甾體激素藥物課件

甾體激素藥物甾體激素藥物內容第一節(jié)概述第二節(jié)雌激素及抗雌激素第三節(jié)雄激素、同化激素、抗雄激素第四節(jié)孕激素及抗孕激素第五節(jié)腎上腺皮質激素內容第一節(jié)概述（Introduction）四并環(huán)母核結構的化合物環(huán)戊烷并多氫菲母核甾體激素是在研究哺乳動物內分泌系統(tǒng)時發(fā)現(xiàn)的內源性物質，在維持生命、調節(jié)性功能、對機體發(fā)育、免疫調節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制方面有明確的作用。主要有性激素和腎上腺皮質激素。第一節(jié)概述（Introduction）四并環(huán)母核結甾體激素與激素受體結合成復合物，再與DNA上特定的核苷酸序列相互作用、誘導mRNA的合成，mRNA再進一步誘導特異蛋白的合成，導致激素效應的產生。作用機制：甾體激素與激素受體結合成復合物，再與DNA上特作一、甾類化合物結構類型與命名1、按化學結構分類甾烷具有環(huán)戊烷多氫菲母核。一、甾類化合物結構類型與命名1、按化學結構分類甾烷具有環(huán)戊烷性激素女性激素雄性激素甾體激素腎上腺皮質激素糖皮質激素鹽皮質激素雌激素孕激素2、按生理作用分類：性激素女性激素雄性激素甾體激素腎上腺皮質激素糖皮質激素鹽皮反-反-反順-反-反順-反-順本節(jié)中介紹的甾體激素藥物都是反-反-反式構型的化合物。含6個手性碳，構型取決碳環(huán)稠合方式。甾體骨架剛性大，椅、船構象單一。四個環(huán)A、B、C、D可按以下構型分布：

甾環(huán)構型與命名反-反-反順-反-反順-反-順本節(jié)中介紹的甾體激素藥b位取代：表示取代基在平面之上；a位取代：表示取代基在平面之下。反-反-反b位取代：表示取代基在平面之上；反-反-反二、甾體激素半合成原料及中間體上世紀30年代，從動物腺體中分離出雌酚酮、雌二醇、睪丸酮、皮質酮。1931年，15噸男子尿中分離出

15mg雄甾酮（Androsterone）結晶。目前臨床使用的甾體激素藥物多為半合成品。二、甾體激素半合成原料及中間體上世紀30年代，從動物腺體中40年代，以薯芋皂苷元為原料，用工業(yè)化技術半合成醋酸妊娠雙烯醇酮、醋酸去氫表雄酮等中間體以及各類激素藥物。40年代，以薯芋皂苷元為原料，用工業(yè)化技術半合成醋酸妊娠雙烯從薯蕷皂苷元到兩個基本中間體從薯蕷皂苷元到兩個基本中間體甾體激素藥物課件其他半合成原料其他半合成原料三、甾體激素的體內生物合成三、甾體激素的體內生物合成第二節(jié)雌激素及抗雌激素（EstrogensandAntiestrogens）雌激素促進和維持女性生殖器官和副性征的發(fā)育，主要治療更年期綜合癥、卵巢功能不全、閉經、晚期乳腺癌、放射病及骨質疏松癥。本節(jié)主要內容：一、甾體雌激素二、非甾體雌激素三、抗雌激素和選擇性雌激素受體調節(jié)劑第二節(jié)雌激素及抗雌激素雌激素促進和維持女性生殖一、甾體雌激素(SteroidalEstrogens)雌酮、雌二醇由卵巢分泌，雌三醇是它們的代謝產物。（最早被發(fā)現(xiàn)的雌激素）雌二醇活性最強，雌酮及雌三醇的活性分別是它的1/3和1/10。雌酮雌二醇雌三醇一、甾體雌激素(SteroidalEstrogens)雌二醇

Estradiol體內代謝：硫酸酯和葡萄糖醛酸酯；不能口服，作用時間短；藥效特點：極強的活性，10-8～10-10mol/L對靶器官即能表現(xiàn)出活性雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇雌二醇Estradiol體內代謝：硫酸酯和葡萄糖醛酸酯；不

雌酮的合成（雌酮還原就可得雌二醇）：

雌酮的合成（雌酮還原就可得雌二醇）：雌二醇的結構改造17位乙炔化之后得到炔雌醇進一步將3-位酚羥基改造成為環(huán)戊醚，得炔雌醚。尼爾雌醇是乙炔雌三醇的環(huán)戊醚。目的是便于口服、能夠長效、作用專一、副作用少。炔雌醇炔雌醚尼爾雌醇雌二醇的結構改造17位乙炔化之后得到炔雌醇炔雌醇順式己烯雌酚反式己烯雌酚雌二醇二、非甾體雌激素(NonsteroidalEstrogens)斯庫勒（Schueler）假說：在大體積剛性和惰性的母環(huán)上，兩端的兩個能形成氫鍵的基團間的距離應是1.45nm，符合此條件具有雌激素活性。有些二苯乙烯類化合物能滿足此要求，如：順式己烯雌酚沒有雌激素的活性（相應的距離為0.72nm）順式己烯雌酚反式己烯雌酚反式己烯雌酚（Diethylstilbestrol）

