2022臨床孤立綜合征的診治

2022臨床孤立綜合征的診治（全文）臨床孤立綜合征（CIS）指患者首次出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎性脫髓鞘事件,引起的相關(guān)癥狀和客觀體征至少持續(xù)24h,且為單相臨床病程,類似于多發(fā)性硬化（MS）的一次典型臨床發(fā)作,但尚不能診斷為MS。CIS屬于特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病（HDDs）的ー種。對于CIS應(yīng)綜合患者的臨床特征、影像學(xué)及實驗室檢查等信息,及早識別其向MS轉(zhuǎn)歸的危險,進而制定有效的急性發(fā)作期治療和可能的疾病修正治療（DMT）方案以緩解癥狀、縮短病程、控制疾病進展,并改善預(yù)后。今天一起通過最新共識學(xué)習(xí)CIS的臨床表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷要點、向多發(fā)性硬化轉(zhuǎn)化風(fēng)險的評估以及相關(guān)治療和隨訪。CIS的臨床表現(xiàn)CIS常見的臨床表現(xiàn)有視カ下降、肢體麻木、肢體無カ、尿便障礙等;臨床發(fā)作表現(xiàn)為時間上的孤立（單次發(fā)作）,并且臨床癥狀持續(xù)24h以上。其臨床表現(xiàn)取決于病變的解剖部位,可為單側(cè)視神經(jīng)炎、局灶性幕上綜合征、局灶性腦干或小腦綜合征以及非橫貫性脊髓炎,可以單發(fā),也可多種癥狀同時出現(xiàn)。這些癥候有典型和非典型之分,典型者高度提示可能向臨床確診MS（CDMS）轉(zhuǎn)歸,而非典型者,則需要與其他脫髓鞘疾病相鑒別,詳見表10a推薦意見:對于臨床發(fā)現(xiàn)的CNS脫髓鞘事件需根據(jù)臨床特征判斷發(fā)作是否屬于典型的CIS表現(xiàn)以助于后續(xù)鑒別診斷和制定治療策略。表1表1臨床孤立綜合征的典毆與非典型嫡床表現(xiàn)"Table1Typicalanduntypicalmanifestationsofclinicallyisolatedsyndrome1臨床表現(xiàn)視神經(jīng)腦干或小腦存髓大I祥球奧整修床董現(xiàn)憫視神經(jīng)炎眼球運動時輕度性磕?カ下降胞覺減退視盤正?；蜉p度腫脹相對性傳人性?孔障即核間性眼肌癱瘓共濟失調(diào)和離視誘發(fā)的眼球震獨展科及麻畑20-40歲患者）面部感覺減退眩暈癥狀至タ持續(xù)24h不完全橫貫性?髓炎IJienniltrfi:括約肌功能障礙4h至21d內(nèi)癥狀達高峰偏癒或單肢癒偏身或單肢感覺異常本典型臨床表現(xiàn)雙眼同時視種經(jīng)炎無住痛或劇用疼痛無光感產(chǎn)電的眼底出直和渉出玻璃體炎和視神經(jīng)網(wǎng)膜炎完全性眼外肌麻痺病灶符合血管分布三乂轉(zhuǎn)經(jīng)痛肢體運動障礙或球麻界完全橫貫性?飭炎Bn>?n&quanl綜合征馬神經(jīng)綜部仲經(jīng)他性感磁肢體痙拿性癱瘓肢體磁性痙攣腦病價癇皮腦注:‘傳人性!?孔障礙?般指的是光照射患眼時確瞳孔收軀鈍或消失,而相對性傳人性源孔榦礙指的是僅眼存在傳人性!博礙而另眼正常,或者兩眼傳人性腦孔障周程度不對稱CIS的診斷與鑒別診斷A診斷原則應(yīng)以病史、臨床癥狀、體征為基本依據(jù)。第一,當(dāng)患者僅有主觀改變的癥狀時,應(yīng)積極尋找有無當(dāng)前或既往發(fā)作的客觀證據(jù),即患者報告現(xiàn)有或既往癥狀所指向的神經(jīng)系統(tǒng)受累部位需要有體格檢查或客觀輔助檢查的證據(jù),包括影像學(xué)、神經(jīng)電生理檢查。第二,應(yīng)充分結(jié)合各種輔助檢查,特別是MRI影像學(xué)表現(xiàn)及腦脊液寡克隆區(qū)帶（〇CB）結(jié)果,其他輔助檢查包括神經(jīng)電生理檢查、光學(xué)相干斷層成像（〇CT）、免疫學(xué)相關(guān)化驗（特別是HDDs的診斷性生物標志物）等。