阿爾茨海默病與HSP90及共伴侶蛋白的相關(guān)研究

阿爾茨海默病與HSP90及共伴侶蛋白的相關(guān)研究〔〕:

摘要：在神經(jīng)退行性疾病中，阿爾茨海默病〔AD〕成為21世紀(jì)公共衛(wèi)生的主要關(guān)注點(diǎn)。阿爾茨海默病導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知功能受損、生活質(zhì)量急劇下降，也是65歲以后發(fā)生的最常見的癡呆癥。隨著社會開展，老齡化速度的加快，AD的患病率也逐漸上升。世界衛(wèi)生組織(WTO)估計(jì)全球65歲以上老年人群AD患病率為4%~7%。平均年齡每增加6.1歲，患病率升高1倍，在85歲以后患病率可高達(dá)20%~30%。AD是造成老年人失去日常生活才能的最常見疾病，同時(shí)也是導(dǎo)致老年人死亡的第五位病因。國際老年癡呆協(xié)會已經(jīng)將每年的9月21日列為世界老年癡呆日。

隨著年齡的增長，細(xì)胞維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的才能下降，神經(jīng)退行性疾病的患病率增加，因此提出了膽堿能、淀粉樣蛋白和tau蛋白假說來解釋其開展。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病；熱休克蛋白90；共伴侶蛋白；抑制劑；綜述

1阿爾茨海默病的治療現(xiàn)狀

目前，AD沒有治愈方法，只有五種可用于治療病癥的藥物：四種AChE抑制劑〔根據(jù)膽堿能假設(shè)開發(fā)的藥物〕和一種N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑?？的鸵暋菜肆帧?，多奈哌齊，利凡斯的明和加蘭他敏均為AChE抑制劑【1】，美金剛通過作用于谷氨酸能系統(tǒng)的方法，但其成效似乎僅限于中度至重度AD，并且其效果有限【2】。發(fā)現(xiàn)這些藥物能減緩認(rèn)知病癥的進(jìn)展，但是超過一半的患者服藥效果并不大。因此，新藥的開發(fā)是一個(gè)緊迫的問題，最近的研究集中在把淀粉樣蛋白和tau蛋白作為治療靶標(biāo)。

2AD的病理根底及致病機(jī)制

AD的主要特征在于兩種蛋白質(zhì)的異常加工：beta;淀粉樣蛋白〔Abeta;〕和Tau蛋白。細(xì)胞外老年斑〔SP〕，是由beta;淀粉樣蛋白〔Abeta;〕組成的細(xì)胞外聚集體；細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)〔NFT〕，是由微管相關(guān)蛋白tau過度磷酸化組成的細(xì)胞內(nèi)聚集體【3】。這種beta;淀粉樣蛋白破壞鈣穩(wěn)態(tài)而對鄰近神經(jīng)元有毒，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Tau聚集對細(xì)胞有毒，過度磷酸化的Tau蛋白可以將通常磷酸化的Tau蛋白募集到聚集體和纏結(jié)中，導(dǎo)致軸突分子運(yùn)輸所必需的微管構(gòu)造破壞，這是神經(jīng)元存活的一個(gè)關(guān)鍵方面【4】。

2.1beta;淀粉樣蛋白〔Abeta;〕

Abeta;是由突變形式的beta;淀粉樣蛋白前體蛋白〔APP〕產(chǎn)生的蛋白質(zhì)片段，片段積聚形成堅(jiān)硬的不溶性斑塊，可溶性和不溶性Abeta;被認(rèn)為是最終導(dǎo)致AD的原因。APP是一種跨膜蛋白，被beta;-和-分泌酶切割。前者也稱為beta;位點(diǎn)淀粉樣蛋白前體蛋白裂解酶〔BACE-1〕，產(chǎn)生sAPPbeta;，其是可溶性淀粉樣蛋白前體和與膜結(jié)合的C末端片段〔C99〕。接下來，-分泌酶裂解C99釋放Abeta;40和Abeta;42。Abeta;42是淀粉樣蛋白斑中的主要成分，并且形成毒性最大的寡聚體【5】。因此，Abeta;誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致癡呆。