藥效特點：活性比雌二醇強?？诜行?，藥理除與雌二醇相同外，有時作為事后應急避孕藥。（E）-4，4’-（1，2-二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚反式己烯雌酚（Diethylstilbestrol）藥效特己烯雌酚的合成己烯雌酚的合成三、抗雌激素和選擇性雌激素受體調節(jié)劑從二苯乙烯類化合物（如己烯雌酚）發(fā)展得到了三苯乙烯類化合物。其化學結構差別不大，生理活性卻有較大的差別。三苯乙烯類僅有很弱的雌激素活性，卻有明顯的抗雌激素活性。氯米芬

己烯雌酚三、抗雌激素和選擇性雌激素受體調節(jié)劑從二苯乙烯類化合物（如枸櫞酸氯米芬（ClomifeneCitrate）性質：有順反兩種幾何異構體，其Z-異構體具雌激素樣活性，而E-異構體具有抗雌激素活性。藥用為兩種異構體的混合物，反式異構體約占30％~50％,為部分激動劑。藥效特點：本品對卵巢的雌激素受體親和力較大，主要用于不孕癥的治療，本品誘發(fā)排卵成功率高達20％～80％。N，N-二乙基-2-［4-（1，2-二苯基-2-氯乙烯基）苯氧基］乙胺枸櫞酸鹽枸櫞酸氯米芬（ClomifeneCitrate）性質：有枸櫞酸氯米酚的合成枸櫞酸氯米酚的合成選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERMs）雷洛昔芬是第一個選擇性雌激素受體調節(jié)劑：對卵巢、乳腺雌激素受體均為拮抗作用對骨骼的雌激素卻產生激動作用用于骨質疏松的治療。雷洛昔芬（Raloxifene）

選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERMs）雷洛昔芬是第一個選擇性雌雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。雄性激素促進雄性及副性征發(fā)育。蛋白同化作用促進體內蛋白質的合成代謝作用（同化作用），使肌肉發(fā)達，體重增加。第三節(jié)雄性激素、同化激素、抗雄性激素（Androgenic,AnabolicHormonesandAndrogenAntagonists）雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。第三節(jié)雄性激素、同化激丙酸睪酮（TestosteronePropionate）17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯(17β)-17-Hydroxyandrost-4-en-3-onepropionate作用特點：口服后在胃腸道內幾乎不被吸收。制成丙酸酯后成油溶液肌肉注射，有長效作用。進入體內后逐漸水解放出睪酮。－、雄性激素(Androgens)丙酸睪酮（TestosteronePropionate）1丙酸睪酮合成：丙酸睪酮合成：生物轉化二氫睪酮是睪酮在體內的活性形式△4雄烯二酮活性很小是睪酮在體內的貯存形式不會形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出體外活性比：二氫睪酮：睪酮：△4雄烯二酮=150：100：10睪酮生物轉化二氫睪酮是睪酮在體內的活性形式睪酮睪酮衍生物作為雄性激素替補治療藥物結構修飾的目的為了使用方便和長效戊酸酯和十一烯酸酯為長效藥物可每周或每月使用一次睪酮衍生物作為雄性激素替補治療藥物睪酮的17α-甲基衍生物。

口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內被破壞。

常用的口服雄激素。甲睪酮（Methyltestosterone）：睪酮的17α-甲基衍生物。

口服吸收快，生物二、同化激素蛋白同化作用有很多適應癥，對雄性激素結構改造的主要目的是為獲得蛋白同化激素。主要類型有：睪丸酮類及甲睪酮類；氫睪酮及氫甲睪酮類；19-去甲睪酮類；雄甾雜環(huán)、擴環(huán)類及其他。二、同化激素蛋白同化作用有很多適應癥，對雄性激素結構改造的常見的雄性激素及蛋白同化激素注：M=蛋白同化活性，A=雄性活性，*為蛋白同化激素。M／A稱為分化指數(shù)。分化指數(shù)愈大表示同化活性愈明顯。常見的雄性激素及蛋白同化激素注：M=蛋白同化活性，A=雄性活常見的雄性激素及蛋白同化激素的結構常見的雄性激素及蛋白同化激素的結構蛋白同化激素的主要副作用雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用雄性活性的結構專一性很強對睪酮的結構稍加變動，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加如19去甲基A環(huán)取代A環(huán)姘環(huán)等修飾未能得到無雄性活性的藥物

蛋白同化激素的主要副作用雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用苯丙酸諾龍（NandrolonePhenylproplonate）17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯(17?)-17-Hydroxyestr-4-en-3-onePhenylproplonate

