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結(jié)直腸癌內(nèi)科治療的幾個(gè)問(wèn)題山東省腫瘤醫(yī)院牛作興轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌藥物治療的發(fā)展,
為患者帶來(lái)了更多的生存獲益CRC的化療和生存期5-FU3025201510501.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC20043.Rothenberg,etal.JCO2003;伊立替康1卡培他濱2奧沙利鉑3西妥昔單抗4貝伐珠單抗5
1980s 1990s2000s2011生存期4.Karapetis,etal.NEJM20085.Hurwitz,etal.NEJM2004總生存(月)
1980s 1990s2000s2011
1980s 1990s2000s20113主要內(nèi)容西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX治療mCRC:推薦or不推薦?抗血管生成藥物持續(xù)(跨線(xiàn))應(yīng)用是否有意義?FOLFOX或FOLFIRI治療過(guò)程中進(jìn)展,二線(xiàn)治療中再含5FU有用嗎?有無(wú)替代藥物?晚期mCRC-可耐受強(qiáng)化療FOLFOX+CET不再被推薦同時(shí)性肝、肺轉(zhuǎn)移,不可切mCRCFOLFOX+CET不被推薦NCCN指南剔除依據(jù):
COIN和NORDIC研究的陰性結(jié)果NCCN指南剔除依據(jù):
COIN和NORDIC研究的陰性結(jié)果COIN研究:K-raswt顯著提高RR
組AOxMdG/XELOX
(n=367)組BOxMdG/XELOX
+愛(ài)必妥
(n=362)
P值中位OS,月17.917.00.68中位PFS,月12個(gè)月時(shí)的ORR,%50590.015MaughanT,etal.ECCO-ESMO2009(AbstractNo.6LBA)COIN研究質(zhì)疑:化療劑量不對(duì)稱(chēng)的減量治療組間劑量減少顯著不均衡1兩組中患者接受OxMdG治療的時(shí)間約比接受XELOX治療的時(shí)間長(zhǎng)1個(gè)月(P<0.001)21Adamsetal,BJC2009;100:251–258;2MaughanT,etal.(ASCOGI2010AbstractNo.124)奧沙利鉑劑量減少任何卡培他濱劑量減少愛(ài)必妥劑量減少劑量強(qiáng)度的變化(%)P<0.001P<0.001P<0.001奧沙利鉑劑量減少任何5-FU劑量減少愛(ài)必妥劑量減少P=0.21P=0.73P=0.29劑量強(qiáng)度的變化(%)-25-20-15-10-50XELOXXELOX+愛(ài)必妥-25-20-15-10-50OxMdGOxMdG+愛(ài)必妥COIN研究質(zhì)疑:表皮調(diào)節(jié)素腫瘤研究與臨床2008年9月第20卷第9期J.C.O2007,25(22);377(9783):3230-3237[TITLE][TITLE][TITLE][TITLE][TITLE]NORDICVII:研究設(shè)計(jì)NORDICFLOX:5-FUbolus500mg/m2、FA60mg/m2,D1-2;奧沙利鉑85mg/m2,D1;q2wNORDICFLOXCetuximab:400mg/m2D1初始劑量,然后250mg/m2/周18-75歲,WHOPS≤2,OXA-na?ve治療、目前無(wú)根治性切除指征的晚期/轉(zhuǎn)移性CRCn=571(2005.5-2007.10)An=185Bn=194Cn=1871:1:1隨機(jī)2007年調(diào)整:對(duì)KRAS野生型與突變型患者分別進(jìn)行分析未重新評(píng)估樣本量(N=550)主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn):OS、ORR、二次根治性手術(shù)切除率、安全性和QoLPDIRI基礎(chǔ)二線(xiàn)化療TveitK,etal.JClinOncol29:2011(suppl4;abstr365).PDPD…治療16w后停止,僅觀(guān)察至PD重啟FLOX治療NORDICVII研究:討論氟尿嘧啶、亞葉酸、奧沙利鉑聯(lián)合治療的復(fù)雜性?shī)W沙利鉑推注輸注輸注混合混合XXXXX400400500500FOLFOX485FOLFOX6100(m85)FOLFOX7130(m85/100)FOLFOXAIO50NORDICFLOX85600600240024002000Grothey對(duì)NORDICVII的不同理解抗EGFR單抗真的與OXA不適合配伍嗎?OPUSPRIMECOINDORDICXELOXOxMdG5-FU持續(xù)滴注持續(xù)滴注卡培他濱持續(xù)滴注靜脈推注研究結(jié)果√√×√×與抗EGFR單抗不配伍的似乎是卡培他濱與bolus5-FU,而非OXA抗EGFR單抗與卡培他濱、bolus5-FU不適合配伍的理論依據(jù)卡培他濱與西妥昔單抗聯(lián)合增加毒性,降低劑量強(qiáng)度Bolus5-FU5-FU持續(xù)滴注時(shí),TS酶抑制起到更重要作用抗EGFR單抗降低TS酶CELIM研究:RR與切除率CELIM研究:PFSandOSGunnarFolprechtetal.ASCOGI2012TAILOR:試驗(yàn)設(shè)計(jì)ClinicalTidentifier:NCT01228734.主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn):OS/ORR/TTF/肝轉(zhuǎn)移根治切除率隨機(jī)初治KRAS
