節(jié)W4個(gè),定義為持續(xù)型少關(guān)節(jié)型JIA。膝、踝、肘或腕等大關(guān)節(jié)為好發(fā)部位,常為非對(duì)稱性。腕關(guān)節(jié)受累預(yù)示疾病可能進(jìn)展為擴(kuò)展型或多關(guān)節(jié)型,也預(yù)示病情相對(duì)較難控制。肩關(guān)節(jié)受累罕見。頸椎棘突受累可表現(xiàn)為斜頸。多數(shù)患兒以關(guān)節(jié)疼痛和晨僵為主訴。25%的患兒可無關(guān)節(jié)疼痛而僅有關(guān)節(jié)腫脹。雖然關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作,但很少致殘。（二）多關(guān)節(jié)型JIA本型起病隱匿,受累關(guān)節(jié)と5個(gè),呈對(duì)稱性或非對(duì)稱性分布,可同時(shí)累及大小關(guān)節(jié)。掌指/跖趾關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)和趾間關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)受累較為常見。頸椎及顆頜關(guān)節(jié)常易累及。病初可能伴有低熱,熱型多為不規(guī)則型。RF陽性型患兒可發(fā)生Felty綜合征（脾大伴白細(xì)胞減少）。約10%的患兒可出現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié),常見于肘關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)周圍。本型關(guān)節(jié)癥狀較重,如不及時(shí)治療約半數(shù)以上發(fā)生關(guān)節(jié)強(qiáng)直變形而影響關(guān)節(jié)功能。（三）關(guān)節(jié)外表現(xiàn).虹膜睫狀體炎:少關(guān)節(jié)型和多關(guān)節(jié)型JIA常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)為虹膜睫狀體炎,又名慢性葡萄膜炎。約20%~30%的患兒發(fā)生慢性虹膜睫狀體炎而造成視カ障礙甚至失明。部分患兒表現(xiàn)為眼睛發(fā)紅、畏光、流淚等不適,但有部分患兒并無眼睛不適表現(xiàn),僅在常規(guī)裂隙燈檢查中發(fā)現(xiàn)。葡萄膜炎常見于抗核抗體陽性的少關(guān)節(jié)型和多關(guān)節(jié)型JIA患兒。.肺部損害:多關(guān)節(jié)型JIA可出現(xiàn)肺部病變,其中最常見的是間質(zhì)性肺炎,嚴(yán)重者可出現(xiàn)間質(zhì)性纖維化,此外還可出現(xiàn)胸膜炎、肺部類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺血管病變和肺動(dòng)脈高壓。.肝脾和淋巴結(jié)腫大:嚴(yán)重的少關(guān)節(jié)型和多關(guān)節(jié)型JIA可出現(xiàn)肝脾和淋巴結(jié)腫大,經(jīng)治療可好轉(zhuǎn)。二、輔助檢查.血常規(guī)和CRP:多數(shù)少關(guān)節(jié)型JIA患兒血常規(guī)和CRP正常,僅少數(shù)患兒出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和CRP輕度升高,出現(xiàn)輕度貧血;多關(guān)節(jié)型JIA患兒可出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和CRP中重度升高等炎癥表現(xiàn),亦可出現(xiàn)輕中度貧血。.ESR:少關(guān)節(jié)型JIA患兒ESR基本正常,ESR增快預(yù)示疾病可進(jìn)展為擴(kuò)展型JIAO多關(guān)節(jié)型JIA患兒可出現(xiàn)ESR中重度增快,尤其RF陽性的多關(guān)節(jié)型患兒更為突出。.自身抗體:約50%?70%的少關(guān)節(jié)型患兒抗核抗體可呈陽性,滴度在1:40~1:320。約25%的多關(guān)節(jié)型患兒抗核抗體可呈陽性,在幼年發(fā)病的女孩中ANA陽性出現(xiàn)的頻率更高。.RF和抗環(huán)瓜氨酸多肽（CCP）抗體:RF陽性的多關(guān)節(jié)型患兒抗CCP抗體陽性率約為48%,RF和抗CCP抗體陽性預(yù)示著關(guān)節(jié)損害重,另外RF陽性患兒可能合并肺損害。

.影像學(xué)檢查:X線早期顯示關(guān)節(jié)附近軟組織腫脹,關(guān)節(jié)腔增寬,近關(guān)節(jié)處骨質(zhì)疏松,指、趾關(guān)節(jié)常有骨膜下新骨形成;后期關(guān)節(jié)面骨質(zhì)破壞,以腕關(guān)節(jié)多見,骨髄早期關(guān)閉,骯線過度增長,關(guān)節(jié)腔變窄甚至消失。受累關(guān)節(jié)易發(fā)生半脫位。其他影像學(xué)檢查如關(guān)節(jié)超聲和MRI均有助于了解關(guān)節(jié)腔積液、骨髓水腫和骨質(zhì)破壞的情況。三、分型標(biāo)準(zhǔn)少關(guān)節(jié)型和多關(guān)節(jié)型JIA目前仍采用2001年ILAR提出并修訂的JIA分型標(biāo)準(zhǔn),見表2。表22001年國際風(fēng)濕病聯(lián)盟提出的少關(guān)節(jié)型和多關(guān)節(jié)型JIA分型標(biāo)準(zhǔn)分類排除標(biāo)準(zhǔn)分類少關(guān)節(jié)型JIA發(fā)病最初6個(gè)月,1~4個(gè)關(guān)(1)患銀屑病或患兒的ー節(jié)受累。分2個(gè)亞類:(1)級(jí)親屬有銀屑病病史;持續(xù)型少關(guān)節(jié)型:全疾病過

程中受累關(guān)節(jié)數(shù)＜4個(gè);持續(xù)型少關(guān)節(jié)型:全疾病過

程中受累關(guān)節(jié)數(shù)＜4個(gè);(2)擴(kuò)展型少關(guān)節(jié)型:病程6個(gè)月后受累關(guān)節(jié)數(shù)＞4

