熱性感染相關性癲癇綜合征的診治演示文稿

熱性感染相關性癲癇綜合征的診治演示文稿第一頁，共四十三頁。優(yōu)選熱性感染相關性癲癇綜合征的診治第二頁，共四十三頁。概述兒科常見的癲癎性腦病有大田原綜合征、Dravet綜合征、Landau-Kleffner綜合征、Lennox-Gastaut綜合征等癲癎腦病的共同特點是發(fā)作頻繁、多樣、藥物難以控制；伴有嚴重認知功能障礙；病因多樣，可為特發(fā)性或癥狀性；預后不良第三頁，共四十三頁。概述近年來，臨床報道有這樣一類少見的病例既往健康的兒童，在突發(fā)持續(xù)發(fā)熱后，出現(xiàn)難治性部分性癲癎或癲癎持續(xù)狀態(tài)（SE），急性期常有意識障礙，后存在認知障礙及藥物難治性癲癎部分患兒腦脊液（CSF）淋巴細胞輕度增高及MRI提示腦內有異常信號如顳區(qū)、島葉和基底節(jié)區(qū)高信號等；但病原學檢查僅部分患兒血清或鼻咽部發(fā)現(xiàn)感染的病原，CSF從未找到病原尸檢或腦活檢均未發(fā)現(xiàn)炎癥細胞浸潤第四頁，共四十三頁。概述診斷：腦炎？第五頁，共四十三頁。概述第六頁，共四十三頁。概述熱性感染相關性癲癎綜合征（Febrileinfection–relatedepilepsysyndrome，F(xiàn)IRES）是近年來引起關注的，具有癲癎腦病相似的臨床特點，但有不同命名方式的一組疾病第七頁，共四十三頁。概述本組疾病相關的名稱包括假性腦炎引起的難治性癲癎持續(xù)狀態(tài)（severerefractorystatusepilepticusduetopresumedencephalitis)學齡期兒童惡性癲癎性腦病（idiopathiccatastrcphicepilepticencephalitis）熱性感染相關性癲癎綜合征（Fires）發(fā)熱誘導的學齡兒童難治性癲癎性腦?。╢everinducedrefractoryepilepticencephalopathyinschool-agedchildren，F(xiàn)IRES）等第八頁，共四十三頁。概述其共同的臨床特征是：既往健康兒童，發(fā)熱誘發(fā)難治性癲癎及持續(xù)狀態(tài)多種抗癲癎藥物（AEDs）無效；死亡率高幸存者合并嚴重的認知障礙缺少有效的治療方法Nabbout等認為“Febrileinfection–relatedepilepsysyndrome（FIRES）”能直觀的反映這一急性、惡性病的特征Epilepsia,53(1):101–110,2012第九頁，共四十三頁。FIRESFIRES（火）特點:有類似于外側裂周區(qū)和前旁扣帶回皮質區(qū)特征的急性和慢性發(fā)作缺乏靜止期缺乏中樞感染的直接證據(jù)更好地被理解為是慢性癲癎的爆發(fā)性發(fā)作（尤其是對免疫治療療效不佳），而不是急性腦炎后的遠期繼發(fā)性癥狀性癲癎Epilepsia,53(1):101–110,2012第十頁，共四十三頁。FIRES對應2010年ILAE的修訂分類，F(xiàn)IRES可歸類為少見的、未知病因、外側裂周區(qū)和前旁扣帶回皮質區(qū)發(fā)作的新皮層癲癎綜合征Epilepsia,53(1):101–110,2012第十一頁，共四十三頁。杭州市兒童醫(yī)院臨床特征第十二頁，共四十三頁。FIRES臨床特征發(fā)病前神經發(fā)育正常，發(fā)病年齡以2～17歲最常見，平均8歲，男孩多于女孩，96％的患兒癲癎發(fā)作前有發(fā)熱史，多為非特異性的上呼吸道感首次癲癎發(fā)作出現(xiàn)在發(fā)熱后2周內（平均4～5天），癲癎發(fā)作類型主要為局灶或繼發(fā)全身性，通常為復雜部分性發(fā)作，如咀嚼運動、頭側位偏斜，部分患兒面部頰周肌肉痙攣、口部陣攣性抽搐和流涎癲癎出現(xiàn)后不久（通常在24h內），迅速惡化為SE或發(fā)作頻率增加（每天數(shù)十次至數(shù)百次）第十三頁，共四十三頁。