wt中國(guó)mCRC患者N=360*FOLFOX4+Cmab
FOLFOX4*2010年9月試驗(yàn)開(kāi)始,預(yù)計(jì)2013年10月結(jié)束PD或不能耐受西妥昔單抗毒性不同指南的相關(guān)意見(jiàn)?不同的mCRC患者分組的臨床表現(xiàn)、治療目標(biāo)與強(qiáng)度2012ESMOCRC指南各組mCRC患者的一線(xiàn)治療推薦2012ESMOCRC指南進(jìn)一步的治療選擇2012ESMOCRC指南NICE:CET+FOLFOX被推薦為一線(xiàn)方案衛(wèi)生部結(jié)直腸癌診療規(guī)范:推薦CET聯(lián)合FOLFOX/FOLFIRI/XELOX哪種情況下可推薦CET+FOLFOX?根據(jù)不同治療目標(biāo)設(shè)定治療策略
臨床特征
具體治療目標(biāo)
治療選擇
肝(±肺)轉(zhuǎn)移
潛在可切除
多個(gè)轉(zhuǎn)移灶
腫瘤進(jìn)展快速
明顯的臨床癥狀
病情可能迅速惡化最大程度縮小腫瘤(RR)控制腫瘤進(jìn)展(PFS)優(yōu)先選擇聯(lián)合方案:聯(lián)合靶向藥物三藥聯(lián)合方案
不可切除的MCRC
無(wú)法轉(zhuǎn)化為可切除
無(wú)臨床癥狀或快速惡化風(fēng)險(xiǎn)
存在明顯或較多合并癥控制腫瘤的進(jìn)一步增長(zhǎng)控制藥物不良反應(yīng)不追求腫瘤是否縮小單藥續(xù)貫治療或雙藥聯(lián)合方案VanCutsemE,etal.AnnOncol2010;21(Suppl.5):v93–v97;VanCutsemE,etal.AnnOncol2010;21(Suppl.6):vi1–vi10CET+FOLFOX顯著改善RR抗血管生成藥物持續(xù)(跨線(xiàn))應(yīng)用是否有意義?既往治療模式二線(xiàn)治療:西妥昔單抗一線(xiàn):貝伐珠單抗PD二線(xiàn)治療:帕尼單抗PR/CR/SD維持治療:貝伐珠單抗一線(xiàn):貝伐珠單抗一線(xiàn)使用抗血管生成藥物進(jìn)展后的治療方案PD跨線(xiàn)治療:貝伐珠單抗一線(xiàn):貝伐珠單抗?VEGF持續(xù)表達(dá),并且遺傳特性穩(wěn)定已知VEGF存在于整個(gè)腫瘤生命周期中1隨著腫瘤的發(fā)展,它能激活繼發(fā)的腫瘤血管生成1VEGF被認(rèn)為是一種遺傳學(xué)上穩(wěn)定的蛋白,對(duì)突變相對(duì)較不敏感2,3VEGF存在于整個(gè)腫瘤生命周期中1,4,51.FolkmanJ.In:DeVitaVTJr,HellmanS,RosenbergSA,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005:2865-2882.2.MukhopadhyayD,DattaK.SeminCancerBiol.2004;14:123-130.3.HicklinDJ,EllisLM.JClinOncol.2005;23:1011-1027.4.HanrahanV,CurrieMJ,GunninghamSP,etal.JPathol.2003;200:183-194.5.FontaniniG,VignatiS,BoldriniL,etal.ClinCancerRes.1997;3:861-865臨床前研究提示的直接抑制VEGF的效應(yīng)抑制腫瘤血管的新生與復(fù)發(fā),和減少腫瘤生長(zhǎng)及減少轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)相關(guān)1-3VEGF抑制也有助于預(yù)防前體細(xì)胞在原發(fā)及轉(zhuǎn)移部位形成新的血管生長(zhǎng)4現(xiàn)有腫瘤血管的消退與腫瘤的重量和體積的降低相關(guān)3,5-12臨床前模型中微型計(jì)算機(jī)體層影像顯示直接VEGF抑制的作用8對(duì)照組腫瘤(無(wú)VEGF抑制)直接VEGF抑制48小時(shí)后References:1.BorgstromP,HilanKJ,SriramaraoP,etal.CancerRes.1996;56:4032-4039.2.BorgstromP,BourdonMA,HillanKJ,etal.Prostate.1998;35:1-10.3.WarrenRS,YuanH,MatliMR,etal.JclinInvest.1995;95:1789-1797.4.EllisLM,HicklinDJ,NatRevCancer.2008;8:579-591.5.LeeCG,HejinM,diTomasoE,etal.CancerRes.2000;60:5565-5570.6.WilettCG,BoucherY,diTomasoE,etal.NatMed.2004;10:145-147.7.YuanF,ChenY,DellianM,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1996;93;14765-14770.8.Dataonfile.Genetech,Inc.9.TongRT,BoucherY,KozinSV,etal.CanerRes.2004;64:3731-3736.10.TobelemG.TargOncol.2007;2:153-164.11.DicksonPV,HamnerJB,SimsTL,etal.ClinCancerRes,2007;13:3942-3950.12.RoweDH,HuangJ,KaytonML,etal.JPediatrSurg,2000;35:30-32抗血管生成治療停止后,腫瘤重新生長(zhǎng)但不會(huì)反跳當(dāng)中斷VEGF抑制時(shí),腫瘤脈管系統(tǒng)可重新生長(zhǎng)在臨床前模型中,抗VEGF藥物的撤出導(dǎo)致腫瘤脈管系統(tǒng)的重新生長(zhǎng)1-5然而,VEGF抗體抑制的停止沒(méi)有顯示會(huì)引起反彈效應(yīng)(如,中止后腫瘤的侵襲程度更高,生長(zhǎng)速度更快)6在一系列臨床前試驗(yàn)中,停止VEGF抑制后的腫瘤恢復(fù)率較對(duì)照組腫瘤更慢6抗VEGF藥物撤出后的腫瘤血管重新生長(zhǎng)2未治療VEGF抑制后VEGF抑制撤出后AdaptedfromVosseleretal.2005.ReproducedwithpermissionfromtheAmericanAssociationforCancerResearch1.MancusoMR,DavisR,NorbergSM,etal.JClinInvest.2006;116:2610-26212.VosselerS,MiranceaN,BohlenP,etal.CancerRes.2005;65:1294-13053.BalukP,HashizumeH,McDonaldDM,CurrOpinGenetDev.2005;15:102-1114.InaiT,MancusoM,HashizumeH,etal.AmJPathol.2004;165:35-525.AitaM,FasolaG,DefferrariC,etal.CritRevOncolHematol.2008;68:183-1966.BagriA,BerryL,GunterB,etal.ClinCancerRes.2010;16:3887-3900[andsupplementalappendix]臨床前研究:停用安維汀無(wú)反跳效應(yīng)腫瘤再次生長(zhǎng)的藥代動(dòng)力學(xué)和治療前相同未觀(guān)察到腫瘤再次生長(zhǎng)的速度增高,或“反跳”效應(yīng)貝伐珠單抗聯(lián)合化療可導(dǎo)致腫瘤緩解增加并更加持久RocheDataonfile.貝伐珠單抗伊立替康腫瘤體積(mm3)時(shí)間(天)LS174t結(jié)腸癌移植2,0001,8001,6001,4001,2001,00080060040020001020304050600對(duì)照組貝伐珠單抗伊立替康伊立替康+貝伐珠單抗OSPFS多個(gè)III期臨床研究顯示,
安維汀聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案均有生存獲益1.Saltz,etal.JCO2008;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO2009
4.Tabernero,etal.ASCO2010;5.Schmoll,etal.ESMO2010;6.Hurwitz,etal.NEJM2004
7.Sobrero,etal.Oncology2009;8.Fuchs,etal.JCO2008;9.Fuchs,etal.JCO2007PACCE
(n=410)3CAIRO-2
(n=368)2NO16966
(n=1,400)120.324.521.3vs19.9MACRO
(n=239)423.4中位
OS/PFS(月)XELOXXELOX奧沙利鉑
為基礎(chǔ)的化療XELOX/
FOLFOX4HORIZONIII
(n=713)521.3FOLFOX610.711.49.4vs8.010.410.3+302520151050安維汀++與單用化療相比,有顯著差異OSPFS多個(gè)III期臨床研究顯示,
安維汀聯(lián)合伊利替康為基礎(chǔ)的方案均有生存獲益1.Saltz,etal.JCO2008;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO2009