個(gè)(2)大于6歲、HLA-B27陽性的男性關(guān)節(jié)炎患兒;(3)患強(qiáng)直性脊柱炎、附著點(diǎn)炎相關(guān)關(guān)節(jié)炎、伴炎癥性腸病的旣器關(guān)節(jié)炎、瑞特綜合征或急性前葡萄膜炎,或ー級(jí)親屬中患有上述疾病之一;(4)至少2次類風(fēng)濕因子igM陽性,2次間隔至少3個(gè)月;(5)有全身型JIA的表現(xiàn)多關(guān)お型JIARF陰性發(fā)病最初6個(gè)月,受累關(guān)節(jié)25個(gè),RF陰性(1)患銀屑病或患兒的一級(jí)親屬有銀屑病病史;(2)大于6歲、HLA-B27陽性的男性關(guān)節(jié)炎患兒;(3)患強(qiáng)直性脊柱炎、附著點(diǎn)炎相關(guān)關(guān)節(jié)炎、伴炎癥性腸病的能髓關(guān)節(jié)炎、瑞特綜合征或急性前葡萄膜炎,或ー級(jí)親屬中患有上述疾病之一;(4)至少2次類風(fēng)濕因子IgM陽性,2次間隔至少3個(gè)月;(5)有全身型JIA的表現(xiàn)RF陽性發(fā)病最初6個(gè)月,受累關(guān)節(jié)>5個(gè);在疾病的前6個(gè)月(1)患銀屑病或患兒的ー級(jí)親屬有銀屑病病史;RF陽性22次,2次間隔至(2)大于6歲、HLA-B27少3個(gè)月 陽性的男性關(guān)節(jié)炎患兒;(3)患強(qiáng)直性脊柱炎、附著點(diǎn)炎相關(guān)關(guān)節(jié)炎、伴炎癥性腸病的般髓關(guān)節(jié)炎、瑞特綜合征或急性前葡萄膜炎,或ー級(jí)親屬中患有上述疾病之一;(4)有全身型JIA的表現(xiàn)注:JIA為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎;RF為類風(fēng)濕因子;HLA為人類白細(xì)胞抗原JIA是ー類排除性疾病,診斷時(shí)需除外其他可能的疾病:.其他型JIA:如ERA和PsA,應(yīng)結(jié)合詳細(xì)病史進(jìn)行鑒別。.其他結(jié)締組織病:如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年皮肌炎等疾病引起的關(guān)節(jié)炎,應(yīng)詢問病史中有無皮疹和肌無力等表現(xiàn),結(jié)合自身抗體、臟器相關(guān)的輔助檢查來明確。.感染性關(guān)節(jié)炎:如化膿性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、布氏桿菌病等,結(jié)合臨床表現(xiàn)和病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行鑒別。.血液系統(tǒng)惡性病:如急性白血病、淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞病等,通過影像學(xué)檢查和活組織檢查如骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、淋巴結(jié)和局部病灶活組織檢查進(jìn)行鑒別診斷。.其他:如色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎、動(dòng)靜脈畸形、出凝血障礙（如血友病）及嚴(yán)重創(chuàng)傷。四、治療方案及原則本病的治療原則:控制病變的活動(dòng)度,減輕或消除關(guān)節(jié)疼痛和腫脹;預(yù)防感染和關(guān)節(jié)炎癥的加重;預(yù)防關(guān)節(jié)功能不全和殘疾;恢復(fù)患兒的關(guān)節(jié)功能及生活與勞動(dòng)能力。（-）一般治療保證患兒適當(dāng)休息和足夠的營養(yǎng)。鼓勵(lì)患兒參加適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng),盡可能像健康兒童ー樣生活。采用醫(yī)療體育、理療等措施可防止關(guān)節(jié)強(qiáng)直和軟組織攣縮。此外,心理治療亦很重要,應(yīng)克服患兒因患慢性疾病或殘疾而造成的自卑心理,增強(qiáng)自信心,使其身心得以健康成長。（二）藥物治療.NSAIDs:兒童常用的NSAIDs見表3。表3兒童常用的非笛體抗炎藥藥物開始年齡劑量(mgkgi-d1)用法最大劑量(mg/d)雙氯芬酸鈉6個(gè)月1~33次/d150蔡普生2歲10-152次/d400布洛芬6個(gè)月30-403-4次川1200塞來昔布2歲6-122次/d400.激素:雖可減輕JIA患兒的關(guān)節(jié)炎癥狀,但不能阻止關(guān)節(jié)破壞,故無論全身或關(guān)節(jié)局部給藥均不作為首選或單獨(dú)使用,應(yīng)嚴(yán)格掌握指征。(1)少關(guān)節(jié)型JIA:不主張用激素全身治療,大關(guān)節(jié)如膝關(guān)節(jié)大量積液的患兒,除用其他藥物治療外,可在關(guān)節(jié)腔內(nèi)抽液后,注入復(fù)方倍他米松或地塞米松,能緩解疼痛,防止再出現(xiàn)關(guān)節(jié)積液,并有利于恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。(2)多關(guān)節(jié)型JIA:對(duì)NSAIDs和DMARDs未能控制病情或炎癥反應(yīng)較劇烈的患兒,加用小劑量潑尼松口服,0.5?1mg-kg-i-d-i(每日總量460mg)。(3)虹膜睫狀體炎:輕者可用擴(kuò)瞳劑及激素類眼藥水點(diǎn)眼。對(duì)嚴(yán)重影響視カ的患兒,除局部注射激素外,需加用口服潑尼松。虹膜睫狀體炎對(duì)潑尼松很敏感,劑量一般不宜過大。3.DMARDs(1)羥氯瞳:劑量為5~6mg-kg-LcH,總量不超過0.25g/d,分1~2次服用,療程3個(gè)月~1年。不良反應(yīng)可有視網(wǎng)膜炎、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、肌無力和肝功能損害。(2)柳氮磺ロ比咤:劑量為30-50mg-kg」d-i,服藥!-2個(gè)月即可起效。副作用包括惡心、嘔吐、皮疹、哮喘、貧血、骨髓抑制、中毒性肝炎和不育癥等。(3)甲氨蝶嶺:劑量為!0-15mg/m2,每周1次頓服，服藥3-12周即可起效。甲氨蝶嶺不良反應(yīng)較輕,有不同程度胃腸道反應(yīng)、ー過性轉(zhuǎn)氨酶升高、胃炎和口腔潰瘍、貧血和粒細(xì)胞減少等。