腦損傷后功能恢復(fù)研究進(jìn)展賈棟課件

腦損傷后功能恢復(fù)研究進(jìn)展賈棟第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)外科不能恢復(fù)概念的形成過(guò)去有實(shí)驗(yàn)曾證明CNS是“無(wú)法再生”的。1865年，Broca在左額葉確定一個(gè)與言語(yǔ)有關(guān)的特定區(qū)域，這種發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)科學(xué)掀起嚴(yán)格的功能定位研究熱潮，使人們形成腦的功能結(jié)構(gòu)類似馬賽克的觀點(diǎn)。即腦的某一固定部分，負(fù)責(zé)某一特定功能，該部分損傷，相應(yīng)功能將不復(fù)存在，其余腦不能取代。不能恢復(fù)概念的轉(zhuǎn)變奇怪的是，腦損傷患者家人，由于不知道腦損傷后“不能恢復(fù)”理論而繼續(xù)積極給患者進(jìn)行治療，結(jié)果卻得到出人意料的恢復(fù)。其后一些學(xué)者也相繼證實(shí)腦損傷后確能恢復(fù)。功能在不同等級(jí)上再現(xiàn)說(shuō)Jackson1884年提出神經(jīng)系結(jié)構(gòu)由高至低分為不同等級(jí)，功能并不唯一地存在于某一等級(jí)之中一種功能往往在神經(jīng)系不同水平上再現(xiàn)幾次。神經(jīng)系較高等級(jí)的部分發(fā)展較晚，易于興奮，對(duì)功能起精細(xì)調(diào)節(jié)作用，對(duì)較低級(jí)的部分有抑制性影響。當(dāng)較高級(jí)的部分損傷以后，較低級(jí)的部分就從抑制中釋放，并盡力去完成失去的功能。替代說(shuō)Munk1881年提出認(rèn)為未受損皮質(zhì)區(qū)能承擔(dān)損傷區(qū)由于損傷喪失的功能Munk假說(shuō)成為以后功能重組理論的前驅(qū)功能與形態(tài)聯(lián)系不能說(shuō)Monakow1914年提出腦的一部分損傷后，使其他完好的腦組織喪失了來(lái)自損傷區(qū)的正常傳入沖動(dòng)，這種突然喪失會(huì)引起特殊類型的“休克”，它是一種功能與形態(tài)暫時(shí)脫節(jié)的狀態(tài)，因此完好的腦組織也不能正常地發(fā)生作用而出現(xiàn)癥狀。隨著這種“休克”的消失，完好區(qū)將重新恢復(fù)其功能，后來(lái)僅留下直接與損傷區(qū)有關(guān)的癥狀?，F(xiàn)代腦損傷后功能恢復(fù)主要理論腦具有可塑性指腦有適應(yīng)能力，即在結(jié)構(gòu)和功能上有修改自身以適應(yīng)改變了的現(xiàn)實(shí)的能力。代償和功能重組(實(shí)質(zhì)上代償也可列為功能重組的一種方式)是腦可塑性的生理、生化或形態(tài)學(xué)改變的基礎(chǔ)腦功能重組是現(xiàn)代腦損傷后功能恢復(fù)的主要理論理論的提出1930年，BetheA首先提出CNS可塑性概念。認(rèn)為可塑性是指生命機(jī)體適應(yīng)發(fā)生了變化和應(yīng)付生活中的危險(xiǎn)的能力，并認(rèn)為這也是CNS在受到打擊后重新組織以保持適當(dāng)功能的基礎(chǔ)。他在實(shí)驗(yàn)中觀察了兩棲動(dòng)物被去除1-3個(gè)肢體后的功能恢復(fù)，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物可以通過(guò)重新調(diào)整，以新的方式繼續(xù)運(yùn)動(dòng)。他依據(jù)研究得出結(jié)論：人和高等脊椎動(dòng)物之所以具有高度可塑性，不是由于再生，而是由于動(dòng)態(tài)功能重新組織或適應(yīng)的結(jié)果，并認(rèn)為CNS損傷后功能恢復(fù)是通過(guò)殘留部分功能重組的結(jié)果。腦損傷后的功能恢復(fù)1.自然恢復(fù)2.腦功能重組及其影響因素腦功能重組系統(tǒng)內(nèi)的功能重組系統(tǒng)間的功能重組系統(tǒng)內(nèi)功能重組(1)軸突長(zhǎng)芽再生長(zhǎng)芽：是從損傷軸突斷端向損傷區(qū)生長(zhǎng)，由于速度慢、距離長(zhǎng)，往往尚未長(zhǎng)到損傷區(qū)而該區(qū)已被生長(zhǎng)迅速的神經(jīng)膠質(zhì)包圍而形成神經(jīng)膠質(zhì)疤，以致無(wú)法進(jìn)人損傷區(qū)側(cè)枝長(zhǎng)芽：是從最靠近損傷區(qū)的正常軸突向側(cè)方伸出分支去支配損傷的區(qū)域。由于軸突本身正常，再加上距離近，因此能夠迅速達(dá)到而恢復(fù)支配的目的。已證實(shí)在單側(cè)視皮層損傷后，在外側(cè)膝狀體和頂蓋前核中出現(xiàn)側(cè)枝長(zhǎng)芽，并使相應(yīng)的功能得到恢復(fù)系統(tǒng)內(nèi)功能重組(2)突觸更新是通過(guò)突觸后膜的致密部(PSD)進(jìn)行的，常見(jiàn)的形式是由呈小扁盤狀、無(wú)孔的PSD的直徑逐步增大，達(dá)到閾值時(shí)穿孔、成溝、分裂而形成新的軸突系統(tǒng)內(nèi)功能重組(3)離子通道的改變