4.Tabernero,etal.ASCO2010;5.Schmoll,etal.ESMO2010;6.Hurwitz,etal.NEJM2004
7.Sobrero,etal.Oncology2009;8.Fuchs,etal.JCO2008;9.Fuchs,etal.JCO2007PACCE
(n=115)3AVIRI
(n=209)720.522.2中位
OS/PFS(月)FOLFIRI伊利替康
為基礎(chǔ)的化療IFLAVF2107g
(n=813)620.3vs15.6BICC-C
(n=57)8,928.0FOLFIRI11.711.010.6vs6.211.2+302520151050安維汀
++與單用化療相比,有顯著差異+ML18147研究設(shè)計(jì)(III期)--TMLBEV+標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)化療(以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)或以伊立替康為基礎(chǔ))(n=820)隨機(jī)1:1標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)化療(以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)或以伊立替康為基礎(chǔ))直至PD貝伐珠單抗(2.5mg/kg/w)+
標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)化療(以?shī)W沙利鉑或以伊立替康為基礎(chǔ))直至PDPD化療更換奧沙利鉑→伊立替康伊立替康→奧沙利鉑研究在歐洲與沙特的220個(gè)中心開(kāi)展主要終點(diǎn)自隨機(jī)起的總生存期(OS)次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)最佳ORR安全性分層因素一線(xiàn)化療(以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ),以伊立替康為基礎(chǔ))一線(xiàn)PFS(≤9個(gè)月,>9個(gè)月)距離末次貝伐珠單抗給藥時(shí)間(≤42天,>42天)基線(xiàn)的ECOGPS(0/1,2)ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)主要入組條件入組年齡≥18歲,組織學(xué)確認(rèn)為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)PS0–2PD(由研究者評(píng)估,依據(jù)RECISTv1標(biāo)準(zhǔn),有≥1個(gè)可測(cè)量病灶,通過(guò)CT或MRI進(jìn)行評(píng)估)距離研究首次用藥時(shí)間≤4周既往接受貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的一線(xiàn)治療,轉(zhuǎn)移灶不適合一期手術(shù)切除排除末次貝伐珠單抗給藥后到出現(xiàn)PD的時(shí)間>3個(gè)月患者的一線(xiàn)PFS<3個(gè)月接受貝伐珠單抗一線(xiàn)連續(xù)治療小于3個(gè)月ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)研究期間的二線(xiàn)化療:隨機(jī)患者
二線(xiàn)化療方案,%化療(n=407)
貝伐珠單抗+化療(n=407)以伊立替康為基礎(chǔ)的化療4342FOLFIRI1416LV5FU2+伊立替康(Douillard方案1)77
卡培他濱/伊立替康1212
其他方案107以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療5758FOLFOX4/mFOLFOX41819FOLFOX61316FUFOX96
卡培他濱/奧沙利鉑1114
其他方案641.Douillardetal.Lancet2000;355:1041–7ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)OS:ITT人群
a主要分析方法;b根據(jù)一線(xiàn)