長期使用增加發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。(4)來氟米特:用于年齡偏大的患兒,劑量為10-15mg/d,常見的副反應(yīng)是腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、脫發(fā)、皮疹、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降和瘙癢等。(5)環(huán)抱素A:可單用，亦可與甲氨蝶嶺配合使用,常用劑量為3-5mgkgi-dio副反應(yīng)包括齒齦增生、多毛癥、腎功能不全和高血壓。(6)環(huán)磷酰胺:可用于合并嚴(yán)重肺間質(zhì)病變的多關(guān)節(jié)型JIA患兒,應(yīng)用劑量每次300~400mg/m2,每月1次,可配合其他免疫抑制劑,但需要注意藥物副作用,尤其肝功能損害和骨髓抑制。4.生物制劑:用于治療JIA效果良好?？赡艿娘L(fēng)險(xiǎn)包括結(jié)核感染、其他機(jī)會(huì)致病菌感染、肝炎及腫瘤的發(fā)生等,治療前需常規(guī)行結(jié)核菌素(PPD)試驗(yàn)、胸片和肝炎病毒抗體檢測(cè)等。目前常用于少關(guān)節(jié)型和多關(guān)節(jié)型JIA的生物制劑如下:(1)TNF抑制劑:TNF受體抗體融合蛋白適用于關(guān)節(jié)癥狀較明顯的患兒,每次0.4mg/kg,每周2次皮下注射?；純航?jīng)傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療后反應(yīng)不佳或不能耐受傳統(tǒng)治療,且處于病情活動(dòng)期為英夫利西單抗治療的適應(yīng)證,每次3?5mg/kg,緩慢靜脈滴注,第1次注射后,第2次和第3次注射分別于第2周及第4周進(jìn)行,后續(xù)用藥間隔視病情而定。英夫利西單抗治療可達(dá)很好的臨床療效,并可抑制影像學(xué)進(jìn)展,但該藥為靜脈使用,可能引起1%的患兒發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)。另外,反復(fù)用藥后可能產(chǎn)生抗英夫利西單抗抗體,同時(shí)應(yīng)用甲氨蝶吟可減少抗體產(chǎn)生。阿達(dá)木單抗已被國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)用于治療“歲的多關(guān)節(jié)型JIA,患兒體重＜30kg時(shí)20mg/次,患兒體重と30kg時(shí)40mg/次,每2周!.次皮下注射。(2)IL-6抑制劑:托珠單抗用于難治性全身型JIA有較好的療效,靜脈滴注,每次8-12mg/kg,每2周1次。目前有研究認(rèn)為,托珠單抗用于難治性多關(guān)節(jié)型JIA患兒可有效改善癥狀和體征。不良反應(yīng)可能增加感染風(fēng)險(xiǎn),其他如胃腸道癥狀、皮疹和頭疼等。（3）阿巴西普:是可溶性融合蛋白,可調(diào)節(jié)CD80CD28/CD86CD28T細(xì)胞共刺激信號(hào)通路的激活對(duì)多關(guān)節(jié)型JIA有效每次10mg/kg,靜脈滴注,第1次治療后,第2次和第3次治療分別于第2周及第4周逬行,之后每4周接受1次治療。.小分子靶向藥:國外的JIA臨床研究數(shù)據(jù)表明,Janus激酶（JAK）抑制劑用于治療JIA的安全性比較可靠,且對(duì)疾病活動(dòng)度、身體機(jī)能和ACR應(yīng)答率均有所改善。.中成藥:白芍總成作為免疫調(diào)節(jié)劑可用于治療JIA,有助于改善關(guān)節(jié)癥狀,同時(shí)亦有保護(hù)肝功能的作用。（三）少關(guān)節(jié)型JIA治療方案治療方案仍采用2011年ACR提出的關(guān)于少關(guān)節(jié)型JIA的治療指南。若對(duì)單ーNSAIDs治療效果不佳或關(guān)節(jié)腔注射耐藥,應(yīng)考慮加用DMARDs如甲氨蝶嶺或TNFa拮抗劑。（四）多關(guān)節(jié)型JIA治療方案2019年ACR結(jié)合最新發(fā)表的相關(guān)數(shù)據(jù),根據(jù)循證醫(yī)學(xué)推薦意見分級(jí)的評(píng)估、制定及評(píng)價(jià)（GRADE）方法提出了關(guān)于非全身型多關(guān)節(jié)型JIA患兒的治療指南,其中的藥物和非藥物干預(yù)措施見表4。激素的橋接治療定義為短期療程（＜3個(gè)月）口服激素,旨在DMARDs升級(jí)或生物制劑治療初期快速控制疾病活動(dòng)度,使用最短的持續(xù)時(shí)間和最低的劑量來控制癥狀。橋接治療的持續(xù)時(shí)間主要由其他DMARDs或生物制劑治療的起效時(shí)間來確定。甲氨蝶吟的試驗(yàn)性用藥時(shí)間是3個(gè)月。指南中將存在下述ー種或ー種以上因素時(shí)認(rèn)為存在危險(xiǎn)因素,RF陽性,抗CCP抗體陽性,關(guān)節(jié)破壞。JIA臨床疾病活動(dòng)度評(píng)估＞2.5為中、高疾病活動(dòng)度;JIA臨床疾病活動(dòng)度評(píng)估42.5,且と1個(gè)關(guān)節(jié)存在關(guān)節(jié)炎（關(guān)節(jié)腫脹,或關(guān)節(jié)活動(dòng)受限伴疼痛和/或壓痛）為低疾病活動(dòng)度。針對(duì)非全身型多關(guān)節(jié)炎JIA患兒治療的總體建議中提出了關(guān)于NSAIDs、DMARDs、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素和生物制劑的應(yīng)用建議,具體推薦內(nèi)容見表5和表6O表42019年ACR制定的非全身型多關(guān)節(jié)型JIA患兒的干預(yù)措施干預(yù)措施類型非苗體抗炎藥任何ー種非雷體抗炎藥DMARDs來氟米特,甲氨蝶嶺,柳氮磺叱口定,非生物制劑DMARDs的三藥聯(lián)合（甲氨蝶嶺、柳氮磺ロ比!］定和羥氯瞳）生物制劑