苯丙酸諾龍（NandrolonePhenylproplon苯丙酸諾龍合成：

苯丙酸諾龍合成：三、抗雄激素藥物(AndrogenAntagonists)按作用機制抗雄激素藥物可分為：

①抑制雄激素生物合成的5α-還原酶抑制劑非那雄胺度他雄胺睪酮在體內的活性形式三、抗雄激素藥物(AndrogenAntagonist②雄性激素受體拮抗劑：

能與二氫睪酮競爭受體，阻斷或減弱雄激素在其敏感組織的效應。臨床用于治療痤瘡，前列腺增生和前列腺癌。代表藥物有氟他胺（Flutamide）。

氟他胺

②雄性激素受體拮抗劑：能與二氫睪酮競爭受體，阻斷孕激素為維持妊娠所需要的二十一碳類固醇激素，對子宮內膜的分泌轉化、蛻膜化過程、維持月經周期及保持妊娠等起重要的作用。孕激素可用于替補療法，成為主要的女用甾體口服避孕藥。孕激素與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征。孕激素類藥物分為孕酮類和19-去甲睪酮兩類?？乖屑に?，主要拮抗孕激素與受體的作用。第四節(jié)孕激素及抗孕激素（ProgestogensandAntiprogestogens）孕激素為維持妊娠所需要的二十一碳類固醇激素，對子宮內膜的分泌孕激素孕酮類孕激素炔孕酮黃體酮甲羥孕酮甲地孕酮氯地孕酮19-去甲睪酮類孕激素炔諾酮左炔諾孕酮雙醋炔諾酮醋炔諾酮異炔諾酮醋炔諾酮肟常見孕激素的結構孕激素孕酮類孕激素常見孕激素的結構黃體酮炔孕酮醋酸甲羥孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮炔諾酮雙醋炔諾酮醋炔諾酮醋炔醚異炔諾酮醋炔諾酮肟庚酸炔諾酮左炔諾孕酮黃體酮炔孕酮醋酸甲羥孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮炔諾酮雙醋炔天然的孕激素—黃體酮（Progesterone）孕甾-4-烯-3，20-酮（Pregn-4-ene-3，20-diol）一、孕酮類孕激素

天然的孕激素—黃體酮（Progesterone）孕甾-4-以黃體酮為先導化合物研究口服孕激素：17-羥基黃體酮在研究皮質激素生物合成過程中，發(fā)現(xiàn)17-羥基黃體酮，但無口服活性經乙?；罂诜钚栽黾悠淇诜钚杂腥仓Z酮的1/100從此開辟出一類黃體酮類口服孕激素黃體酮以黃體酮為先導化合物研究口服孕激素：17-羥基黃體酮在研究皮黃體酮的代謝途徑進入體內后通過還原酶的作用進行代謝而失效

黃體酮的代謝途徑進入體內后通過還原酶的作用進行代謝而失效黃體酮的結構改造孕酮類化合物失活的主要途徑是6位羥基化、16位和17位氧化或3，20二酮被還原成二醇結構修飾在C6及C16位上進行用烷基、鹵素、雙鍵等進行取代黃體酮的結構改造孕酮類化合物失活的主要途徑衍生物-強效口服孕激素17-乙酰氧基黃體酮：6-甲基衍生物，即醋酸甲羥孕酮△6-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮及△6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮醋酸甲羥孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮衍生物-強效口服孕激素17-乙酰氧基黃體酮：醋酸甲羥孕酮17-乙酰氧基黃體酮的6位取代基對活性的影響

617-乙酰氧基黃體酮的6位取代基對活性的影響醋酸甲地孕酮（Megestrolacetate）6-甲基-17α-羥基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯17-Hydroxy-6-methylpregna-4,6-diene-3,20-dioneacetate

醋酸甲地孕酮（Megestrolacetate）6-甲基-醋酸甲地孕酮的合成醋酸甲地炔諾酮（Norethisterone）17-羥基-19-去甲-17-孕甾-4烯-20-炔-3酮（17a）-17-Hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one）二、19-去甲睪酮類孕激素炔諾酮（Norethisterone）17-羥基-19-去炔諾酮結構特點屬于19-去甲睪酮類孕激素19去甲基雄甾烷或19去甲基孕甾烷（將17-乙炔基作為母核一部分）雌甾烷（19位本來就沒有甲基）A環(huán)保持△4-3-酮特征

炔諾酮炔諾酮結構特點屬于19-去甲睪酮類孕激素炔諾酮炔孕酮（Ethisterone）的發(fā)現(xiàn)

睪酮的17位引入乙炔基后，雄激素活性減弱而顯示出孕激素活性，且口服有效。口服活性比黃體酮強15倍。仍保留1/10睪酮的雄性活性，婦女使用中帶來副作用。炔諾酮（Norethisterone）的發(fā)現(xiàn)

炔孕酮除去19位甲基后，得炔諾酮，口服孕激素活性比黃體酮增強了5倍。雄性活性只及睪酮的1/20。治療劑量已很少顯示男性化副作用。炔諾酮的發(fā)現(xiàn)炔諾酮炔孕酮（Ethisterone）的發(fā)現(xiàn)炔諾酮的發(fā)現(xiàn)炔諾酮臨床應用：口服有效的孕激素，抑制排卵．臨床上用于功能性子宮出血、痛經、子宮內膜異位等孕激素適應證。但不用于先兆流產。炔諾酮（Norethisterone）

臨床應用：口服有效的孕激素，抑制排卵．臨床上用于功能性子宮出炔諾酮的衍生物：醋炔諾酮和庚酸炔諾酮雙醋炔諾醇醋炔醚

炔諾酮的衍生物：醋炔諾酮和庚酸炔諾酮左炔諾孕酮（Levonorgestrel）D-（-）-17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3酮（(17α)-(13β-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-one)

亦即：D-18-甲基炔諾酮（C13β構型），比旋度-30.8（C=l，氯仿）。mp．232～236℃。L-型無效。

左炔諾孕酮（Levonorgestrel）D-（-）-左炔諾孕酮的發(fā)現(xiàn)C-18甲基取代化合物不是通過構效關系研究發(fā)現(xiàn)的，是由于甾體全合成中，合成C-13乙基取代化合物較容易。進行藥理試驗時發(fā)現(xiàn)，更有臨床應用價值第一個用全合成法制備的用于生產的甾體藥物。左炔諾孕酮的發(fā)現(xiàn)C-18甲基取代化合物不是通過構效關系研究發(fā)左炔諾孕酮臨床用途和作用特點臨床用途：避孕藥。單用或復方配伍。作用特點：C-18甲基的引入，使孕激素活性增強，其它激素活性下降。血漿清除率明顯比炔諾酮慢。