化療(以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ),以伊立替康為基礎(chǔ)),一線(xiàn)PFS(≤9個(gè)月,>9個(gè)月),距離末次貝伐珠單抗給藥時(shí)間(≤42天,>42天),基線(xiàn)ECOGPS(0,≥1)分層OS估計(jì)時(shí)間(月)1.00.20 0 6 12 18 24 30 36 42 48風(fēng)險(xiǎn)患者CT 410 293 162 51 24732 0BEV+CT 409 32818864 2913410化療(n=410)貝伐珠單抗+化療(n=409)9.8個(gè)月11.2個(gè)月HR:0.81(95%CI:0.69–0.94)p=0.0062(log-rank檢驗(yàn))中位隨訪(fǎng):化療,9.6個(gè)月(范圍0–45.5);貝伐珠單抗+化療,11.1個(gè)月(范圍0.3–44.0)ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)PFS:ITT人群PFS估計(jì)時(shí)間(月)1.00.20 0 6 12 18 24 30 36 42風(fēng)險(xiǎn)患者CT 410 119 20 6 4 0 0 0BEV+CT409189 4512 5 2 2 0化療(n=410)貝伐珠單抗+化療(n=409)4.1個(gè)月5.7個(gè)月HR:0.68(95%CI:0.59–0.78)p<0.0001(log-rank檢驗(yàn))
a主要分析方法;b根據(jù)一線(xiàn)
化療(以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ),以伊立替康為基礎(chǔ)),一線(xiàn)PFS(≤9個(gè)月,>9個(gè)月),距離末次貝伐珠單抗給藥時(shí)間(≤42天,>42天),基線(xiàn)ECOGPS(0,≥1)分層ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)最佳ORR:可評(píng)估疾病人群a最佳ORR為確認(rèn)的完全或部分緩解;b本分析并非預(yù)先設(shè)定c包括基線(xiàn)隨訪(fǎng)后“不可評(píng)估”或“無(wú)腫瘤評(píng)估”
結(jié)果
化療(n=406)
貝伐珠單抗+化療(n=404)緩解a,n(%)16(3.9)22(5.4)p值(未分層)0.3113p值(分層)0.4315完全緩解,n(%)2(<1)1(<1)部分緩解,n(%)14(3)21(5)疾病穩(wěn)定,n(%)204(50)253(63)疾病控制率,n(%)220(54)275(68)p值b<0.0001疾病,n(%)142(35)87(22)缺失c,n(%)44(11)42(10)ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)任何一組的3-5級(jí)不良事件(發(fā)生率≥2%):
安全性人群不良事件,%化療(n=409)貝伐珠單抗+化療(n=401)中性粒細(xì)胞減少1316白細(xì)胞減少34腹瀉810嘔吐34惡心33腹部疼痛34不全腸阻塞<12虛弱46乏力24粘膜炎13呼吸困難32肺栓塞23多發(fā)性神經(jīng)病變23周?chē)窠?jīng)病變21低鉀血癥22食欲減退21ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)總結(jié)貝伐珠單抗聯(lián)合與標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)化療方案交叉的二線(xiàn)化療方案顯著延長(zhǎng)OS與PFSOS中位:貝伐珠單抗+化療11.2個(gè)月,化療9.8個(gè)月HR:0.81(95%CI:0.69–0.94),p=0.0062aPFS中位:貝伐珠單抗+化療5.7個(gè)月,化療4.1個(gè)月HR:0.68(95%CI:0.59–0.78),p≤0.0001aOS的亞組分析總體上與全組人群一致治療效應(yīng)在性別亞組中似乎有所不同;然而治療與性別的交互檢驗(yàn)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性最佳客觀(guān)緩解率沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異,兩組的緩解率均較低PD后繼續(xù)使用貝伐珠單抗不增加不良事件;不良事件情況與既往發(fā)現(xiàn)一致a未分層log-rank檢驗(yàn)ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)結(jié)論首項(xiàng)評(píng)價(jià)首次進(jìn)展后繼續(xù)貝伐珠單抗持續(xù)VEGF抑制的前瞻性隨機(jī)臨床研究研究證實(shí)首次進(jìn)展后持續(xù)貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案能使轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者獲益,并顯著延長(zhǎng)OS與PFS本研究為一線(xiàn)接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者提供了一個(gè)全新的二線(xiàn)治療選擇,并且安全性可接受這些發(fā)現(xiàn)提示了一種可能用于多線(xiàn)治療的全新模式,目前這種模式正在其他類(lèi)型的腫瘤中接受評(píng)估ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)1.4個(gè)月的總生存獲益是否有臨床意義?