TNF拮抗齊リ阿達(dá)木單抗,依那西普,英夫利西單抗,戈利木單抗ヨETNF拮抗齊リ阿巴西普,托珠單抗,利妥昔單抗糖皮質(zhì)激素口服任何ー種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射曲安奈德,己曲安奈德,甲潑尼龍其他干預(yù)措施物理治療和作業(yè)治療注:ACR為美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì);JIA為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎;DMARDs為改善病情抗風(fēng)濕藥;TNF為腫瘤壞死因子表52019年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的活動(dòng)性多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎治療總體推薦推薦建議推薦級(jí)別證據(jù)級(jí)別非笛體抗炎藥非笛體抗炎藥可作為ー種輔助用藥條件性推薦極低改善病情抗風(fēng)濕藥甲氨蝶嶺優(yōu)于來氟米特和柳氮磺叱咤條件性推薦中（來氟米特）極低（柳氮磺叱咤）皮下注射甲氨蝶嶺優(yōu)于口服條件性推薦極低糖皮質(zhì)激素

關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素可作為一種輔助治療方法條件性推薦極低關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射己曲安奈德優(yōu)于曲安奈德強(qiáng)烈推薦中在高、中疾病活動(dòng)度患兒初始治療或升級(jí)治療中,可短期（＜3個(gè)月）口服糖皮質(zhì)激素作為橋接治療,橋接治療用于活動(dòng)明顯受限和/或伴有明顯癥狀的患兒條件性推薦極低不推薦在低疾病活動(dòng)度患兒中采用口服糖皮質(zhì)激素的橋接治療條件性不推薦極低不推薦在不考慮危險(xiǎn)因素和疾病活動(dòng)度的情況下加用長期低劑量糖皮質(zhì)激素強(qiáng)烈不推薦極低生物制劑建議將生物制劑（依那西普,阿達(dá)木單抗,戈利木單抗,阿巴西普或托珠單抗）與改善病情抗風(fēng)濕藥聯(lián)合治療,而非生物制劑單ー療法條件性推薦極低（依那西普,戈利木單抗）低（阿巴西普、托珠單抗）

中（阿達(dá)木單抗）推薦英夫利西單抗與改善病情抗風(fēng)濕藥聯(lián)合治療強(qiáng)烈推薦低物理治療和作業(yè)治療對(duì)存在功能障礙或具有功能障礙危險(xiǎn)因素的患兒進(jìn)行物理治療和/或作業(yè)治療條件性推薦低（物理治療）極低（作業(yè)治療）表62019年ACR制定的活動(dòng)性多關(guān)節(jié)型JIA初始及后續(xù)治療推薦推薦建議推薦級(jí)別證據(jù)級(jí)別初始治療（所有患兒）初始治療加用ー種DMARDs優(yōu)于NSAIDs單藥治療強(qiáng)推薦中在初始治療中,甲氨蝶嶺單藥治療優(yōu)于DMARDs三藥治療條件性推薦低無危險(xiǎn)因素患兒初始治療使用ー種DMARDs優(yōu)于生物制劑條件性推薦低有危險(xiǎn)因素患兒初始治療使用ー種DMARDs優(yōu)于生物制劑。但在有高風(fēng)險(xiǎn)關(guān)節(jié)（頸椎、腕和條件性推薦低

額關(guān)節(jié)）受累、高疾病活動(dòng)度和/或醫(yī)生評(píng)估關(guān)節(jié)破壞具有高致殘風(fēng)險(xiǎn)時(shí),可優(yōu)先使用生物制劑治療作為初始治療序貫治療低疾病活動(dòng)度（cJADAS-10<2.5,且21個(gè)關(guān)節(jié)存在關(guān)節(jié)炎）接受DMARDs和/或生物制劑治療升級(jí)治療優(yōu)于不升級(jí)治療升級(jí)治療包括關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素,增加DMARDs劑量,應(yīng)用甲氨蝶吟,加用或更換生物制劑條件性推薦條件性推薦極低中/高疾病活動(dòng)度（cJADAS-iO>2.5）如果患兒正在接受DMARDs單藥治療原有DMARDs治療基礎(chǔ)上加用ー種生物制劑優(yōu)于更換另ー種DMARDs條件性推薦低原有DMARDs治療基礎(chǔ)上加用ー種生物制劑優(yōu)于三種DMARDs聯(lián)合條件性推薦低如果患兒正在接受第一種TNF拮抗劑治療（聯(lián)合或未聯(lián)合DMARDs）原有生物制劑更換為非TNF拮抗劑（托珠單抗或阿巴西普X尤于更換另ー條件性推薦極低種TNF拮抗劑如果患兒正在接受第二種生物制劑治療應(yīng)用TNF拮抗劑、阿巴西普或托珠單抗（根據(jù)初始應(yīng)用生物制劑來選擇）優(yōu)條件性推薦 極低于利妥昔單抗注:ACR為美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì);JIA為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎;DMARDs為改善病情抗風(fēng)濕藥;NSAIDs為非苗體抗炎藥;cJADAS-10為JIA臨床疾病活動(dòng)度評(píng)估;TNF為腫瘤壞死因子五、預(yù)后大多數(shù)少關(guān)節(jié)型JIA患兒預(yù)后良好,但部分患兒病情易反復(fù)。最壞的預(yù)后是視カ喪失,尤其在早期即有明顯的眼睛受累。其他后遺癥包括雙下肢不等長,其他關(guān)節(jié)受累,如題下頜關(guān)節(jié)。約30%的多關(guān)節(jié)型JIA患兒可達(dá)到長期緩解,對(duì)稱性關(guān)節(jié)及早期手部關(guān)節(jié)受累的患兒容易遠(yuǎn)期致殘及預(yù)后較差。此類患兒最終身高受限,但較全身型患兒預(yù)后稍好。診療要點(diǎn).少關(guān)節(jié)型和多關(guān)節(jié)型JIA是兒童風(fēng)濕病中的常見病,除關(guān)節(jié)受累外,還可出現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn),最常見的是虹膜睫狀體炎和間質(zhì)性肺炎。.治療藥物包括NSAIDs、激素、DMARDs、生物制劑和小分子靶向藥,依據(jù)受累關(guān)節(jié)的部位、數(shù)量,結(jié)合RF和抗CCP抗體等重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),遵循2011年和2019年ACR制定的JIA指南推薦進(jìn)行治療。.大多數(shù)少關(guān)節(jié)型和多關(guān)節(jié)型JIA預(yù)后良好,但需早期診斷并積極治療。