左炔諾孕酮臨床用途和作用特點臨床用途：避孕藥。單用或復方配伍三、抗孕激素（Antiprogestogen）主要拮抗孕激素與受體的作用。選擇性好，副作用較小。用于抗早孕和乳腺癌的治療。三、抗孕激素（Antiprogestogen）主要拮抗孕激米非司酮（Mifepristone）1982年一法國公司推出米非司酮作為抗早孕藥物。促進了孕激素受體拮抗劑和糖皮質激素受體拮抗劑的發(fā)展。啟發(fā)了甾體11位引入大基團的更多結構改造。

米非司酮（Mifepristone）1982年一法國公司推米非司酮（Mifepristone）

11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羥基-17-（α-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮(11?,17?)-11-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-one

米非司酮（Mifepristone）

11β-（4-二甲氨第五節(jié)腎上腺皮質激素

（AdrenocorticoidHormones）哺乳動物的腎上腺皮質合成和分泌的一類甾體化合物激素。主要包括糖皮質激素和鹽皮質激素，以及少量的性激素。主要功能是調節(jié)動物體內的糖代謝和水鹽代謝。鹽皮質激素因臨床用途少未開發(fā)成藥物，但有鹽皮質激素受體阻斷劑(P263利尿藥)。本節(jié)主要介紹糖皮質激素，主要與糖、脂肪、蛋白質代謝和生長發(fā)育等密切相關，但它仍具有一些影響水鹽代謝的作用，可以使鈉離子從體內排除困難（鈉潴留）而發(fā)生水腫，可看作糖皮質素的副作用。第五節(jié)腎上腺皮質激素

（Adrenocorticoid孕甾烷基本母核和含有△4-3,20-二酮、21-羥基功能基，11-位含有羥基或氧17位含有羥基時為可的松類化合物17位無羥基時為皮質酮類化合物

天然腎上腺皮質激素的結構特點：孕甾烷基本母核和含有△4-3,20-二酮、21-羥基功能基主要天然腎上腺皮質激素可的松氫化可的松皮質酮去氫皮質酮17α-羥基-11-脫氧皮質酮醛固酮主要天然腎上腺皮質激素可的松氫化可的松1、△1衍生物2、6α-氟及9α-氟衍生物

3、16-甲基衍生物

4、21位酯化衍生物

一、腎上腺皮質激素的構效關系

1、△1衍生物一、腎上腺皮質激素的構效關系1.

△1衍生物以醋酸氫化可的松為先導化合物在C1-2位脫氫（在A環(huán)引入雙鍵后）得到醋酸氫化潑尼松抗炎活性增大4倍，不增加鈉潴留作用。A環(huán)幾何形狀改變，增加了與受體的親和力和改變了藥代動力學性質

1.△1衍生物以醋酸氫化可的松為先導化合物抗2、6α-氟及9α-氟衍生物

活性比未氟代的母體分別增大10和20倍，未增加鈉滯留作用。引入6α-氟原子后，可能阻止6位的氧化代謝失活。醋酸6α-氟代氫化可的松醋酸6α-氟代潑尼松①6α-氟衍生物2、6α-氟及9α-氟衍生物活性比未氟代的母體分曲安西龍曲安奈德氟輕松單純9α-氟代的皮質激素，抗炎活性和鈉潴留作用同時增加，無實用價值。C16引入羥基并與C17α-羥基一道制成丙酮的縮酮，C6引入鹵素，可抵消9α-氟代增加鈉潴留作用。②9α-氟衍生物曲安西龍曲安奈德3、16-甲基衍生物

在△1、9α-氟基礎上，引入16-甲基，得到醋酸地塞米松是應用最廣的強效皮質激素。16-甲基可使抗炎活性增加，鈉潴留作用減少。醋酸地塞米松3、16-甲基衍生物在△1、9α-氟基礎上，引入4、21位酯化衍生物

制備成其前藥。最常見的皮質激素的21位酯化合物是乙酸酯，也有丙酰酯、纈草酸酯、磷酸酯等?？稍黾涌诜奈章?。適應制劑的需要，增加溶解性、長效，適于制備外用軟膏劑等。

4、21位酯化衍生物制備成其前藥。糖皮質激素類藥物結構與活性的關系

糖皮質激素類藥物結構與活性的關系醋酸地塞米松（DexamethasoneAcetate）16α-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α-氟-孕甾-1，4二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(11β,16α,17α)-9α-Fluoro-11,17,21-trihydroxy-16-methylpregna-1,4-diene-3,20-dioneAcetate]