其它選擇?TML研究OS:ITT人群
a主要分析方法;b根據(jù)一線(xiàn)
化療(以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ),以伊立替康為基礎(chǔ)),一線(xiàn)PFS(≤9個(gè)月,>9個(gè)月),距離末次貝伐珠單抗給藥時(shí)間(≤42天,>42天),基線(xiàn)ECOGPS(0,≥1)分層OS估計(jì)時(shí)間(月)1.00.20 0 6 12 18 24 30 36 42 48風(fēng)險(xiǎn)患者CT 410 293 162 51 24732 0BEV+CT 409 32818864 2913410化療(n=410)貝伐珠單抗+化療(n=409)9.8個(gè)月11.2個(gè)月HR:0.81(95%CI:0.69–0.94)p=0.0062(log-rank檢驗(yàn))中位隨訪(fǎng):化療,9.6個(gè)月(范圍0–45.5);貝伐珠單抗+化療,11.1個(gè)月(范圍0.3–44.0)ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)EPIC:西妥昔單抗二線(xiàn)研究西妥昔單抗+伊立替康
(n=648)伊立替康(n=650)P值ORR(CR+PR)16.4%4.2%0.001PFS(月)4.02.6<0.001OS(月)10.7100.731AlbertoF.Sobreroetal.JClinOncol26:2311-2319.西妥昔單抗+伊立替康(n=648)伊立替康(n=650)氟尿嘧啶和奧沙利鉑治療失敗的mCRC患者(n=1,298)主要終點(diǎn)OSVELOUR:Aflibercept聯(lián)合FOLFIRI
二線(xiàn)治療的III期研究VanCutsem,etal.WCGC20111.00.20OS估計(jì)值 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39時(shí)間(月)
Aflibercept
+FOLFIRI(n=612)
安慰劑+FOLFIRI(n=614)HR*=0.82p=0.0030.20PFS估計(jì)值 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30時(shí)間(月)4.76.9Aflibercept+FOLFIRI(n=612)
安慰劑+FOLFIRI(n=614)HR?=0.76p=0.00007
*分層,截止日期=2011年2月7日?f分層,截止日期=2011年5月6日OS*PFS?VELOUR研究:既往接受貝伐珠單抗亞組,
AfliberceptOS的獲益為0.8個(gè)月符號(hào)=刪失HR=0.862;95.34%CI=0.673-1.104符號(hào)=刪失分層HR=0.788;95.34%CI=0.699-0.927AFL中位:13.0個(gè)月AFL中位:12.5個(gè)月AFL中位:12.4個(gè)月安慰劑中位:11.7個(gè)月患者(%)患者(%)處危險(xiǎn)患者安慰劑處危險(xiǎn)患者安慰劑時(shí)間(月)時(shí)間(月)既往貝伐珠單抗既往無(wú)貝伐珠單抗+0.8Allegra,etal.ASCO2012(Abstract3505)既往接受過(guò)貝伐珠單抗既往未接受過(guò)貝伐珠單抗安慰劑/