在有髓鞘軸突中神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)是通過(guò)Ranvier結(jié)中Na+通道集中的無(wú)髓鞘的膜部跳躍前進(jìn)的。在多發(fā)性硬化癥中髓鞘喪失。神經(jīng)沖動(dòng)的這種跳躍式前進(jìn)消失，表現(xiàn)為臨床上的異常。目前電鏡證明：在多發(fā)性硬化癥的緩解期，脫髓鞘的軸突上CNS的可塑性，表現(xiàn)在病變的軸突上每隔100～200μm即形成一種稱為φ結(jié)的Na+通道密集的部分，后者在某種程度上起到與正常的Ranvier結(jié)膜部相似的作用，使動(dòng)作電流的傳導(dǎo)有所恢復(fù)，在臨床上表現(xiàn)為暫時(shí)的緩解。系統(tǒng)內(nèi)功能重組(4)突觸效率的改變方式有：①側(cè)枝長(zhǎng)芽時(shí)使突觸的前端擴(kuò)大，增加信息傳輸?shù)拿娣e和效率；②側(cè)枝長(zhǎng)芽時(shí)使單突觸變?yōu)殡p突觸，使原有的效率增加一倍；③使新生的突觸更靠近細(xì)胞體；④增加突觸間隙的寬度；⑤增加神經(jīng)遞質(zhì)的數(shù)量，并使之出現(xiàn)在以前不可能有的區(qū)域上；⑥使破壞和滅活神經(jīng)遞質(zhì)的機(jī)制失效；⑦改變細(xì)胞膜的通透性，從而改變細(xì)胞的興奮性；⑧改變突觸間隙內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的濃度和回吸收的速度；⑨改變突觸后膜的敏感性；⑩改變樹(shù)突膜的通透性等。失神經(jīng)過(guò)敏失神經(jīng)后經(jīng)過(guò)一定時(shí)間，局部興奮性反而增高的現(xiàn)象。在一側(cè)黑質(zhì)損傷的旋轉(zhuǎn)鼠中證實(shí)：正常時(shí)黑質(zhì)兩側(cè)對(duì)稱，當(dāng)一側(cè)的興奮性大于對(duì)側(cè)時(shí)，動(dòng)物向?qū)?cè)旋轉(zhuǎn)。潛伏通路和／或突觸的啟用

通過(guò)頭-眼協(xié)調(diào)控制試驗(yàn)證明，頭-眼協(xié)調(diào)控制是由迷路和頸本體感受器控制的。在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中若在其頭的前右方放一食物，動(dòng)物的眼睛先轉(zhuǎn)向它，然后頭隨之轉(zhuǎn)動(dòng)。但當(dāng)頭轉(zhuǎn)到正對(duì)食物前，眼睛應(yīng)當(dāng)回轉(zhuǎn)少許，否則當(dāng)頭正對(duì)食物時(shí)，眼睛將向右超出。這種協(xié)調(diào)即頭-眼協(xié)調(diào)。當(dāng)破壞動(dòng)物的迷路時(shí)頭-眼協(xié)調(diào)喪失。意味著此協(xié)調(diào)僅由迷路控制。但經(jīng)過(guò)數(shù)周后此協(xié)調(diào)恢復(fù)，亦即在迷路功能喪失的情況下恢復(fù)，其原因是以前潛伏的、沒(méi)有生效的頸本體感受器通路發(fā)生作用而取代迷路的作用。系統(tǒng)間功能重組(1)古舊腦的代償(2)對(duì)側(cè)半球的代償(3)由在功能上幾乎完全不相干的系統(tǒng)代償古舊腦的代償哺乳類動(dòng)物的腦部在發(fā)育上可分為古、舊和新3個(gè)部分。新的部分在人腦的最外層，占人腦的大部，位置外露，由終末血管支配，難于形成側(cè)枝循環(huán)，容易受到損傷。而且不易修復(fù)；但古、舊部分在內(nèi)層，血運(yùn)豐富，雙側(cè)支配明顯，因此在新腦的部分損傷以后，其較粗糙和較低級(jí)的功能即可由這些部分承擔(dān)。