AD中發(fā)現(xiàn)的淀粉樣蛋白斑和淀粉樣血管病，兩者都與beta;淀粉樣蛋白的細(xì)胞外積聚有關(guān)【6】。Abeta;的積累，特別是高毒性寡聚體〔可溶性低聚物〕形式，一方面激活過度磷酸化tau的激酶，導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化；另一方面選擇性地靶向突觸并破壞它們的構(gòu)造和功能，減少部分突觸的數(shù)量和可塑性【7】，是NFT形成以及最終突觸和神經(jīng)元喪失的主要致病因素。許多先前的研究廣泛承受Abeta;聚集引發(fā)一系列下游事件，如淀粉樣斑塊沉積、tau蛋白過度磷酸化、炎癥、突觸構(gòu)造和功能的喪失，以及易感神經(jīng)元的死亡，被認(rèn)為是"淀粉樣蛋白級聯(lián)假說";[8]。

腦血管系統(tǒng)也是Abeta;的重要靶點(diǎn)，血管功能障礙顯著促進(jìn)神經(jīng)元損傷和癡呆。Abeta;阻止一氧化氮合酶〔eNOS〕利用NADPH，這是酶活性需要的輔助因子。AD中已經(jīng)證實(shí)內(nèi)皮源性一氧化氮〔NO〕生物利用度減少和血管功能障礙[9]。Abeta;沉積可能在癡呆病癥出現(xiàn)之前數(shù)年甚至數(shù)十年就已經(jīng)開始，但是晚期發(fā)病的AD患者表現(xiàn)為Abeta;去除受損，而不是Abeta;過度產(chǎn)生[10]，因此AD治療中促進(jìn)Abeta;去除成為一種有吸引力的策略。

2.2Tau蛋白

AD病理學(xué)的另一個(gè)標(biāo)志是微管相關(guān)蛋白tau的積累。Tau蛋白主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞體和軸突中表達(dá)。Tau蛋白是一種穩(wěn)定微管的相關(guān)蛋白，tau蛋白的過度磷酸化，導(dǎo)致微管的tau蛋白聚集和不穩(wěn)定性增加，一旦tau蛋白聚集由過度磷酸化誘導(dǎo)，其隨后開始錯(cuò)誤折疊、聚集和積累，它們在神經(jīng)元內(nèi)積累為NFT，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙，包括線粒體呼吸減少、線粒體動力學(xué)改變和軸突運(yùn)輸受損，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性。Tau病理學(xué)是AD中一個(gè)驅(qū)動力，它通過Abeta;聚集體的形成而聚集。Abeta;觸發(fā)Tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成和神經(jīng)毒性[11]。可溶性tau的形成是相關(guān)神經(jīng)變性開展的根底，而不溶性聚集體毒性較小，因?yàn)樗鼈兏行颉？扇苄詔au中間體比高級聚集體更具神經(jīng)毒性，tau聚集可能是神經(jīng)元使用的保護(hù)機(jī)制，而毒性最大的是可溶性tau中間體【2】。與淀粉樣蛋白斑塊相比，tau病理學(xué)程度與癡呆程度相關(guān)性更好，使得tau蛋白成為AD治療的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。

3HSP90的構(gòu)造和功能

3.1HSP90的構(gòu)造

Hsp90是動態(tài)構(gòu)象的二聚體蛋白，Hsp90作為具有三個(gè)主要構(gòu)造域的同源二聚體發(fā)揮功能，包括高度保守的N-末端ATP結(jié)合構(gòu)造域，與客戶和共伴侶結(jié)合的中間構(gòu)造域和負(fù)責(zé)二聚化的C-末端構(gòu)造域。HSP90作為一種由所有真核細(xì)胞高度表達(dá)的伴侶蛋白，包括四個(gè)成員：應(yīng)激誘導(dǎo)的HSP90alpha;，組成型表達(dá)的HSP90beta;和線粒體形式TNF受體相關(guān)蛋白1〔TRAP1〕及葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白94〔GRP-94〕。