值得注意的是,MRI是輔助診斷CIS的重要工具。但不可過度依賴于MRI,需嚴格解釋MRI的病灶特征及其與臨床的關(guān)聯(lián)性。第三,還需排除其他可能疾病?？傊?對CIS目前尚無統(tǒng)ー診斷標準,容易發(fā)生誤診。因為沒有特異性的臨床癥候或?qū)嶒炇抑笜?故診斷CIS應(yīng)充分結(jié)合臨床和亞臨床證據(jù)。A鑒別診斷CIS診斷是嚴謹?shù)呐懦\斷的過程,需要避免在未經(jīng)充分鑒別診斷的情況下就將無法"明確解釋"的HDDS甚至其他非炎性脫髓鞘疾病籠統(tǒng)歸類為CIS。CIS是由單次發(fā)作的CNS炎性脫髓鞘事件組成的臨床綜合征,臨床表現(xiàn)多樣且不典型,可為某個解剖部位受累,亦可出現(xiàn)多部位同時受累的復(fù)合臨床表現(xiàn)。CIS首先需與其他在臨床及影像上具有相似特點的疾病進行鑒別,見表2O除此之外,有些臨床表現(xiàn)則不支持cis診斷，如垂直凝視麻痹、動眼神經(jīng)麻痹、局限性肌張カ障礙、斜頸、急性尿潴留等。表2臨床孤立綜合征需要鑒別診斷的疾病Table2DifTerentialdiagnosisofclinicallyisolatcnisyndrome疾病種類 且體疾病特發(fā)性炎性脫?鞘疾病 NMOSD.MOGAD.ADEM.急性斉I6炎其他炎性及感染性疾病 風(fēng)灣結(jié)締組織疾病中樞累及（SLEノ燥綜僉征、白塞病、曲管炎.變應(yīng)件肉芽腫性囪管炎、Sn/<lon綜合征等）.神經(jīng)結(jié)濟病,原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)由管炎、淀粉樣腦血管病相關(guān)炎癥.TIDD,病毒、細菌,螺旋體.寄生蟲等速染北炎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病腦小面管?。–AI）AEL.CARASII.,靜脈放原病.視網(wǎng)膜血管病伴駒白質(zhì)病等）.前庭性偏頭痛.但內(nèi)腫徳.レher遺傳性視神經(jīng)病.代謝性疾?。∕ELAS.虬急性或合変性、,?肺病等）.視網(wǎng)腺病變.缺血性視神經(jīng)病,劇腫 斕琮合征 注:NMOSD:視神經(jīng)斉髓炎諾系疾病:MCGAD:抗儲箱少突膠質(zhì)細胞慵鼓白免疫以蛋白G抗體相關(guān)疾病:ADEM:晶性播散性腦斉髓炎:SIE系統(tǒng)性紅藥眼瘡;TIDD:惱樣炎性脫腦桁病:CADASIL:伴有皮質(zhì)ド粳死和白質(zhì)病病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病:CARASIL:伴有皮質(zhì)卜梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病;MELAS:線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發(fā)作A推薦意見:CIS的診斷需要根據(jù)客觀的解剖部位累及證據(jù)及相應(yīng)的輔助檢查證據(jù)支持;需要經(jīng)過嚴格的鑒別診斷過程,排除其他可解釋的原因后オ可診斷為CISOCIS輔助檢査要點A腦脊液檢査建議常規(guī)進行腦脊液檢查（至少包括常規(guī)、生化、0CB檢測）。2017年修訂版McDonaldMS診斷標準將腦脊液OCB作為時間多發(fā)的替代證據(jù),強烈建議以下情況進行腦脊液檢查:（1）CIS患者臨床和MR!證據(jù)不足以支持MS的診斷，尤其是考慮開始治療時;(2)臨床癥狀、影像學(xué)和實驗室檢查不符合典型的CIS;(3)CIS和MS相對少見人群(如兒童、老年人和非白種人)。腦脊液〇CB常用的檢測方法為等電聚焦電泳法。典型的〇CB陽性是指在腦脊液中出現(xiàn)而血清中不出現(xiàn)的異常條帶,提示鞘內(nèi)有免疫球蛋白的異常合成。