1933年，Gardner報(bào)道了半球切除520g后，患者能恢復(fù)包括步行能力在內(nèi)的大量運(yùn)動(dòng)控制能力。其后Glees等再證明切除一側(cè)半球后，余下一側(cè)半球足以維持一個(gè)人的運(yùn)動(dòng)、整體感覺(jué)和大致的社會(huì)正常的交往。由在功能上幾乎完全不相干的系統(tǒng)代償美國(guó)研究成功的觸覺(jué)取代視覺(jué)的觸視取代系統(tǒng)是很有說(shuō)服力的。在先天盲的患者身上將微型攝像機(jī)裝在眼鏡框上接受視覺(jué)刺激，然后將這些刺激的電信號(hào)通過(guò)連線放大并傳輸?shù)叫厍暗钠つw刺激版上，后者為有1000余個(gè)點(diǎn)的點(diǎn)陣刺激器。因此可在其上形成患者由攝像機(jī)取得的圖像，經(jīng)過(guò)足夠的訓(xùn)練后，患者能夠掌握特有的視覺(jué)分析法，不但能夠自由的行走。而且能夠從事用類似于注射器針頭的細(xì)管向試管內(nèi)注入溶液的工作。這充分證明利用腦的可塑性，通過(guò)充分的訓(xùn)練，可以讓在正常情況下完全不相干的系統(tǒng)承擔(dān)某種功能。影響腦功能重組的因素

內(nèi)部因素外部因素內(nèi)部因素2、神經(jīng)免疫學(xué)方面①巨噬細(xì)胞：通過(guò)釋放細(xì)胞素促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞表達(dá)NGF的能力增高。釋放少突膠質(zhì)細(xì)胞抑制物——細(xì)胞毒因子，抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟，從而間接地促進(jìn)CNS的再生。此外，巨噬細(xì)胞還能促進(jìn)細(xì)胞粘附分子和細(xì)胞外基質(zhì)成分增加，有助于神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)。②小膠質(zhì)細(xì)胞：腦損傷后病灶周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞受到刺激數(shù)量增多，形態(tài)改變，成為活性小膠質(zhì)細(xì)胞，在發(fā)育中和損傷后的腦組織中均能發(fā)現(xiàn)。能分泌多種細(xì)胞素，能合成NGF和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，能分泌白細(xì)胞介素1和6(IL-l，IL-6)，前者能夠誘導(dǎo)NGF促進(jìn)發(fā)育中的CNS細(xì)胞的分化和生長(zhǎng)，后者能增加受傷神經(jīng)元的存活。外部因素1.藥物1)外源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子2)神經(jīng)節(jié)苷脂3)其他促進(jìn)腦功能恢復(fù)的藥物2.恒定電場(chǎng)在哺乳類和非哺乳類動(dòng)物都可證實(shí)恒定電場(chǎng)對(duì)CNS的恢復(fù)有作用。在30-100mv／mm的梯度時(shí)即有上述作用，在≥70mv／min時(shí)陰極側(cè)軸突生長(zhǎng)迅速，而陽(yáng)極側(cè)軸則受抑制。有學(xué)者在七鰓鰻中研究了恒定電場(chǎng)對(duì)CNS再生的效應(yīng)。應(yīng)用電池為30V，刺激電極為AgCl，電流10μA作用在動(dòng)物橫斷的脊髓上，陽(yáng)極在頭端。陰極在尾端，術(shù)后1周通電。假治療組的設(shè)備和治療組同，唯獨(dú)不通電流，術(shù)后50天2組動(dòng)物均培養(yǎng)在良好的水中。結(jié)果治療組大多數(shù)被分析的軸突均長(zhǎng)入痂中。在豚鼠身上也作了類似的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果相似，當(dāng)然恒定電場(chǎng)的作用機(jī)制可能是多方面的，目前仍在研究之中。3.環(huán)境的影響