幼年脊柱關(guān)節(jié)炎SpA是ー組遺傳異質(zhì)性疾病,以關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎及HLA-B27相關(guān)的遺傳易感性基礎(chǔ)上中軸關(guān)節(jié)受累為特點(diǎn),包括強(qiáng)直性脊柱炎、PsA、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病性關(guān)節(jié)炎和未分化SpAoSpA可在兒童期起病,并延續(xù)到成人階段,幼年SpA因此得名,是指!6歲前發(fā)生的SpA。隨著200I年ILAR提出JIA分類標(biāo)準(zhǔn)的廣泛推廣應(yīng)用,幼年SpA的名稱逐漸被取代,并歸類于ERA、PsA和未分化關(guān)節(jié)炎。但關(guān)于使用ILAR分類或幼年SpA來定義這ー組疾病一直在廣泛討論,且新的命名未將炎性腸病性關(guān)節(jié)炎及反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎囊括其中。2019年P(guān)RINTO關(guān)于JIA新診斷標(biāo)準(zhǔn)中,再次提出了附著點(diǎn)炎ハpA相關(guān)JIA的概念,定義為外周關(guān)節(jié)炎和附著點(diǎn)炎,或關(guān)節(jié)炎/附著點(diǎn)炎,加炎性腰背痛と3個(gè)月,伴影像學(xué)發(fā)現(xiàn)能器關(guān)節(jié)炎,或關(guān)節(jié)炎或附著點(diǎn)炎加下述條件中的2項(xiàng):（1）旣器關(guān)節(jié)壓痛;（2）炎性腰背痛;（3）HLA-B27陽性;（4）急性（癥）前葡萄膜炎;（5）ー級(jí)親屬SpA家族史;（6）男性大于6歲出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎。這一新標(biāo)準(zhǔn)尚未得到廣泛認(rèn)可,故本文仍使用!LAR的JIA分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)SpA類疾病的診療規(guī)范進(jìn)行闡述。幼年SpA在我國的患病率尚不明確,國外資料對(duì)其患病率的估計(jì)也源于JIA的數(shù)據(jù),全世界JIA的患病率為（7?400）/10萬,其中ERA和PsA占2%~11%,約為每10萬兒童0.28~88例。我國幼年SpA并不少見,但其規(guī)范化診療的普及依然欠缺,本文旨在規(guī)范幼年SpA的診斷方法、治療時(shí)機(jī)及治療方案,減少誤診和漏診,以減少不可逆損傷的發(fā)生,改善患兒預(yù)后。ー、概述根據(jù)ILAR診斷標(biāo)準(zhǔn),ERA是以肌腱附著點(diǎn)炎為主要特征,附著點(diǎn)又稱起止點(diǎn),是指韌帶、肌腱、關(guān)節(jié)囊或筋膜與骨骼連接的部位,附著點(diǎn)炎癥是指在附著點(diǎn)部位出現(xiàn)疼痛、腫脹及壓痛。國內(nèi)外的資料均表明,本病男性多發(fā),男:女為6?9:1,以8?15歲兒童起病多見。PsA是指ー種影響皮膚和關(guān)節(jié),并有相關(guān)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)及合并癥的免疫炎性疾病,患兒兼有關(guān)節(jié)炎和銀屑病,無銀屑病表現(xiàn)者需兼具下述至少兩條:指（趾）炎、指甲凹陷（任何時(shí)間至少在ー個(gè)或更多指甲上有2個(gè)凹面）或甲脫離、ー級(jí)親屬有銀屑病史。未分化關(guān)節(jié)炎是指不完全符合任何ー型關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)或剔除標(biāo)準(zhǔn)，或同時(shí)符合一型以上關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。未分化關(guān)節(jié)炎中屬于幼年SpA范疇的類型是指同時(shí)符合附著點(diǎn)炎和PsA特點(diǎn)的關(guān)節(jié)炎。未分化關(guān)節(jié)炎占JIA的1%?2%。二、臨床表現(xiàn)幼年SpA主要的癥狀是附著點(diǎn)炎,關(guān)節(jié)炎通常不對(duì)稱,少關(guān)節(jié),累及下肢大關(guān)節(jié),可出現(xiàn)跑骨炎（足中部炎癥）和馥關(guān)節(jié)炎,與成人比,兒童的外周關(guān)節(jié)受累多見,中軸關(guān)節(jié)受累少見,腰背痛很少見,腰背痛對(duì)SpA的預(yù)測(cè)價(jià)值較低。據(jù)報(bào)道,確診幼年SpA后未干預(yù)的患兒可在15個(gè)月發(fā)展為中軸關(guān)節(jié)炎,10年后2/3患兒可發(fā)展為中軸關(guān)節(jié)炎。部分患兒可能逐漸進(jìn)展為具有成人強(qiáng)直性脊柱炎典型特點(diǎn)的旣器關(guān)節(jié)炎和脊柱炎。兒童旣器關(guān)節(jié)炎和馥關(guān)節(jié)炎均是活動(dòng)關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn),幼年SpA的共同表現(xiàn)還包括男性多見、下肢關(guān)節(jié)炎、肌腱附著性炎、腸道炎癥、脊柱和能髓關(guān)節(jié)炎癥、癥狀性前葡萄膜炎、銀屑病、指趾炎、可存在HLA-B27陽性。部分患兒會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)外癥狀。不同亞型的關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)又有所不同。.附著點(diǎn)炎相關(guān)關(guān)節(jié)炎:附著點(diǎn)炎的好發(fā)部位包括足跟、跟腱、足背、足底、坐骨結(jié)節(jié)、脛骨粗隆、胸鎖關(guān)節(jié)、舐器關(guān)節(jié)和脊椎棘突等,表現(xiàn)為相應(yīng)部位的疼痛和/或腫脹。關(guān)節(jié)炎以骸關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)為著。