腦脊液〇CB檢測結(jié)果可以分為5型,其中口型和DI型為腦脊液〇CB陽性。而〇CB陰性不能排除MS或CIS的診斷,當(dāng)患者存在典型的CIS臨床表現(xiàn)、MRI影像學(xué)特征等,即使〇CB陰性,也可考慮CIS的診斷。AMRI檢査典型的或具有MS轉(zhuǎn)化高風(fēng)險的CIS病灶應(yīng)符合MS的病灶分布、形態(tài)特征,即:(1)3個以上側(cè)腦室旁病灶。(2)皮質(zhì)及近皮質(zhì)病灶。(3)腦干和小腦病灶。(4)短節(jié)段非橫貫性脊髓病灶(病灶通常＞3mm且＜2個椎體節(jié)段,橫斷面上＜1/2脊髓面積,水腫較輕)。注意亞洲MS患者的脊髓病灶長度可能と2個椎體節(jié)段,而水通道蛋白ー4(AQP4)抗體的檢測有助于鑒別NMOSDo（5）一般不累及視交叉的單側(cè)短節(jié)段視神經(jīng)病灶（T2WI信號增高、錢對比增強和視神經(jīng)增粗）,病灶形態(tài)多為圓形或卵圓形,邊界清晰。尤其應(yīng)注意與其他HDDs進行鑒別,如NMOSD,脊髓病灶多為超過3個節(jié)段的橫貫性脊髓病灶,視神經(jīng)病灶常超過1/2視神經(jīng)長度或累及視交叉,易出現(xiàn)極后區(qū)病灶等。A血液生物標志物檢測對于懷疑HDDs患者強烈推薦進行血清AQP4抗體檢測,以資與NMOSD鑒別;髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（MOG）抗體檢測,以資與MOG相關(guān)疾病鑒別。對于具有典型影像學(xué)表現(xiàn)或臨床癥狀提示為自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）星形膠質(zhì)細胞病者可選擇檢測GFAP抗體。以上抗體檢測方法推薦基于細胞底物的間接免疫熒光法（CBA）oa其他檢查如有臨床證據(jù)提示視神經(jīng)、腦干、脊髓等相應(yīng)解剖部位累及,可選擇以下檢查:眼科檢查（視カ、視野、眼底、OCT,主要評估患者視神經(jīng)受損情況）、神經(jīng)電生理學(xué)檢查（視覺誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位、腦干聽覺誘發(fā)電位,主要評估患者視神經(jīng)、腦干、脊髓受損情況）等以充分評估患者疾病累及的具體部位及嚴重程度。a推薦意見:腦脊液〇CB、MRI、血清特異抗體標志物在CIS診斷及鑒別診斷中具有較高價值。建議對所有臨床考慮為CIS的患者,均完善上述檢查。CIS向CDMS轉(zhuǎn)歸的危險因素表3表32017年修訂版McDm1aM多發(fā)性硬化診斷標準中臨床孤立綜合征在磁共振成像上的空間.時冋多發(fā)性證據(jù)’

Table3Tlir2017ruvisrdMcDonaldcriteriafordisseminationinspaceandtimeonmagneticresonanceimagingofpatientswith

clinicallyisolatedsyndrome1多發(fā)性 診斷證據(jù)空間多發(fā)性 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的4個多發(fā)性硬化典型區(qū)域（胞室周圍?,皮質(zhì)或近皮質(zhì).幕下,皆髓）中至少有2個區(qū)域的21個マ病灶ト時間多發(fā)性在任何時間同時存住無癥狀的札増強與非增強病變レ;或無論基線磁共振成像的時間如何.與基線相比.隨訪磁共振成像檢香