3.2HSP90的功能

Hsp90作為一種進(jìn)化上保守的分子伴侶，生物學(xué)功能主要涉及輔助蛋白質(zhì)折疊、復(fù)雜組裝和降解，以及底物活化或增強(qiáng)底物蛋白質(zhì)的生物活性[12]。在細(xì)胞內(nèi)部，Hsp90以ATP酶依賴的方式維持許多"客戶蛋白質(zhì)";的穩(wěn)定性和功能性。許多客戶蛋白質(zhì)是調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、代謝和生長的關(guān)鍵組分[13]。Hsp90對本質(zhì)上無序且高聚集傾向的蛋白質(zhì)特別重要。一些蛋白質(zhì)與Hsp90形成復(fù)合物，其穩(wěn)定性足以被別離并進(jìn)展生物化學(xué)分析，稱之為"穩(wěn)定";循環(huán)。經(jīng)歷穩(wěn)定循環(huán)的客戶蛋白質(zhì)受到Hsp90更嚴(yán)格的調(diào)節(jié)[14]。Hsp90保護(hù)蛋白酶體免受與年齡相關(guān)的氧化依賴性衰退。然而，隨著老化，Hsp90與蛋白酶體之間的關(guān)聯(lián)急劇減少，它們是如此連接，當(dāng)一個(gè)失敗時(shí)，另一個(gè)也失敗，導(dǎo)致細(xì)胞毒性和細(xì)胞死亡[15]。分子伴侶和共伴侶蛋白共同調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)折疊和客戶成熟，它們還對錯(cuò)誤折疊或聚集的蛋白質(zhì)進(jìn)展重折疊或降解，形成了防止蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊的重要防線[16]。血清Hsp90程度降低是AD中蛋白質(zhì)聚集增加的一個(gè)標(biāo)志。

4HSP90對Abeta;和Tau蛋白的作用

4.1HSP90/Abeta;

在神經(jīng)系統(tǒng)中，細(xì)胞外Hsp90決定小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的激活。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)〔CNS〕中唯一的常駐巨噬細(xì)胞，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞攝取Abeta;，并通過蛋白酶體途徑降解，HSP90增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞對Abeta;的吞噬和降解作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌蛋白酶來介導(dǎo)細(xì)胞外Abeta;的降解，同時(shí)也具有攝取Abeta;的才能[10]。Hsp90也通過激活Toll樣受體4〔TLR4〕途徑，形成Hsp90和HSP70/HSP40復(fù)合物，誘導(dǎo)產(chǎn)生白細(xì)胞介素6〔IL-6〕和腫瘤壞

死因子alpha;〔TNFalpha;〕，增加Abeta;的去除率，促進(jìn)Abeta;降解。癡呆患者的炎癥反響不是全身性的，主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腦內(nèi)炎性細(xì)胞因子的增高并不是外周免疫系統(tǒng)激活所致[17]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與非AD受試者相比，AD患者的額葉皮層，顳上回和內(nèi)嗅皮質(zhì)中的TNFalpha;程度明顯降低，低程度的TNFalpha;可能說明AD中炎癥過程的失調(diào)。過度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)，誘導(dǎo)慢性炎癥反響的形成，進(jìn)而加速AD的開展和惡化[18]。

4.2HSP90/tau蛋白

Hsp90能重新折疊細(xì)胞中的許多非天然蛋白質(zhì)，但不能正確調(diào)節(jié)本質(zhì)上無序的tau蛋白。Hsp90保存了tau蛋白增強(qiáng)快速微管動力學(xué)的作用，但當(dāng)tau蛋白開始過量累積或發(fā)生微管損傷時(shí)，Hsp90保持tau蛋白的這種才能變得有問題，導(dǎo)致tau蛋白異常聚集和積累，并且在一定條件下，Hsp90甚至可以增強(qiáng)tau蛋白毒性[19]，從而允許并維持有毒聚集體的積累。