表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛和活動(dòng)受限,部分患兒有夜間痛,體檢可見受累關(guān)節(jié)腫脹、觸痛、活動(dòng)受限。部分患兒可能逐漸進(jìn)展為具有成人強(qiáng)直性脊柱炎典型特點(diǎn)的旣髓關(guān)節(jié)炎和脊柱炎。旣髓關(guān)節(jié)病變可于起病時(shí)發(fā)生,但多數(shù)于起病數(shù)月至數(shù)年后オ出現(xiàn),典型癥狀為下腰部疼痛,初為間歇性,數(shù)月或數(shù)年后轉(zhuǎn)為持續(xù)性,疼痛可放射至臀部,甚至大腿,體檢可有旣髓關(guān)節(jié)壓痛,"4"字征陽性。隨病情進(jìn)展,腰椎受累時(shí)可致腰部活動(dòng)受限,向前彎腰時(shí)腰部平直。嚴(yán)重者病變可波及胸椎和頸椎,使整個(gè)脊柱呈強(qiáng)直狀態(tài)。當(dāng)胸椎受累時(shí)胸廓擴(kuò)展受限,測(cè)定腰部前屈活動(dòng)的方法為Schober試驗(yàn),在器后上棘連線中點(diǎn)與垂直向上!0cm處及向下5cm處各作一標(biāo)志,測(cè)定腰部前屈時(shí)兩點(diǎn)間的距離,健康人前屈時(shí)此兩點(diǎn)間距可長達(dá)至20cm以上（即增加5cm以上）。ERA可伴急性前葡萄膜炎,表現(xiàn)為急性紅眼、眼痛,還可有全身癥狀如低熱、乏カ、食欲低下、消瘦等。.PsA:患兒兼有關(guān)節(jié)炎和銀屑病,無銀屑病表現(xiàn)者會(huì)有指（趾）炎、指甲異常、ー級(jí)親屬有銀屑病史。遠(yuǎn)端指（趾）間關(guān)節(jié)受累是PsA的特征性表現(xiàn),早期累及手關(guān)節(jié)較足關(guān)節(jié)多見。臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、紅腫、晨僵,進(jìn)ー步發(fā)展可出現(xiàn)不同程度的功能障礙,甚至發(fā)生殘毀。關(guān)節(jié)炎多為非對(duì)稱性分布,大小關(guān)節(jié)均可受累（大關(guān)節(jié)通常為膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)）,典型癥狀為指趾炎,足趾較手指更為顯著。少數(shù)可累及龍骼關(guān)節(jié)及脊柱。根據(jù)發(fā)病部位可將PsA分為外周關(guān)節(jié)炎型和中軸（脊柱）關(guān)節(jié)炎型,部分患兒可以外周和脊柱同時(shí)受累。15%的PsA患兒可發(fā)生葡萄膜炎。本病有強(qiáng)烈的遺傳傾向。銀屑病皮膚損害是PsA與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）等炎癥性關(guān)節(jié)病的重要區(qū)別,另外,指（趾）甲改變是PsA的重要特征,80%患兒有指（趾）甲病變,表現(xiàn)為甲床、甲基質(zhì)病變，前者包括甲分離、甲下角化過度、裂片狀出血和油斑改變,甲基質(zhì)受累的特征性表現(xiàn)有點(diǎn)狀凹陷、白甲、甲半月紅斑和甲破碎。甲受累患兒出現(xiàn)關(guān)節(jié)受累的比例為43%?70%,是PsA最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素。三、輔助檢查ERA:80%?90%的ERA患兒可檢測(cè)到HLA-B27,并有助于明確診斷,但ERA目前尚無特異性實(shí)驗(yàn)室檢查手段。ESR可輕度或顯著增快,可伴輕度貧血。約13%的ERA患兒RF陽性,且陽性率隨年齡的增長而增加;約5%的ERA患兒抗CCP抗體陽性。ANA可陽性。超聲檢查可鑒別附著點(diǎn)炎。早期能器關(guān)節(jié)炎X線表現(xiàn)有時(shí)很難確定,CT、MRI分辨率高,有利于發(fā)現(xiàn)能器關(guān)節(jié)輕微的變化,適于旣髓關(guān)節(jié)炎的早期診斷。PsA:PsA患兒的ESR、CRP、血小板計(jì)數(shù)可能輕度升高,可有輕度貧血。約50%的患兒ANA陽性。RF檢測(cè)為陰性。影像學(xué)檢查早期PsA以骨髓水腫和附著點(diǎn)炎、腱鞘滑膜炎、滑囊炎、軟組織水腫為主要表現(xiàn),進(jìn)展期或殘毀型關(guān)節(jié)炎以骨質(zhì)侵蝕、骨贅、骨橋形成或韌帶鈣化、關(guān)節(jié)畸形為主要表現(xiàn)。對(duì)SpA型PsA,建議選擇MR!進(jìn)行旣能關(guān)節(jié)和脊柱檢查;外周關(guān)節(jié)炎型PsA,可選擇X線、超聲和/或MRI檢查;超聲和MRI更有助于附著點(diǎn)炎、指（趾）炎等炎癥性病變的發(fā)現(xiàn)和評(píng)估。四?診斷

ILAR制定的PsA、附著點(diǎn)炎相關(guān)關(guān)節(jié)炎、未分化關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表7。表7國際風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的銀屑病關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎相關(guān)關(guān)節(jié)炎、未分化關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)旣器關(guān)節(jié)壓痛或炎癥性(1)旣器關(guān)節(jié)壓痛或炎癥性igM陽性,2次間隔至少疾病 