可見新的T,和（或）鉉增強病灶 注:‘對于某些患者（如年齢50歲以上或具有啦管風(fēng)險因素）.臨床醫(yī)師オ找更多的腦室周玉病灶時可能需謨慎”與2010年McDonald標準不同.不要求區(qū)分有癥狀和無癥狀磁共振成像病灶A(yù)人口學(xué)特征青年女性（＜30歲）轉(zhuǎn)歸為MS的風(fēng)險更高。A基因與環(huán)境因素基因（HLA-DRB1*15O1;尤其是基線MRI異常的患者）'維生素D缺乏（血清維生素D水平＜50nmoレL）、吸煙（尤其是基線MR!異常的患者）被認為是CIS向MS轉(zhuǎn)歸的確切危險因素。而發(fā)生于兒童期或青春期的感染(特別是EB病毒的感染)、MS高發(fā)地區(qū)、日照時間等,可能是CIS轉(zhuǎn)歸為MS的危險因素。普遍認為,上述任何ー個單一因素觸發(fā)MS的可能性較小,往往是共同作用的結(jié)果。A臨床表現(xiàn)目前研究證據(jù)表明,運動或多灶性癥狀、小腦癥狀、括約肌功能障礙、高擴展殘疾狀況量表(EDSS)評分、認知功能障礙、肥胖、疲勞等因素,可能是CIS向MS轉(zhuǎn)歸的危險因素。關(guān)于易向MS轉(zhuǎn)歸的CIS患者的典型臨床表現(xiàn)詳見表1。A影像學(xué)表現(xiàn)符合MS病灶特征的典型的MRI表現(xiàn)(尤其存在無癥狀病灶)是預(yù)測CIS轉(zhuǎn)歸為MS最重要的提示,這些病灶特征包括:(1)直徑＞3mm,形狀偏規(guī)則,邊界清晰;(2)腦室旁病灶緊貼側(cè)腦室;(3)幕下病灶:常出現(xiàn)于腦干和小腦病灶,最常見于橋臂;(4)脊髓病灶:病灶＞3mm且＜2個椎體節(jié)段,橫斷面上＜1/2脊髓面積,水腫一般較輕;(5)視神經(jīng)病灶:受累長度較短,一般不累及視交叉,視神經(jīng)萎縮或無癥狀的視神經(jīng)炎性特征性影像(MRI病灶或RNFLT變薄);(6)近皮質(zhì)病灶緊貼灰質(zhì)。除了病灶的特征,病灶的數(shù)目多也是CIS轉(zhuǎn)歸為MS的危險因素,尤其是腦室旁病灶と3個是CIS轉(zhuǎn)歸為MS的危險因素。需要注意的是,診斷CIS半年和2年后,出現(xiàn)新的臨床癥狀或活動性MRI病變的概率分別為60%?70%和8〇%?90%,因此對CIS患者不僅需要隨訪有無新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,還建議定期隨訪增強MRI,以早期發(fā)現(xiàn)疾病活動性或復(fù)發(fā)性證據(jù)。a腦脊液OCB腦脊液〇CB陽性是CIS轉(zhuǎn)歸為MS的強烈預(yù)測指標。部分存在空間多發(fā)證據(jù)的典型CIS如果〇CB陽性腦脊液其他指標符合MS表現(xiàn),且無其他更合理的病因,可直接診斷MS。如果患者存在符合MS的MRI病灶,但不符合空間多發(fā)性,如〇CB陽性,提示轉(zhuǎn)歸為MS的可能性大。A其他CIS患者中如存在視覺、體感、腦干誘發(fā)電位異常(尤其同時存在異常)、OCT所示RNFLT降低,可能更容易發(fā)展為MS。a推薦意見:根據(jù)現(xiàn)有證據(jù),結(jié)合臨床易操作性對CIS向CDMS轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險進行分層：（1）表現(xiàn)為典型的臨床綜合征（表1）;（2）具有典型的符合MS病灶特征的MRI病灶;（3）MRI顯示病灶同時累及多個典型部位;（4）腦室旁病灶23個;（5）腦脊液OCB陽性。低危:同時符合（1）和（2）;中危:同時符合（1）、（2）和（4）;高危:同時符合（1）和（2）,并且符合（3）或（5）中的任意一條。a推薦意見:對于不具有向MS轉(zhuǎn)歸危險因素的CIS患者,建議通過識別其他脫髓鞘疾?。ū?）的核心臨床綜合征、影像學(xué)特征及特異性抗體情況,評估CIS患者是否存在向其他脫髓鞘疾病轉(zhuǎn)歸的可能,并隨訪監(jiān)測其臨床轉(zhuǎn)歸。CIS的治療A治療原則部分CIS患者的臨床癥狀輕微,休息或?qū)ΠY處理后可自行緩解,幾乎不需要治療。而在患者表現(xiàn)為嚴重的視カ減退、伴或不伴有疼痛的視神經(jīng)炎、脊髓或腦干綜合征導(dǎo)致的顯著運動障礙、共濟失調(diào)或眩暈時,往往需要積極治療。CIS的治療和MS的治療相似。以下從急性期治療、緩解期治療、對癥治療和康復(fù)治療4個方面對CIS治療做出推薦意見。