結構與化學名：二、代表藥物醋酸地塞米松（DexamethasoneAcetate）1臨床作用：糖代謝作用很強，鹽代謝作用微弱?？诜獫{半衰期約為200min?？煽诜屯庥??？诜饕糜谥委燂L濕熱、類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡和白血病等疾病。外用的適應證與醋酸氟輕松相同，用于濕疹、皮炎等皮膚病。臨床作用：糖代謝作用很強，鹽代謝作用微弱。丙酸氟替卡松FluticasonePropionateS-氟甲基-6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾烷-1,4-二烯-17β-甲硫羥酸S-fluoromethyl-6α,9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-diene-17β-carbothioate結構與命名：丙酸氟替卡松FluticasonePropionateS17-羥基-19-去甲-17-孕甾-4烯-20-炔-3酮17位含有羥基時為可的松類化合物不會形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出體外臨床用于治療痤瘡，前列腺增生和前列腺癌。甲睪酮（Methyltestosterone）：分化指數(shù)愈大表示同化活性愈明顯。藥效特點：極強的活性，10-8～10-10mol/L對靶器官即能表現(xiàn)出活性進入體內后逐漸水解放出睪酮。(11β,16α,17α)-9α-Fluoro-11,17,21-trihydroxy-16-methylpregna口服血漿半衰期約為200min。常見的雄性激素及蛋白同化激素三苯乙烯類僅有很弱的雌激素活性，卻有明顯的抗雌激素活性。屬17羧酸酯類的糖皮質激素。酯形式有活性，而水解成羧酸后失活。設計成吸入制劑，在咽部控制哮喘癥狀。經首過效應失活，不產生全身副作用。

丙酸氟替卡松結構特點：17-羥基-19-去甲-17-孕甾-4烯-20-炔-3酮丙酸氟替卡松體內代謝：為吸入用哮喘治療藥，口服無效。酯形式具有活性，而水解成羧酸后無活性。吸入后，在肺部直接產生抗炎作用。沉積在咽部的部分進入到胃腸道，因其高脂溶性大部分不被吸收，從糞便排出。而胃腸道吸收的部分，以及從肺部吸收后進入血液循環(huán)的部分，在肝臟代謝失活。

丙酸氟替卡松體內代謝：為吸入用哮喘治療藥，口服無效。其他吸入性糖皮質激素丙酸倍氯米松布地奈德（BelclometasoneDipropionate）（Budesonide）其他吸入性糖皮質激素丙酸倍氯身體健康，學習進步！身體健康，學習進步！甾體激素藥物甾體激素藥物內容第一節(jié)概述第二節(jié)雌激素及抗雌激素第三節(jié)雄激素、同化激素、抗雄激素第四節(jié)孕激素及抗孕激素第五節(jié)腎上腺皮質激素內容第一節(jié)概述（Introduction）四并環(huán)母核結構的化合物環(huán)戊烷并多氫菲母核甾體激素是在研究哺乳動物內分泌系統(tǒng)時發(fā)現(xiàn)的內源性物質，在維持生命、調節(jié)性功能、對機體發(fā)育、免疫調節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制方面有明確的作用。主要有性激素和腎上腺皮質激素。第一節(jié)概述（Introduction）四并環(huán)母核結甾體激素與激素受體結合成復合物，再與DNA上特定的核苷酸序列相互作用、誘導mRNA的合成，mRNA再進一步誘導特異蛋白的合成，導致激素效應的產生。作用機制：甾體激素與激素受體結合成復合物，再與DNA上特作一、甾類化合物結構類型與命名1、按化學結構分類甾烷具有環(huán)戊烷多氫菲母核。一、甾類化合物結構類型與命名1、按化學結構分類甾烷具有環(huán)戊烷性激素女性激素雄性激素甾體激素腎上腺皮質激素糖皮質激素鹽皮質激素雌激素孕激素2、按生理作用分類：性激素女性激素雄性激素甾體激素腎上腺皮質激素糖皮質激素鹽皮反-反-反順-反-反順-反-順本節(jié)中介紹的甾體激素藥物都是反-反-反式構型的化合物。含6個手性碳，構型取決碳環(huán)稠合方式。甾體骨架剛性大，椅、船構象單一。四個環(huán)A、B、C、D可按以下構型分布：

甾環(huán)構型與命名反-反-反順-反-反順-反-順本節(jié)中介紹的甾體激素藥b位取代：表示取代基在平面之上；a位取代：表示取代基在平面之下。反-反-反b位取代：表示取代基在平面之上；反-反-反二、甾體激素半合成原料及中間體上世紀30年代，從動物腺體中分離出雌酚酮、雌二醇、睪丸酮、皮質酮。1931年，15噸男子尿中分離出

15mg雄甾酮（Androsterone）結晶。目前臨床使用的甾體激素藥物多為半合成品。二、甾體激素半合成原料及中間體上世紀30年代，從動物腺體中40年代，以薯芋皂苷元為原料，用工業(yè)化技術半合成醋酸妊娠雙烯醇酮、醋酸去氫表雄酮等中間體以及各類激素藥物。40年代，以薯芋皂苷元為原料，用工業(yè)化技術半合成醋酸妊娠雙烯從薯蕷皂苷元到兩個基本中間體從薯蕷皂苷元到兩個基本中間體甾體激素藥物課件其他半合成原料其他半合成原料三、甾體激素的體內生物合成三、甾體激素的體內生物合成第二節(jié)雌激素及抗雌激素（EstrogensandAntiestrogens）雌激素促進和維持女性生殖器官和副性征的發(fā)育，主要治療更年期綜合癥、卵巢功能不全、閉經、晚期乳腺癌、放射病及骨質疏松癥。本節(jié)主要內容：一、甾體雌激素二、非甾體雌激素三、抗雌激素和選擇性雌激素受體調節(jié)劑第二節(jié)雌激素及抗雌激素雌激素促進和維持女性生殖一、甾體雌激素(SteroidalEstrogens)雌酮、雌二醇由卵巢分泌，雌三醇是它們的代謝產物。（最早被發(fā)現(xiàn)的雌激素）雌二醇活性最強，雌酮及雌三醇的活性分別是它的1/3和1/10。雌酮雌二醇雌三醇一、甾體雌激素(SteroidalEstrogens)雌二醇