分類標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)銀屑病關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎合并銀屑病,或關(guān)節(jié)炎合并下述至少2項(xiàng):(1)大于6歲、人類白細(xì)胞抗原セ27陽性的男性關(guān)節(jié)炎患兒;(2)患強(qiáng)直性脊柱炎、附著點(diǎn)炎相關(guān)關(guān)節(jié)炎、伴炎癥性腸病的旣器關(guān)節(jié)炎、瑞特綜貪"征或急性前葡甸膜炎,或ー級(jí)親屬中有上述疾病之一;(3至少2次類風(fēng)濕因子IgM陽性,2次間隔至少3個(gè)月(1)指(趾)炎;(2)指甲凹陷(任何時(shí)間至少在ー個(gè)或更多指甲上有2個(gè)凹面)或甲脫離;(3)一級(jí)親屬患銀屑病附著點(diǎn)炎相關(guān)關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎和附著點(diǎn)炎癥,或關(guān)節(jié)炎或附著點(diǎn)炎癥伴下述至少2(1)患銀屑病或患兒一級(jí)親屬有銀屑病病史;項(xiàng):(2戻少2次類風(fēng)濕因子腰旣部疼痛,或既往有上述疾3個(gè)月;病; (3)有全身型幼年特發(fā)性(2)人類白細(xì)胞抗原セ27陽關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)性;(3)6歲以后發(fā)病的男性關(guān)節(jié)炎患兒;(4)急性癥狀性前葡萄膜炎;(5)ー級(jí)親屬中有強(qiáng)直性脊柱炎、與附著點(diǎn)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、伴炎癥性腸病的旣髓關(guān)節(jié)炎、瑞特綜合征或急性前葡萄膜炎病史未分化關(guān)節(jié)不符合上述任何ー項(xiàng)或符合上述2項(xiàng)或2項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)的灸 關(guān)ア炎五、治療治療目的在于控制炎癥,緩解疼痛,保持良好的姿勢(shì)和關(guān)節(jié)功能?；純阂怂景宕不蛴泊矇|,避免睡高枕。加強(qiáng)功能鍛煉及體育活動(dòng)、以改善姿勢(shì)和增強(qiáng)腰肌力量。藥物治療:NSAIDs中的雙氯芬酸較常用,對(duì)減輕疼痛、緩解關(guān)節(jié)腫脹有較好的作用。若患兒胃腸道對(duì)NSAIDs難以耐受,可選用環(huán)氧化酶2抑制劑（塞來昔布）。DMARDs包括甲氨蝶吟、柳氮磺毗咤等。炎癥明顯者可短期加用口服激素。生物制劑包括TNF拮抗劑,如依那西普或阿達(dá)木單抗等。在2019年ACR對(duì)本病的診療建議中,強(qiáng)烈推薦早期加用TNFa抑制劑。新近的研究表明,IL-17拮抗劑司庫奇尤單抗在成人SpA患者中已得到肯定療效,在兒童的應(yīng)用尚在研究中。IL-12/23拮抗劑烏司奴單抗在兒童SpA的治療中亦有較好的應(yīng)用前景。治療藥物的選擇主要是根據(jù)疾病活動(dòng)關(guān)節(jié)數(shù)及是否出現(xiàn)旣髓關(guān)節(jié)炎決定,推薦4個(gè)以下的疾病活動(dòng)關(guān)節(jié)可用NSAIDs和甲氨蝶嶺,可加用關(guān)節(jié)腔注射;5個(gè)以上的疾病活動(dòng)關(guān)節(jié),將NSAIDs和甲氨蝶吟作為初始治療,合并能能關(guān)節(jié)炎的患兒建議加用生物制劑治療。對(duì)合并腸病、葡萄膜炎患兒,單抗類TNFa抑制劑優(yōu)于受體融合蛋白類TNFa抑制劑。PsA的治療與少關(guān)節(jié)型JIA的治療相似;局限性關(guān)節(jié)受累的患兒對(duì)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素反應(yīng)較好。甲氨蝶嶺對(duì)銀屑病皮膚及關(guān)節(jié)損害有效。對(duì)難治性PsA患兒,建議應(yīng)用TNFa拮抗劑,可顯著減少骨破壞。通常不選用口服激素。六、預(yù)后據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,約20%的幼年SpA患兒在治療5年后達(dá)到臨床緩解,引起幼年SpA不良預(yù)后的因素包括體重指數(shù)增加、踝關(guān)節(jié)炎、骸關(guān)節(jié)炎、旣骼炎、HLA-B27陽性。診療要點(diǎn)L幼年SpA的主要癥狀是附著點(diǎn)炎,關(guān)節(jié)炎通常不對(duì)稱,少關(guān)節(jié),累及下肢大關(guān)節(jié),可出現(xiàn)跑骨炎（足中部炎癥）和額關(guān)節(jié)炎,與成人比,兒童的外周關(guān)節(jié)受累多見,中軸關(guān)節(jié)受累少見,腰背痛很少見。.診斷標(biāo)準(zhǔn)參照!LAR對(duì)附著點(diǎn)炎相關(guān)關(guān)節(jié)炎、PsA和未分化關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。.治療目的在于控制炎癥,緩解疼痛,保持良好的姿勢(shì)和關(guān)節(jié)功能。選擇治療藥物主要根據(jù)疾病活動(dòng)關(guān)節(jié)數(shù)及是否出現(xiàn)旣器關(guān)節(jié)炎決定。.引起幼年SpA不良預(yù)后的因素包括體重指數(shù)增加,踝關(guān)節(jié)炎,骸關(guān)節(jié)炎,旣器炎及HLA-B27陽性。全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎

合并巨噬細(xì)胞活化綜合征MAS是ー種有潛在生命危險(xiǎn)的風(fēng)濕性疾病嚴(yán)重并發(fā)癥,可并發(fā)于各種風(fēng)濕性疾病,但最常并發(fā)于全身型JIA。引起MAS的原因目前尚不清楚,可能與患兒自身免疫細(xì)胞功能紊亂有關(guān)。MAS的發(fā)病機(jī)制亦未完全明確,T淋巴細(xì)胞和分化完好的巨噬細(xì)胞的增生與過度活化是MAS的發(fā)病基礎(chǔ),其持續(xù)的過度增生可造成細(xì)胞因子如TNFa.IL-1.IL-6短期內(nèi)瀑布樣釋放,進(jìn)而出現(xiàn)MAS的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的變化。此外,遺傳背景和炎癥反應(yīng)在本病的發(fā)生中亦發(fā)揮重要作用。全身型JIA患兒中MAS的患病率約為10%,而亞臨床MAS患兒比率則可達(dá)40%。有報(bào)道顯示,全身型JIA并發(fā)的MAS的病死率約8%~22%。我國全身型JIA合并MAS的患病率雖然不高,但該病由于早期臨床癥狀不典型,漏診及誤診率高,規(guī)范化診療的普及依然欠缺,本文旨在規(guī)范兒童風(fēng)濕病繼發(fā)MAS的診斷方法、治療時(shí)機(jī)及治療方案,以減少誤診和漏診;對(duì)患兒的短期與長期治療及護(hù)理方案給予建議,以降低嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率,改善患兒預(yù)后。