Hsp-泛素-蛋白酶體系統(tǒng)〔UPS〕介導(dǎo)的聚集體去除，在AD病理學(xué)中起關(guān)鍵作用。Hsp90可以識別過度磷酸化的tau蛋白，結(jié)合后Hsp90復(fù)合物的特定組分，可以確定客戶蛋白是否進(jìn)入重折疊途徑或被UPS降解。在ADP結(jié)合的構(gòu)象中，Hsp90與客戶蛋白結(jié)合的Hsp70/Hsp40復(fù)合物結(jié)合，并募集泛素連接酶指導(dǎo)客戶蛋白UPS降解[20]。Hsp90與多種共伴侶共同調(diào)節(jié)tau蛋白和其他聚集蛋白，實(shí)際上隨著衰老這些共伴侶的程度發(fā)生變化，這可能導(dǎo)致疾病發(fā)生或程度嚴(yán)重。

5通過共伴侶蛋白更詳細(xì)地指出Hsp90

應(yīng)激蛋白〔HSP90及共伴侶蛋白〕解決蛋白質(zhì)折疊問題，并傾向于細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的三級和四級構(gòu)造[21]。Hsp90活性通過與共伴侶的互相作用來調(diào)節(jié)，從而提供對客戶蛋白質(zhì)的質(zhì)量控制。Hsp90共伴侶蛋白是除了伴侶蛋白之外具有不同細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)，包括Hsp40，HSP70和E3泛素連接酶CHIP〔Hsc70互相作用蛋白的羧基末端〕，Hop〔Hsp70和Hsp90組織蛋白〕，Cdc37和p23，Hsp27[22]。Hsp90將tau蛋白保持在適當(dāng)位置，同時(shí)還充當(dāng)共伴侶的支架以接近tau蛋白，共伴侶作用于結(jié)合的tau蛋白，但不需要對其具有絕對特異性。異?；蝈e(cuò)誤折疊的客戶蛋白暴露疏水氨基酸，與HSP40和HSP70結(jié)合以防止聚集，然后通過HOP輔助將客戶蛋白傳遞給HSP90。p23與HSP90和客戶蛋白的復(fù)合物結(jié)合后，重新折疊客戶蛋白，最后從復(fù)合物中釋放重新折疊的蛋白質(zhì)。HSP90和p23再生，參與下一個(gè)蛋白質(zhì)折疊的循環(huán)[8]。Hsp70作為一種蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑，只與高度磷酸化的Tau蛋白結(jié)合，不與非磷酸化的Tau蛋白結(jié)合，這有助于形成CHIP-Hsp70-p-Tau復(fù)合物，從而允許p-Tau的泛素化和降解[23]。HSP70識別并結(jié)合beta;淀粉樣蛋白，從而抑制毒性Abeta;的產(chǎn)生，并通過恢復(fù)聚集和折疊之間的平衡來幫助預(yù)防疾病{Evans,2022#5;Gezen-Ak,2022#4}[24]。HSP70還通過酶介導(dǎo)，刺激小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用降解Abeta;，具有抗細(xì)胞變性的保護(hù)作用。

5.1Hsp90/AHA1

Aha1是能增加Hsp90ATP酶活性的共伴侶，Aha1敲低會降低tau蛋白程度。Aha1與Hsp90互相作用而不依賴核苷酸狀態(tài)，顯著加速ATP酶循環(huán)。用Aha1抑制劑治療明顯減少了不溶性tau蛋白的積累。Aha1與人腦組織中的tau蛋白病理學(xué)共定位，這種關(guān)聯(lián)與AD進(jìn)展呈正相關(guān)[25]。