FIRES臨床特征發(fā)作間期意識不清，表現(xiàn)為嗜睡甚至昏迷急性期經歷數(shù)周或數(shù)月后，SE最終減少或停止，病人意識逐漸恢復進入慢性期慢性期表現(xiàn)為難治性部分性癲癎、認知減退和運動功能障礙病程多為雙相性；絕大多數(shù)患者直接從急性期到慢性期，中間并無靜止期第十四頁，共四十三頁。FIRES診斷標準必備條件1.急性驚厥發(fā)作或意識障礙，既往發(fā)育正常，無癲癎病史2.表現(xiàn)為難以控制的SE，需長時間（≥2周）靜脈使用麻醉藥，如巴比妥或苯二氮卓類使EEG呈現(xiàn)爆發(fā)-抑制昏迷圖形3.急性期后轉換為難治性癲癎，中間缺乏靜止期Epilepsia,53(1):101–110,2012第十五頁，共四十三頁。FIRES診斷標準支持條件1.神經系統(tǒng)（NS）癥狀前2～10天有發(fā)熱病史2.急性期持續(xù)發(fā)熱3.CSF細胞輕度增加或（和）蛋白稍高，炎癥標記物（如IL-6和/或新喋呤（neopterin）增高4.EEG急性期為背景慢波，慢性期為多灶放電，（發(fā)作期為不同起源部位的癎性放電和頻繁全面泛化）5.MRI：除少部分病人T2/FLAIR可顯示內側顳葉呈高信號改變外，MRI無特異性變化6.嚴重的NS后遺癥：認知損傷、精神異常、記憶障礙，少數(shù)運動障礙ActaNeurolScand，2010，121（4）：251-256.第十六頁，共四十三頁。杭州市兒童醫(yī)院發(fā)病機制第十七頁，共四十三頁。發(fā)病機制一、免疫及炎癥介導部分患兒自身抗體如寡克隆帶陽性、血清或CSF抗谷氨酸受體抗體陽性，提示免疫機制可能起重要作用Kramer等對77例患者中部分病人進行抗體檢測，４例（4/12）CSF寡克隆帶陽性，2例（2/5）抗GAD抗體陽性，1例（1/4）抗GLUR3抗體陽性自身免疫抗體產生所需的時間遠超最初發(fā)熱到出現(xiàn)發(fā)作的間隔Kramer等認為免疫機制可能不是主要的發(fā)病機制，而是一種繼發(fā)現(xiàn)象；或者僅在小部分FIRES中起主導作用epilepsyia，2011，52（11）第十八頁，共四十三頁。發(fā)病機制二、基因假說

因“發(fā)熱觸發(fā)”的特點，提示可能存在隱匿的代謝性疾病或線粒體功能障礙已證實發(fā)熱還可誘發(fā)可能存在鈉通道SCN1A突變，導致癲癎發(fā)作，故推理基因突變相關的離子通道功能障礙可能發(fā)病機制有關第十九頁，共四十三頁。發(fā)病機制共15例患兒，男8例，女7例，發(fā)??；年齡3-15y第二十頁，共四十三頁。發(fā)病機制第二十一頁，共四十三頁。杭州市兒童醫(yī)院輔助檢查第二十二頁，共四十三頁。實驗室檢查血生化檢查如血氨、乳酸、氨基酸、左旋肉堿、脂酰肉堿等無陽性發(fā)現(xiàn)免疫檢查包括免疫球蛋白、抗核抗體、抗DNA抗體、抗Smith抗體、抗ANCA抗體、類風濕因子等均無特殊發(fā)現(xiàn)CSF檢查正常，少數(shù)伴淋巴細胞增多，蛋白正常或輕微增加；病毒及細菌學檢查均陰性第二十三頁，共四十三頁。神經影像學影像學缺乏特異性改變急性期頭顱CT和MRI大多正常，只少數(shù)顯示MRI異常，個別患兒可觀察到顳區(qū)、島葉和基底節(jié)區(qū)高信號改變慢性期MRI多表現(xiàn)為腦萎縮及海馬硬化，也可顯示正常MRIKramer等對58名慢性期FIRES患者隨訪MRI改變，28例顯示廣泛腦萎縮，11例見雙側海馬信號增強，其余病例未見特殊第二十四頁，共四十三頁。Epilepsia,53(1):101–110,2012第二十五頁，共四十三頁。