以往人們并不重視環(huán)境在腦損傷后恢復(fù)過(guò)程中的作用。后來(lái)一些學(xué)者在這方面作了較大量的工作，他們?cè)敿?xì)地比較了處于優(yōu)良環(huán)境(EC)、群居環(huán)境(GC)、標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境(SC)和不良環(huán)境(IC)下，健康和腦受損動(dòng)物在迷宮試驗(yàn)中的總錯(cuò)誤數(shù)，EC是將l0-12個(gè)同性鼠放在76×76×45cm3個(gè)寬大籠中，每日從備用箱的25件鼠類感興趣的物品中取出6件(如木桿、金屬、燈泡、有木刨花的淺盆等)放入籠中，籠子放在光線充足之處；GC與EC類似，但不放入上述物品；SC是3只鼠放在一個(gè)2l×24×20cm3個(gè)較小的籠中；IC是將鼠單獨(dú)地放在一個(gè)四壁如硬墻的小籠中，并放在無(wú)聲音和光線陰暗之處。20～105天之后即發(fā)現(xiàn)有明顯的差別。由此證明EC組的成功恢復(fù)確比GC、SC組和IC組均佳。關(guān)于上述改變的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)問(wèn)題，作者比較了EC、SC、IC組，EC和IC相比總皮層和各分部分皮層的重量均以EC為重，差異達(dá)到非常顯著的水平；SC組的各種重量亦比IC的顯著為大；至于EC和SC相比，枕葉皮層和總皮層重亦以EC為大。表明優(yōu)良環(huán)境對(duì)皮層的發(fā)育是有優(yōu)良作用的，一些學(xué)者的電鏡研究證明：EC和康復(fù)訓(xùn)練結(jié)合，80天后突觸密度比對(duì)照組的多1借。上述發(fā)現(xiàn)無(wú)論是從功能上還是從形態(tài)學(xué)上，均證明EC對(duì)腦功能恢復(fù)有肯定的良好影響。4.神經(jīng)移植和基因治療目前已有應(yīng)用神經(jīng)移植治療脊髓損傷的報(bào)道。在帕金森病方面酪氨酸羥化酶(TH)基因異常是原因之一，一些學(xué)者報(bào)道將有THcDNA基因的重組病毒導(dǎo)入鼠的成纖維細(xì)胞中，再將之移植到病鼠的大腦內(nèi)，病鼠癥狀改善。5、功能訓(xùn)練促進(jìn)腦功能重組許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，功能訓(xùn)練可對(duì)腦功能重組產(chǎn)生影響。訓(xùn)練大鼠的復(fù)雜技能研究發(fā)現(xiàn)重復(fù)的活動(dòng)可以刺激血管及突觸再生。訓(xùn)練大鼠的特異性活動(dòng)如及物練習(xí)，可以選擇性增加前肢運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)皮質(zhì)代表區(qū)樹(shù)突的分支，單側(cè)及雙側(cè)及物分別可出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)皮質(zhì)改變。增加對(duì)動(dòng)物的訓(xùn)練強(qiáng)度可以促進(jìn)功能恢復(fù)。通過(guò)給予或不給予獎(jiǎng)賞對(duì)大鼠進(jìn)行生動(dòng)的訓(xùn)練可以觀察到行為的恢復(fù)及伴隨的神經(jīng)改變。物理治療師訓(xùn)練神經(jīng)功能損傷的病人顯示人類技能學(xué)習(xí)同樣可以出現(xiàn)與動(dòng)物類似的神經(jīng)系統(tǒng)變化。通過(guò)增加身體某一部分的使用及促通該部位的感覺(jué)反饋可以引起正常大腦與其相關(guān)部位的功能改變，尤其是當(dāng)這種使用新獲得一定功能時(shí)更易出現(xiàn)。手指主動(dòng)學(xué)習(xí)復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)可以引起相應(yīng)皮質(zhì)活動(dòng)改變及小腦局部腦血流量增加。

美國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)教授Bach-y-Rita曾介紹上學(xué)時(shí)期他父親腦卒中后功能恢復(fù)的例子。