A急性期治療目前尚無專門針對CIS急性期治療的高等級證據(jù)。其治療可參考MS的急性期治療。治療目標:緩解癥狀、縮短病程、改善預(yù)后、防治并發(fā)癥。主要藥物及用法:糖皮質(zhì)激素為首選的一線治療。CIS急性期激素治療的原則為大劑量、短療程（同MS）。成人從O.5~l.Og/d開始,靜脈滴注3~4h,共3~5d,如臨床神經(jīng)功能缺損明顯恢復(fù)可直接停用。如臨床神經(jīng)功能缺損恢復(fù)不明顯,可改為ロ服醋酸潑尼松或潑尼松龍60~80mg,頓服,1次/d,每2天減5~10mg,直至減停,原則上總療程不超過3~4周。當(dāng)激素減量過程中出現(xiàn)明確的病情加重（確切的癥狀加重、新發(fā)體征、影像學(xué)變化）,可考慮再次大劑量激素沖擊治療或二線治療。大劑量激素治療的常見不良反應(yīng)包括肥胖、電解質(zhì)紊亂、血糖、血壓、血脂異常、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等。當(dāng)激素治療效果欠佳或患者無法耐受激素治療時,可考慮其他治療（二線治療）,包括血漿置換或靜脈注射丙種球蛋白。靜脈注射丙種球蛋白目前在CIS急性期的療效缺乏有效證據(jù)可作為一種替代治療,在妊娠及哺乳期婦女、激素治療無效等的CIS患者中可考慮應(yīng)用。兩者的推薦用法可參考MS診斷和治療中國專家共識（2018版）。a推薦意見:對CIS急性期引起重要神經(jīng)功能缺損的患者,建議首選激素沖擊治療;對于其他輕癥患者,可暫予以臨床觀察及相應(yīng)對癥治療。A緩解期治療CIS緩解期的治療目標:延緩CIS轉(zhuǎn)化成CDMS的時間,延緩后續(xù)MS的疾病進展。適用人群與治療時機:對于有向MS轉(zhuǎn)歸高危因素的患者,推薦早期給予DMTO考慮到臨床易操作性,尤其推薦對具有典型MSMRI病灶或腦脊液〇CB陽性的CIS患者給予DMTO在CIS患者緩解期,建議在遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上,結(jié)合患者具體病情、藥物療效及安全性、使用便捷性、患者依從性等方面綜合考慮,選擇合適的DMT治療藥物。DMT使用中需給患者提供評估、監(jiān)測藥物不良反應(yīng)及毒性作用和及時處理治療中問題的臨床隨訪管理,以保持患者良好的依從性,從而使患者獲益。L注射用重組人干擾素B-lb:(1)推薦用法:250|jg,皮下注射,隔日1次。起始劑量為62.5|Jg,皮下注射,隔日1次,以后每注射2次后,增加62.5|jg,直至推薦劑量。(2)常見不良反應(yīng):流感樣癥狀、注射部位局部反應(yīng)、白細胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、甲狀腺功能異常等。.特立氟胺:(1)推薦用法:7mg或14mg,ロ服，每日1次。(2)常見不良反應(yīng)及禁忌:丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素升高、脫發(fā)、腹瀉、感覺異常、上呼吸道感染等。.西尼莫德:(1)推薦用法:需要根據(jù)患者的CYP2C9基因型選擇藥物滴定方法及維持劑量(Img或2mg，ロ服，每日1次)。禁用于CYP2c9*3*3基因型的患者。藥物具體使用方法可咨詢相關(guān)臨床專家。(2)常見不良反應(yīng):頭痛、血壓升高、心率減慢或房室傳導(dǎo)阻滯、肝臟損害、黃斑水腫、感染風(fēng)險(帶狀皰疹、支氣管炎、上呼吸道感染等)、呼吸功能降低、停止治療后殘疾加重等。.富馬酸二甲酯:(1)推薦方法:起始劑量為120mg,ロ服,每日2次。7d后,劑量增加至維持劑量240mg,每日2次。若對維持劑量不耐受,可考慮劑量暫時減少至120mg,每日2次。在4周內(nèi)恢復(fù)至240mg,每日2次。若恢復(fù)至維持劑量仍無法耐受,應(yīng)考慮停用本品。(2)常見不良反應(yīng):潮紅、消化道癥