FOLFIRI
(n=187)Aflibercept/
FOLFIRI
(n=186)
Δ安慰劑/
FOLFIRI
(n=427)Aflibercept/
FOLFIRI
(n=426)
Δ中位OS(月)
(95.34%CI)11.7
(9.8–13.8)12.5
(10.8–15.5)0.812.4
(11.2–13.5)13.9
(12.7–15.6)1.5中位PFS(月)
(99.99%CI)3.9
(2.9–5.4)6.7
(4.8–8.7)2.85.4
(4.2–6.7)6.9
(5.8–8.2)1.5ORR,%8.411.73.312.423.310.9VELOUR:療效(既往是否接受過(guò)貝伐珠單抗分析)雙側(cè)10%水平下,“治療組”與“既往是否接受過(guò)貝伐珠單抗”因素交互檢驗(yàn)沒(méi)有達(dá)到顯著性(OS的p值為0.57;PF的p值為0.2)
Aflibercept對(duì)OS與PFS的改善與既往是否接受過(guò)貝伐珠單抗無(wú)關(guān)Allegra,etal.ASCO2012CORRECT:瑞戈非尼后線(xiàn)研究Grothey,etal.ASCOGI2012(abstractLBA385)1.000.2 0 2 4 6 8 10 12 14PFS估計(jì) 0 2 4 6 8 10 12時(shí)間(月)安慰劑(n=255)瑞戈非尼(n=505)HR:0.49(95%CI:0.42–0.58)p<0.000001PFSOS估計(jì)1.000.2時(shí)間(月)安慰劑(n=255)瑞戈非尼(n=505)HR:0.77(95%CI:0.64–0.94)p=0.0052OS5.0一線(xiàn)貝伐珠單抗治療后的策略Hamburg,Germany,Presentedon2012ASCOAlbertoF.Sobreroetal.JClinOncol26:2311-2319.Sobrero,etal.ASCO2012(Abstract3535)Presentedon2012ASCO.Presentedon2012ASCO.一線(xiàn)使用貝伐珠單抗治療的mCRC患者二線(xiàn)治療跨線(xiàn)治療PD1PD1西妥昔單抗:EPIC2帕尼單抗:1813貝伐珠單抗:TML1Aflibercept:VELOUR5OS一+一+后線(xiàn)治療Regorafenib:CORRECT44L/5L+67FOLFOX或FOLFIRI治療過(guò)程中進(jìn)展,二線(xiàn)治療中再含5FU有用嗎?
有無(wú)替代藥物?
68LouvetC,AnticancerDrugs.2000Aug;11(7):579-82OXAL+fluoroupyramidines+LV對(duì)照組Fluoroupyramidines+LVOXAL臨床前研究:氟尿嘧啶類(lèi)藥物與L-OHP之間有協(xié)同抗腫瘤作用69FOLFOX4L-OHPIFL失敗的大腸癌Tournigand,C.etal.JClinOncol;24:394-400,2006N=4635FULV循證醫(yī)學(xué):含CPT-11方案失敗后用L-OHP+5FU的療效大于單用L-OHP或5FU/CFORRFOLFOX49.9%L-OHP1.3%5FU/LV0%TTP:FOLFOX4>
L-OHP或5FU/LV70FOLFOX失敗后CPT-11+5FUorCPT-11?