他父親66歲患腦梗死，急性期后接受每日3h的物理療法，并積極參與家庭治療。如每日自己洗碗，手有痙攣就在溫水中洗，起初完成此動(dòng)作要花費(fèi)幾個(gè)小時(shí)，另外即使健手能寫字但也堅(jiān)持用病手打字，起初很難將手指放在所需的鍵上，以后雖能達(dá)到但動(dòng)作粗糙、慢，而且錯(cuò)誤很多，但通過(guò)不懈的努力，終于能夠完成。后來(lái)能恢復(fù)全日工作3年，一直活到72歲，最后于步行登山時(shí)死于心肌梗死。死后尸檢發(fā)現(xiàn)錐體束大約只有3%保留完好。但在完好部分如此少的條件下生前他卻能恢復(fù)全日工作，可見(jiàn)腦組織的代償能力是何等的巨大。

通過(guò)訓(xùn)練可學(xué)會(huì)生來(lái)沒(méi)有的功能正常人的眼球是不能作繞矢狀軸的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。Balliet和Nakayama(1976)研究了在正常人中通過(guò)視反饋訓(xùn)練使受試者產(chǎn)生這種生來(lái)不具備的運(yùn)動(dòng)功能。運(yùn)動(dòng)范圍起初是小的，每小時(shí)轉(zhuǎn)動(dòng)0.8°左右，但經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的訓(xùn)練，最終可達(dá)到20-30°，受試者還學(xué)會(huì)了掃視和跟蹤性的環(huán)轉(zhuǎn)。隨著訓(xùn)練的增多，可在無(wú)任何視反饋的情況下作上述的隨意運(yùn)動(dòng)。

通過(guò)訓(xùn)練可使一個(gè)系統(tǒng)承擔(dān)與本身功能毫不相干的功能Bach-y-Rita研究了一種觸覺(jué)視覺(jué)取代系統(tǒng)。將此系統(tǒng)中的微型電視攝象機(jī)裝在眼鏡框上，引線傳向掛于胸前的變換器處，后者將電視訊號(hào)轉(zhuǎn)換為觸覺(jué)刺激，并傳向固定于腹、背或股部處的接觸式的、有1032個(gè)點(diǎn)的點(diǎn)陣刺激器上，后者對(duì)皮膚進(jìn)行相應(yīng)的刺激。在進(jìn)行足夠的訓(xùn)練之后，受試者述說(shuō)他們體驗(yàn)到的成象是在空間上而不是在皮膚上，并且很快學(xué)會(huì)視覺(jué)特有的分析方法，如前景、視差，逼近、移離和判斷深度等。

通過(guò)訓(xùn)練不僅恢復(fù)了功能而且在腦的相應(yīng)部分也發(fā)生相應(yīng)的形態(tài)學(xué)改變Hubel和Wiesel（1974)證實(shí)，在正常視覺(jué)發(fā)育的關(guān)鍵階段將小貓一眼的眼瞼縫合，一段時(shí)期以后拆去縫線，眼瞼功能恢復(fù)，但該眼已明顯弱視。隨后Chow和Steward(1975)提出一個(gè)關(guān)鍵性的問(wèn)題：貓的視力能否通過(guò)一種合適的康復(fù)訓(xùn)練而得到恢復(fù)?他們?cè)趯?duì)貓給予充分的關(guān)懷和愛(ài)寵以建立良好的感情聯(lián)系的基礎(chǔ)上，利用正、負(fù)獎(jiǎng)懲，強(qiáng)使貓去應(yīng)用患眼，并盡量避免引起貓的挫折。最后他們不僅能使貓的弱視恢復(fù)正常，而且在貓的視皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)相應(yīng)細(xì)胞數(shù)增多和在外側(cè)膝狀體中發(fā)生相應(yīng)的形態(tài)學(xué)改變。此研究不僅證明恰當(dāng)?shù)目祻?fù)訓(xùn)練能使功能恢復(fù)，而且隨著功能的改善在腦中也出現(xiàn)相應(yīng)的形態(tài)學(xué)改變。

對(duì)功能訓(xùn)練與腦功能重組目前得出以下結(jié)論：

(1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，功能訓(xùn)練可明顯影響腦卒中后功能，即使腦損傷較長(zhǎng)時(shí)何后進(jìn)行也會(huì)出現(xiàn)。(2)腦組織重新聯(lián)絡(luò)有一定時(shí)間窗，這種聯(lián)絡(luò)可使中樞神經(jīng)進(jìn)行功能重組，從而改善預(yù)后。腦損傷長(zhǎng)時(shí)何后如果采用神經(jīng)生長(zhǎng)因子配合物理治療可重新打開(kāi)這個(gè)窗口。(3)腦損傷后最令人感興趣的是剩余腦組織的繁茂生