第二十六頁，共四十三頁。腦電圖急性期EEG顯示背景異常，并可見癎樣放電，放電主要集中在外側裂周區(qū)發(fā)作時EEG提示主要累及顳葉，有時累及額葉，表現(xiàn)為高幅慢波，部分患兒提示廣泛放電發(fā)作間期EEG主要表現(xiàn)為彌漫性慢波第二十七頁，共四十三頁。正電子發(fā)射斷層掃描（PET）Mazzuca等對8例病人進行PET檢查，發(fā)現(xiàn)雙側眶額葉、顳枕葉皮質出現(xiàn)大面積低代謝區(qū)，與EEG顯示的放電區(qū)域一致，并可解釋患兒出現(xiàn)的語言、記憶及認知等障礙第二十八頁，共四十三頁。病理學檢查Kramer等對13例患兒腦活檢發(fā)現(xiàn)，7例出現(xiàn)顯著的膠質細胞增生，但未見炎癥表現(xiàn)Baxter等對3例死亡病人腦組織檢查：神經元輕度丟失及星形膠質細胞輕度增生，未見淋巴細胞浸潤目前無可靠證據(jù)支持FIRES炎性腦病第二十九頁，共四十三頁。杭州市兒童醫(yī)院鑒別診斷第三十頁，共四十三頁。鑒別診斷病毒性腦炎(VE)VE繼發(fā)癲癎一般有幾月到幾年的靜止期病毒檢測為陰性邊緣性腦炎（LE）LE主要表現(xiàn)為進行性短期記憶缺失，可伴癲癎發(fā)作、精神障礙MRI或FLAIR單側或雙側顳葉內側高信號改變對免疫治療效果較好第三十一頁，共四十三頁。鑒別診斷偏側驚厥-偏癱-癲癇綜合征（HHE）也可以發(fā)熱誘發(fā)，單側發(fā)作，伴認知障礙。常以偏側驚厥，伴偏癱或后期出現(xiàn)局灶性癲癎為主要特點影像學檢查多為一側大腦半球萎縮或海馬硬化Rasmussen腦炎進行性單側神經功能缺損（如偏癱、偏盲）MRI提示局部或一側半球進行性萎縮；CSF出現(xiàn)寡克隆帶；腦活檢示慢性腦炎第三十二頁，共四十三頁。杭州市兒童醫(yī)院治療第三十三頁，共四十三頁。治療抗癲癎藥物免疫調節(jié)治療生酮飲食迷走神經刺激其他：低溫等第三十四頁，共四十三頁。治療所有病人阿昔洛韋治療2周所有病人應用過4種以上AEDS，發(fā)作沒有控制10例應用IVIG（2例有效），9例應用甲強龍（1例有效）2例急性期生酮治療（1例有效）1例血漿置換（無效）1例美羅華（部分有效但因顯著淋巴細胞減少而停用第三十五頁，共四十三頁。Treatment

Options:HowtoChoose?第三十六頁，共四十三頁。治療抗癲癎藥物多種抗癲癎藥物均無效，有學者報道最多使用16種抗癲癎藥物，平均5～6種在急性期，60％患兒常需使用巴比妥類或咪達唑侖麻醉誘導爆發(fā)抑制昏迷（burst-suppressioncoma，BSC）第三十七頁，共四十三頁。Lidocainestartedatadoseof1.25mg/kg/h，wastaperedoff6monthsafter.第三十八頁，共四十三頁。治療免疫調節(jié)治療：包括激素、免疫球蛋白和血漿置換等Specchio等報道8例患兒中2例CSF檢測寡克隆帶陽性，在使用3種抗癎藥物仍無法控制發(fā)作后，反復給予免疫球蛋白2g/kg靜脈滴注，每月1次，療程共8～9個月，發(fā)作減少75％以上多數(shù)學者認為雖然本病的自身免疫機制不能被完全除外，但缺乏免疫調節(jié)治療有效性的證據(jù)血漿置換對本病無效第三十九頁，共四十三頁。認知預后與年齡、治療的關系?19歲女孩，診斷符合FIRES?抗癲癎治療、激素治療完全康復第四十頁，共四十三頁。治療生酮飲食Nabbout等報道9例患兒生酮治療，7例在平均2d內抽搐停止，后24～48h內恢復意識，在隨后數(shù)周內運動功能逐步恢復，能夠行走其中有1例因醫(yī)療觀念不同，突然中止飲食治療后數(shù)小時內，出現(xiàn)癲癎持續(xù)狀態(tài)復發(fā)后死亡對生酮飲食有效的