臨床前研究:CPT-11+5FU有協(xié)同作用
CPT-11與5FU之間的協(xié)同作用受給藥時(shí)序的影響:先5FU后CPT-11
作用最強(qiáng)IntJOncol,2006,28:479-48671EPIC研究:奧沙利鉑失敗后二線(xiàn)治療Irinotecan350mg/m2Q3wks*Cetuximab400250mg/m2/Wn=648
Irinotecan
350mg/m2Q3wks*n=650以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的一線(xiàn)治療失敗的mCRC*Abstract#40032007ASCOannualmeetingFOLFIRIFOLFOX6直到進(jìn)展FOLFOX6FOLFIRI直到進(jìn)展隨機(jī)V308試驗(yàn):TournigandC,,JClinOncol.2004,22(2):229-37
臨床實(shí)際:FOLFOX失敗后二線(xiàn)CPT-11化療時(shí)保留5FU缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)兩個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的間接比較:EPIC試驗(yàn)vsV308試驗(yàn)72FOLFOX失敗后:CPT-11vsCPT-11+5FU
治療方案nORR(%)PFS(月)EPIC研究CPT-11單藥6504.22.6V308試驗(yàn)CPT-11+5FU/LV6942.5結(jié)論:FOLFOX失敗后再保留5FU缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)!氟尿嘧啶類(lèi)藥物與雷替曲塞靶點(diǎn)相同,作用機(jī)制不同嘧啶結(jié)合部位胸苷酸合成酶(TS酶)葉酸結(jié)合部位替加氟卡培他濱伊立替康奧沙利鉑DNA合成雷替曲塞雷替曲塞谷氨酸鹽非葉酸結(jié)構(gòu)類(lèi)似物抑制劑(嘧啶類(lèi)):UFT,S-1,Capecitabine,5-FU葉酸結(jié)構(gòu)類(lèi)似物抑制劑:雷替曲塞等雷替曲塞---抗代謝類(lèi)抗葉酸制劑作用機(jī)制:通過(guò)細(xì)胞膜還原型葉酸甲氨蝶呤載體被細(xì)胞主動(dòng)攝取,而后在細(xì)胞內(nèi)被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類(lèi)化合物,該化合物通過(guò)抑制胸苷酸合成酶活性,從而抑制細(xì)胞DNA的合成,并且該化合物能在細(xì)胞內(nèi)潴留,長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)揮抗腫瘤作用。歷史:最初由英國(guó)Zeneca公司和RoyalMardsen醫(yī)院合作開(kāi)發(fā),目前在西歐上市名稱(chēng)為T(mén)OMUDEX(拓優(yōu)得)。作用的靶酶雖然相同但作用部位不同雷替曲塞與5Fu不完全交叉耐藥不完全交叉耐藥全球40個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市1996.1英國(guó),雷替曲塞上市(大腸癌)2001.3法國(guó),俄國(guó),雷替曲塞上市(大腸癌)2002.2土耳其,雷替曲塞上市(大腸癌)
拉脫維亞,雷替曲塞上市(大腸癌)2003墨西哥,雷替曲塞上市(大腸癌)2008加拿大,雷替曲塞上市(大腸癌)2010中國(guó),雷替曲塞上市(大腸癌)一線(xiàn)單藥5FU/CF患者,
二線(xiàn)單藥卡培他濱ORR=0PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma.JClinOncol2004,22:2078-2083PhaseIIStudyofraltitrexed(Tomudex)inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.Anti-cancerDrugs1999,10:741-748一線(xiàn)單藥5FU/CF患者,
二線(xiàn)單藥雷替曲塞ORR=18%N=40N=22一線(xiàn)已使用過(guò)5-FU的患者,二線(xiàn)使用其他藥物的有效率結(jié)論:S1在使用過(guò)卡培他濱的患者中耐受性好,但幾乎沒(méi)什么效果。這說(shuō)明S1臨床中表現(xiàn)出與卡培他濱的交叉耐藥性。S1與卡培他濱的交叉耐藥雷替曲塞用于晚期5-FU/LV耐藥結(jié)直腸癌二線(xiàn)治療的II期臨床研究晚期結(jié)直腸癌5-FU/LV耐藥——雷替曲塞單藥治療仍有和一線(xiàn)相同的療效AtsushlSato,MinoruKurihara,NoboruHorikoshl,etal.Anti-CancerDrugs1999,10,pp:741-748研究方案R主要療效指標(biāo):腫瘤客觀(guān)有效率次要療效指標(biāo):疾病控制率、疾病進(jìn)展時(shí)間、總生存期王佳蕾、李進(jìn)、秦叔逵等。臨床腫瘤學(xué)雜志,2012,17(1):6-11雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌N=216亞葉酸鈣200mg/m2,ivgtt.,d1-5,21d重復(fù)
5-Fu375mg/m2,ivgtt.,4h,d1-5,21
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