5.2Hsp90/CHIP

Hsc70互相作用蛋白〔CHIP〕高度參與Hop〔Hsp70和Hsp90組織蛋白〕機(jī)制，其不僅作為HSP的共伴侶，還作為負(fù)責(zé)蛋白酶體降解的E3泛素連接酶。Tau蛋白是Hsp90復(fù)合物的客戶蛋白，假設(shè)tau蛋白處于異常形式，它可以引發(fā)CHIP蛋白復(fù)合物的募集，從而誘導(dǎo)tau蛋白泛素化并激活下游降解過程。泛素化是通過UPS〔Hsp-泛素-蛋白酶體系統(tǒng)〕消除未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。CHIP通過蛋白酶體和溶酶體途徑來協(xié)調(diào)降解異核蛋白。CHIP還加速Abeta;的去除，在氧化應(yīng)激期間維持APP的程度并減弱Abeta;的毒性。CHIP在維持蛋白質(zhì)的天然構(gòu)造和穩(wěn)態(tài)方面起雙重作用[23]。

5.3HSP90/HSF-1

Hsp90調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子熱休克因子1〔HSF-1〕的活性，熱休克基因轉(zhuǎn)錄主要受HSF-1調(diào)節(jié)。HSF-1定位于胞質(zhì)溶膠中，應(yīng)激時(shí)易位至細(xì)胞核并結(jié)合熱休克基因的啟動子，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄并導(dǎo)致Hsp表達(dá)增加，衰老會降低HSF-1誘導(dǎo)基因表達(dá)的活性。

在正常條件下，Hsp90與HSF-1結(jié)合，這種復(fù)合物阻止了HSR[26]，即在無應(yīng)激條件下，Hsp90抑制Hsp90/HSF-1復(fù)合物的解離，并保持轉(zhuǎn)錄因子處于非典型狀態(tài)，但所有真核生物應(yīng)激或熱休克后，Hsp90釋放HSF-1并誘導(dǎo)HSR。HSR的特征在于Hsp27、Hsp40、Hsp70、Hsp90和其他基因的表達(dá)增加，HSF-1的活化增強(qiáng)了細(xì)胞存活[27]。

6Hsp90作為AD的治療靶標(biāo)

Hsp90抑制劑與N末端的ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，通常導(dǎo)致Hsp90與客戶蛋白解離，客戶蛋白隨后通過泛素蛋白酶體途徑降解，顯著降低了p-Tau和Abeta;的程度，預(yù)防神經(jīng)毒性。抑制Hsp90后誘導(dǎo)保護(hù)性Hsp70和Hsp40的產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)異常蛋白質(zhì)的降解。因此Hsp90抑制劑可以在AD治療中提供雙重作用。一方面改善tau蛋白過度磷酸化及隨后的聚集；另一方面通過激活HSF-1形成活性三聚體，隨后誘導(dǎo)HSR形成熱休克蛋白，預(yù)防Abeta;、tau蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。

Hsp90抑制劑，不是抑制Hsp90的功能，也不是抑制Hsp90的產(chǎn)生或降解，而是起到HSF-1活化劑的作用，從而促進(jìn)熱休克反響。

7結(jié)論和將來展望

HSP90具有兩面性，一方面對錯(cuò)誤折疊或聚集的蛋白質(zhì)進(jìn)展重折疊或降解，并在有益共伴侶存在時(shí)降解異常磷酸化的tau蛋白；另一方面促進(jìn)異常tau蛋白磷酸化和聚集，并抑制HSF-1激活的熱休克反響，阻止有益共伴侶的產(chǎn)生。因此，需要抑制HSP90有害一面，又要促進(jìn)HSP90有益一面，HSP90ATP抑制劑的產(chǎn)生，能在期間獲得平衡。血腦屏障〔BBB〕是大腦的半透性保護(hù)罩，用來限制血液中的物質(zhì)進(jìn)入CNS，透過BBB需要低分子量和脂溶性的藥物，Hsp90抑制劑的臨床開發(fā)不太成功，需要做更多的工作，更好地理解Hsp90與客戶蛋白之間的機(jī)制，這些靶標(biāo)將會逐一被發(fā)現(xiàn)，并且將出現(xiàn)新一代AD治療藥物。

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