Estradiol體內代謝：硫酸酯和葡萄糖醛酸酯；不能口服，作用時間短；藥效特點：極強的活性，10-8～10-10mol/L對靶器官即能表現(xiàn)出活性雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇雌二醇Estradiol體內代謝：硫酸酯和葡萄糖醛酸酯；不

雌酮的合成（雌酮還原就可得雌二醇）：

雌酮的合成（雌酮還原就可得雌二醇）：雌二醇的結構改造17位乙炔化之后得到炔雌醇進一步將3-位酚羥基改造成為環(huán)戊醚，得炔雌醚。尼爾雌醇是乙炔雌三醇的環(huán)戊醚。目的是便于口服、能夠長效、作用專一、副作用少。炔雌醇炔雌醚尼爾雌醇雌二醇的結構改造17位乙炔化之后得到炔雌醇炔雌醇順式己烯雌酚反式己烯雌酚雌二醇二、非甾體雌激素(NonsteroidalEstrogens)斯庫勒（Schueler）假說：在大體積剛性和惰性的母環(huán)上，兩端的兩個能形成氫鍵的基團間的距離應是1.45nm，符合此條件具有雌激素活性。有些二苯乙烯類化合物能滿足此要求，如：順式己烯雌酚沒有雌激素的活性（相應的距離為0.72nm）順式己烯雌酚反式己烯雌酚反式己烯雌酚（Diethylstilbestrol）

藥效特點：活性比雌二醇強。口服有效，藥理除與雌二醇相同外，有時作為事后應急避孕藥。（E）-4，4’-（1，2-二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚反式己烯雌酚（Diethylstilbestrol）藥效特己烯雌酚的合成己烯雌酚的合成三、抗雌激素和選擇性雌激素受體調節(jié)劑從二苯乙烯類化合物（如己烯雌酚）發(fā)展得到了三苯乙烯類化合物。其化學結構差別不大，生理活性卻有較大的差別。三苯乙烯類僅有很弱的雌激素活性，卻有明顯的抗雌激素活性。氯米芬

己烯雌酚三、抗雌激素和選擇性雌激素受體調節(jié)劑從二苯乙烯類化合物（如枸櫞酸氯米芬（ClomifeneCitrate）性質：有順反兩種幾何異構體，其Z-異構體具雌激素樣活性，而E-異構體具有抗雌激素活性。藥用為兩種異構體的混合物，反式異構體約占30％~50％,為部分激動劑。藥效特點：本品對卵巢的雌激素受體親和力較大，主要用于不孕癥的治療，本品誘發(fā)排卵成功率高達20％～80％。N，N-二乙基-2-［4-（1，2-二苯基-2-氯乙烯基）苯氧基］乙胺枸櫞酸鹽枸櫞酸氯米芬（ClomifeneCitrate）性質：有枸櫞酸氯米酚的合成枸櫞酸氯米酚的合成選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERMs）雷洛昔芬是第一個選擇性雌激素受體調節(jié)劑：對卵巢、乳腺雌激素受體均為拮抗作用對骨骼的雌激素卻產生激動作用用于骨質疏松的治療。雷洛昔芬（Raloxifene）

選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERMs）雷洛昔芬是第一個選擇性雌雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。雄性激素促進雄性及副性征發(fā)育。蛋白同化作用促進體內蛋白質的合成代謝作用（同化作用），使肌肉發(fā)達，體重增加。第三節(jié)雄性激素、同化激素、抗雄性激素（Androgenic,AnabolicHormonesandAndrogenAntagonists）雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。第三節(jié)雄性激素、同化激丙酸睪酮（TestosteronePropionate）17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯(17β)-17-Hydroxyandrost-4-en-3-onepropionate作用特點：口服后在胃腸道內幾乎不被吸收。制成丙酸酯后成油溶液肌肉注射，有長效作用。進入體內后逐漸水解放出睪酮。－、雄性激素(Androgens)丙酸睪酮（TestosteronePropionate）1丙酸睪酮合成：丙酸睪酮合成：生物轉化二氫睪酮是睪酮在體內的活性形式△4雄烯二酮活性很小是睪酮在體內的貯存形式不會形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出體外活性比：二氫睪酮：睪酮：△4雄烯二酮=150：100：10睪酮生物轉化二氫睪酮是睪酮在體內的活性形式睪酮睪酮衍生物作為雄性激素替補治療藥物結構修飾的目的為了使用方便和長效戊酸酯和十一烯酸酯為長效藥物可每周或每月使用一次睪酮衍生物作為雄性激素替補治療藥物睪酮的17α-甲基衍生物。