ー,臨床表現(xiàn)（一）病程全身型JIA是ー種異質(zhì)性疾病,起病時(shí)全身非特異性癥狀突出,以高炎癥狀態(tài)為主;可能缺乏典型關(guān)節(jié)炎及"熱岀疹出、熱退疹退"的臨床特點(diǎn),后期可能出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)伴或不伴骨侵蝕的影像學(xué)改變。該病的自然病程表現(xiàn)為三種形式，單峰型、多峰型及持續(xù)進(jìn)展型,其中單峰型臨床表現(xiàn)異質(zhì)性最為顯著,具有自限性,臨床誤診和漏診率（二）癥狀L發(fā)熱:持續(xù)高熱常常是MAS的首發(fā)癥狀,稽留熱為主要表現(xiàn)形式,但亦有表現(xiàn)為全身型JIA高活動(dòng)性時(shí)的弛張熱。.皮疹:持續(xù)不退的充血性"尊麻疹"樣皮疹,是該病急性起病期的主要表現(xiàn)之一,多與發(fā)熱并行,是全身高炎癥反應(yīng)、血管炎表現(xiàn)的重要特點(diǎn)之一。少數(shù)患兒皮疹可融合成片,不易消退,重癥病例可表現(xiàn)為"紅皮病"樣皮疹或斯ー瓊綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome,SJS）〇進(jìn)展期MAS患兒皮膚黏膜易出血,可表現(xiàn)為紫癒、易損傷、黏膜出血、消化道出血,亦可能出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。.肝脾及淋巴結(jié)腫大:腫大程度不同;肝功能急劇惡化,可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、黃疸及肝酶在短期內(nèi)迅速升高,并可出現(xiàn)肝臟其他代謝功能紊亂。.中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙:可有嗜睡、煩躁、定向カ障礙、頭痛、抽搐、昏迷,重癥患兒可出現(xiàn)腦疝。.合并多系統(tǒng)損害及臟器功能異常:可出現(xiàn)心功能不全、血壓下降;腎功能損害、肝功能異常、高膽紅素血癥等,合并肺臟損害時(shí),重癥可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、呼吸衰竭表現(xiàn)。該病臨床表現(xiàn)差異很大,可非常嚴(yán)重,由于腦、心臟、呼吸及腎臟等多臟器功能衰竭而危及生命,亦可僅表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱,不伴有顯著多系統(tǒng)受累,病程可遷延反復(fù)。二、實(shí)驗(yàn)室檢查.末梢血細(xì)胞減低:可表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低,貧血,血小板計(jì)數(shù)減低,累及血細(xì)胞一系或三系。.血清肝酶增高:丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等均可增高,以天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高更明顯,其特點(diǎn)為短期快速增高,可出現(xiàn)于數(shù)小時(shí)內(nèi);部分患兒可出現(xiàn)總膽紅素升高,以直接膽紅素升高為主。.凝血功能異常:可有凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間延長,纖維蛋白原降低,纖維蛋白（原）增加,D-二聚體增高。.血生化的改變:可有甘油三酯、乳酸脫氫酶增高,尤其乳酸脫氫酶升高迅速且程度較重;其他肌酶也可不同程度增高;鈉離子、白蛋白減低。.ESR可迅速降低:這可能由血液纖維蛋白原降低所致,與全身高炎癥狀態(tài)不匹配。.血清鐵蛋白增高:是本病特點(diǎn)之一,增高程度往往達(dá)數(shù)千甚至上萬,大量研究結(jié)果表明,血清鐵蛋白增高可作為評(píng)價(jià)MAS病情活動(dòng)性的指標(biāo)。.組織病理學(xué)特征:可以在骨髓穿刺活檢、淋巴結(jié)活檢或肝脾活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)分化完好且極度增生活躍的嗜血細(xì)胞。但并不是所有患兒均可發(fā)現(xiàn),尤其在疾病早期。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查早期可表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生,后期出現(xiàn)可吞噬紅細(xì)胞、血小板、有核細(xì)胞的噬血細(xì)胞。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查雖然不是診斷的必備條件,但如果發(fā)現(xiàn)嗜血細(xì)胞,則對(duì)診斷有非常重要的意義。三、影像學(xué)檢查MAS的影像學(xué)改變?nèi)Q于臟器受累程度和范圍,需結(jié)合病例特點(diǎn)綜合考慮。如出現(xiàn)心臟電生理異常,心臟血流動(dòng)力學(xué)改變,頭顱MRI可能出現(xiàn)腦水腫或腦疝,肺部影像學(xué)改變以肺水腫、通氣及含氣不良為主要改變等,需嚴(yán)格與該系統(tǒng)原發(fā)性疾病影像學(xué)改變相鑒別。四、診斷與鑒別診斷MAS是ー種威脅生命的并發(fā)癥,故早期診斷及快速和有效的治療是搶救生命的關(guān)鍵。MAS的診斷既往參考2002年和2005年的Ravelli診療方案。2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/ACR和兒科風(fēng)濕病國際試驗(yàn)組織提出了全身型JIA合并MAS的分類標(biāo)準(zhǔn),目前臨床主要參考2016年MAS的診斷標(biāo)準(zhǔn),(1)鐵蛋白＞684ng/ml;(2)血小板計(jì)數(shù)W181X109/L;(3)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞48U/L;(4)甘油三酯＞1.76mmol/L(156mg/dl)；(5)纖維蛋白原43.6g/Lo診斷條件:確診或疑似全身型JIA的發(fā)熱患兒,符合上述條件可診斷為MAS,