口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內被破壞。

常用的口服雄激素。甲睪酮（Methyltestosterone）：睪酮的17α-甲基衍生物。

口服吸收快，生物二、同化激素蛋白同化作用有很多適應癥，對雄性激素結構改造的主要目的是為獲得蛋白同化激素。主要類型有：睪丸酮類及甲睪酮類；氫睪酮及氫甲睪酮類；19-去甲睪酮類；雄甾雜環(huán)、擴環(huán)類及其他。二、同化激素蛋白同化作用有很多適應癥，對雄性激素結構改造的常見的雄性激素及蛋白同化激素注：M=蛋白同化活性，A=雄性活性，*為蛋白同化激素。M／A稱為分化指數(shù)。分化指數(shù)愈大表示同化活性愈明顯。常見的雄性激素及蛋白同化激素注：M=蛋白同化活性，A=雄性活常見的雄性激素及蛋白同化激素的結構常見的雄性激素及蛋白同化激素的結構蛋白同化激素的主要副作用雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用雄性活性的結構專一性很強對睪酮的結構稍加變動，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加如19去甲基A環(huán)取代A環(huán)姘環(huán)等修飾未能得到無雄性活性的藥物

蛋白同化激素的主要副作用雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用苯丙酸諾龍（NandrolonePhenylproplonate）17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯(17?)-17-Hydroxyestr-4-en-3-onePhenylproplonate

苯丙酸諾龍（NandrolonePhenylproplon苯丙酸諾龍合成：

苯丙酸諾龍合成：三、抗雄激素藥物(AndrogenAntagonists)按作用機制抗雄激素藥物可分為：

①抑制雄激素生物合成的5α-還原酶抑制劑非那雄胺度他雄胺睪酮在體內的活性形式三、抗雄激素藥物(AndrogenAntagonist②雄性激素受體拮抗劑：

能與二氫睪酮競爭受體，阻斷或減弱雄激素在其敏感組織的效應。臨床用于治療痤瘡，前列腺增生和前列腺癌。代表藥物有氟他胺（Flutamide）。

氟他胺

②雄性激素受體拮抗劑：能與二氫睪酮競爭受體，阻斷孕激素為維持妊娠所需要的二十一碳類固醇激素，對子宮內膜的分泌轉化、蛻膜化過程、維持月經周期及保持妊娠等起重要的作用。孕激素可用于替補療法，成為主要的女用甾體口服避孕藥。孕激素與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征。孕激素類藥物分為孕酮類和19-去甲睪酮兩類。抗孕激素，主要拮抗孕激素與受體的作用。第四節(jié)孕激素及抗孕激素（ProgestogensandAntiprogestogens）孕激素為維持妊娠所需要的二十一碳類固醇激素，對子宮內膜的分泌孕激素孕酮類孕激素炔孕酮黃體酮甲羥孕酮甲地孕酮氯地孕酮19-去甲睪酮類孕激素炔諾酮左炔諾孕酮雙醋炔諾酮醋炔諾酮異炔諾酮醋炔諾酮肟常見孕激素的結構孕激素孕酮類孕激素常見孕激素的結構黃體酮炔孕酮醋酸甲羥孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮炔諾酮雙醋炔諾酮醋炔諾酮醋炔醚異炔諾酮醋炔諾酮肟庚酸炔諾酮左炔諾孕酮黃體酮炔孕酮醋酸甲羥孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮炔諾酮雙醋炔天然的孕激素—黃體酮（Progesterone）孕甾-4-烯-3，20-酮（Pregn-4-ene-3，20-diol）一、孕酮類孕激素

天然的孕激素—黃體酮（Progesterone）孕甾-4-以黃體酮為先導化合物研究口服孕激素：17-羥基黃體酮在研究皮質激素生物合成過程中，發(fā)現(xiàn)17-羥基黃體酮，但無口服活性經乙?；罂诜钚栽黾悠淇诜钚杂腥仓Z酮的1/100從此開辟出一類黃體酮類口服孕激素黃體酮以黃體酮為先導化合物研究口服孕激素：17-羥基黃體酮在研究皮黃體酮的代謝途徑進入體內后通過還原酶的作用進行代謝而失效

黃體酮的代謝途徑進入體內后通過還原酶的作用進行代謝而失效黃體酮的結構改造孕酮類化合物失活的主要途徑是6位羥基化、16位和17位氧化或3，20二酮被還原成二醇結構修飾在C6及C16位上進行用烷基、鹵素、雙鍵等進行取代黃體酮的結構改造孕酮類化合物失活的主要途徑衍生物-強效口服孕激素17-乙酰氧基黃體酮：6-甲基衍生物，即醋酸甲羥孕酮△6-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮及△6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮醋酸甲羥孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮衍生物-強效口服孕激素17-乙酰氧基黃體酮：醋酸甲羥孕酮17-乙酰氧基黃體酮的6位取代基對活性的影響

617-乙酰氧基黃體酮的6位取代基對活性的影響醋酸甲地孕酮（Megestrolacetate）6-甲基-17α-羥基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯17-Hydroxy-6-methylpregna-4,6-diene-3,20-dioneacetate

醋酸甲地孕酮（Megestrolacetate）6-甲基-醋酸甲地孕酮的合成醋酸甲地炔諾酮（Norethisterone）17-羥基-19-去甲-17-孕甾-4烯-20-炔-3酮（17a）-17-Hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one）二、19-去甲睪酮類孕激素炔諾酮（Norethisterone）17-羥基-19-去炔諾酮結構特點屬于19-去甲睪酮類孕激素19去甲基雄甾烷或19去甲基孕甾烷（將17-乙炔基作為母核一部分）雌甾烷（19位本來就沒有甲基）A環(huán)保持△4-3-酮特征

炔諾酮炔諾酮結構特點屬于19-去甲睪酮類孕激素炔諾酮炔孕酮（Ethisterone）的發(fā)現(xiàn)

睪酮的17位引入乙炔基后，雄激素活性減弱而顯示出孕激素活性，且口服有效?？诜钚员赛S體酮強15倍。仍保留1/10睪酮的雄性活性，婦女使用中帶來副作用。炔諾酮（Norethisterone）的發(fā)現(xiàn)

炔孕酮除去19位甲基后，得炔諾酮，口服孕激素活性比黃體酮增強了5倍。雄性活性只及睪酮的1/20。治療劑量已很少顯示男性化副作用。炔諾酮的發(fā)現(xiàn)炔諾酮炔孕酮（Ethisterone）的發(fā)現(xiàn)炔諾酮的發(fā)現(xiàn)炔諾酮臨床應用：口服有效的孕激素，抑制排卵．臨床上用于功能性子宮出血、痛經、子宮內膜異位等孕激素適應證。但不用于先兆流產。炔諾酮（Norethisterone）

臨床應用：口服有效的孕激素，抑制排卵．臨床上用于功能性子宮出炔諾酮的衍生物：醋炔諾酮和庚酸炔諾酮雙醋炔諾醇醋炔醚

炔諾酮的衍生物：醋炔諾酮和庚酸炔諾酮左炔諾孕酮（Levonorgestrel）D-（-）-17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3酮（(17α)-(13β-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-one)

亦即：D-18-甲基炔諾酮（C13β構型），比旋度-30.8（C=l，氯仿）。mp．232～236℃。L-型無效。

左炔諾孕酮（Levonorgestrel）D-（-）-左炔諾孕酮的發(fā)現(xiàn)C-18甲基取代化合物不是通過構效關系研究發(fā)現(xiàn)的，是由于甾體全合成中，合成C-13乙基取代化合物較容易。進行藥理試驗時發(fā)現(xiàn)，更有臨床應用價值第一個用全合成法制備的用于生產的甾體藥物。左炔諾孕酮的發(fā)現(xiàn)C-18甲基取代化合物不是通過構效關系研究發(fā)左炔諾孕酮臨床用途和作用特點臨床用途：避孕藥。單用或復方配伍。作用特點：C-18甲基的引入，使孕激素活性增強，其它激素活性下降。血漿清除率明顯比炔諾酮慢。

左炔諾孕酮臨床用途和作用特點臨床用途：避孕藥。單用或復方配伍三、抗孕激素（Antiprogestogen）主要拮抗孕激素與受體的作用。選擇性好，副作用較小。用于抗早孕和乳腺癌的治療。三、抗孕激素（Antiprogestogen）主要拮抗孕激米非司酮（Mifepristone）1982年一法國公司推出米非司酮作為抗早孕藥物。促進了孕激素受體拮抗劑和糖皮質激素受體拮抗劑的發(fā)展。啟發(fā)了甾體11位引入大基團的更多結構改造。

米非司酮（Mifepristone）1982年一法國公司推米非司酮（Mifepristone）

11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羥基-17-（α-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮(11?,17?)-11-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-one

米非司酮（Mifepristone）

11β-（4-二甲氨第五節(jié)腎上腺皮質激素

（AdrenocorticoidHormones）哺乳動物的腎上腺皮質合成和分泌的一類甾體化合物激素。主要包括糖皮質激素和鹽皮質激素，以及少量的性激素。主要功能是調節(jié)動物體內的糖代謝和水鹽代謝。鹽皮質激素因臨床用途少未開發(fā)成藥物，但有鹽皮質激素受體阻斷劑(P263利尿藥)。本節(jié)主要介紹糖皮質激素，主要與糖、脂肪、蛋白質代謝和生長發(fā)育等密切相關，但它仍具有一些影響水鹽代謝的作用，可以使鈉離子從體內排除困難（鈉潴留）而發(fā)生水腫，可看作糖皮質素的副作用。第五節(jié)腎上腺皮質激素

（Adrenocorticoid孕甾烷基本母核和含有△4-3,20-二酮、21-羥基功能基，11-位含有羥基或氧17位含有羥基時為可的松類化合物17位無羥基時為皮質酮類化合物

天然腎上腺皮質激素的結構特點：孕甾烷基本母核和含有△4-3,20-二酮、21-羥基功能基主要天然腎上腺皮質激素可的松氫化可的松皮質酮去氫皮質酮17α-羥基-11-脫氧皮質酮醛固酮主要天然腎上腺皮質激素可的松氫化可的松1、△1衍生物2、6α-氟及9α-氟衍生物

3、16-甲基衍生物

4、21位酯化衍生物

一、腎上腺皮質激素的構效關系

1、△1衍生物一、腎上腺皮質激素的構效關系1.

△1衍生物以醋酸氫化可的松為先導化合物在C1-2位脫氫（在A環(huán)引入雙鍵后）得到醋酸氫化潑尼松抗炎活性增大4倍，不增加鈉潴留作用。A環(huán)幾何形狀改變，增加了與受體的親和力和改變了藥代動力學性質

1.△1衍生物以醋酸氫化可的松為先導化合物抗2、6α-氟及