多巴胺受體激動(dòng)劑在預(yù)防OHSS中應(yīng)用研究進(jìn)展

多巴胺受體沖動(dòng)劑在預(yù)防OHSS中應(yīng)用研究進(jìn)展〔〕:

摘要：卵巢過(guò)度刺激綜合征〔ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS〕是一種常發(fā)生于控制性超促排卵〔cortrolledovarianhyperstimulation,COH〕過(guò)程中的嚴(yán)重的醫(yī)源性并發(fā)癥。COH過(guò)程中使用HCG誘導(dǎo)卵泡成熟，致使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子〔vascularendothelialgrowthfactor,VEGF〕的過(guò)度分泌是OHSS產(chǎn)生的重要環(huán)節(jié)。多巴胺可抑制VEGF的分泌，對(duì)于OHSS的預(yù)防和治療有重要作用。多巴胺受體沖動(dòng)劑化學(xué)構(gòu)造雖與多巴胺不同，功能上和多巴胺相似。它通過(guò)激活多巴胺受體，抑制VEGF的產(chǎn)生，對(duì)OHSS起到類(lèi)似多巴胺一樣的預(yù)防作用。本文對(duì)近年來(lái)巴胺受體劑預(yù)防OHSS的機(jī)制及應(yīng)用做一綜述。

關(guān)鍵詞：卵巢過(guò)度刺激綜合征；預(yù)防；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；多巴胺受體沖動(dòng)劑

本文引用格式：王林林,陳雪蓮,馬具淼,等.多巴胺受體沖動(dòng)劑在預(yù)防OHSS中應(yīng)用研究進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,18(76):128-129.

引言

近年來(lái)，隨著不孕癥患者的增加，輔助生殖技術(shù)〔Assistedreproductivetechnology，ART〕得到了廣泛應(yīng)用。COH是體外受精-胚胎移植〔IVF-ET〕的重要步驟。OHSS是COH過(guò)程中最常見(jiàn)的并發(fā)癥，總發(fā)生率約為20％，中重度OHSS的發(fā)病率為3％~6％。其病理改變?yōu)槁殉苍龃?、毛?xì)血管通透性增加，第三體腔積液。臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、體重增加、少尿、嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)呼吸困難、消化道病癥并伴有肝腎功能損害及血栓形成，甚至危及生命。OHSS的治療主要為擴(kuò)容和支持治療。對(duì)高危人群識(shí)別并及時(shí)采取預(yù)防措施尤為重要。

1OHSS高危因素及預(yù)防措施

年齡小于35歲、低BMI、卵巢儲(chǔ)藏高[如多囊卵巢綜合征〔Polycysticovarysyndrome，PCOS〕]都是OHSS的高危因素。血清抗苗勒管激素〔antimullerianhormone，AMH〕和卵巢竇卵泡計(jì)數(shù)〔Antralfolliclecount，AFC〕是目前公認(rèn)的反響卵巢儲(chǔ)藏的客觀有效指標(biāo)。目前對(duì)于OHSS預(yù)防措施有使用促性腺激素釋放激素〔GnRH〕拮抗劑方案促排卵、采用GnRH沖動(dòng)劑作為扳機(jī)藥物，胚胎凍存、coasting等，藥物預(yù)防主要有阿司匹林、卡麥角林〔一種多巴胺受體沖動(dòng)劑〕、二甲雙胍、白蛋白、鈣劑等。其中二甲雙胍和卡麥角林預(yù)防OHSS的作用是肯定的，有絕對(duì)證據(jù)證明〔A級(jí)〕，但二甲雙胍對(duì)非肥胖型的PCOS患者或者僅表現(xiàn)為卵巢多囊性改變的患者并無(wú)預(yù)防OHSS的作用。多巴胺受體沖動(dòng)劑(如卡麥角林)可減少VEGF的生成，從而對(duì)OHSS降低OHSS的發(fā)生率或減輕其病癥【1】。

2VEFG是介導(dǎo)OHSS發(fā)生的重要血管活性物質(zhì)

OHSS發(fā)活力制目前尚未完全說(shuō)明。許多研究說(shuō)明在人類(lèi)絨毛膜促性腺激素〔Humanchorionicgonadotropin,HCG〕刺激下，卵巢分泌的血管活性物質(zhì)釋放所引起的血管通透性〔vascularpermeability，VP〕增加是該綜合征發(fā)病的關(guān)鍵。其中VEGF是介導(dǎo)OHSS發(fā)生的重要血管活性物質(zhì)【2】，HCG增加了卵巢黃體顆粒細(xì)胞中VEGF信使RNA〔mRNA〕的表達(dá)，促進(jìn)了VEGF的分泌。VEGF與VEGFR結(jié)合并誘導(dǎo)的受體磷酸化啟動(dòng)下游信號(hào)通路，導(dǎo)致血管生成和血管通透性增加，致使體液進(jìn)入第三體腔。RinaAgrawa等的研究說(shuō)明OHSS和PCOS的婦女在IVF的整個(gè)周期中血清和卵泡液中VEGF程度高于正常婦女，在促性腺激素刺激階段血清中的VEGF程度已經(jīng)升高，注射HCG后升高更加顯著【3】。JigalHaas等的研究中，在誘導(dǎo)卵泡成熟時(shí)使用HCG組的VEGFmRNA表達(dá)高于使用GnRHAgonist組【4】。其他研究同樣說(shuō)明使用HCG誘導(dǎo)卵母細(xì)胞成熟可導(dǎo)致卵泡液中的VEGFmRNA和VEGF表達(dá)的增加[5-6]。GilleH等的研究中過(guò)度分泌的VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2〔VEGFR2〕結(jié)合并使其磷酸化，從而引起部分毛細(xì)血管滲漏【7】。故阻斷VEGF/VEGFR信號(hào)通路對(duì)于防治OHSS有重要意義。

3多巴胺受體沖動(dòng)劑可抑制VEGF信號(hào)通路

內(nèi)源性多巴胺對(duì)VEGF信號(hào)通路介導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能有抑制作用，多個(gè)實(shí)驗(yàn)證明多巴胺對(duì)VEGF/VEGF2通路的抑制作用。PKVohra等發(fā)現(xiàn)多巴胺預(yù)處理可以明顯降低小鼠血清VEGF、VEGFR2磷酸化[8]。CSarkar等的實(shí)驗(yàn)中多巴胺耗竭組及多巴胺受體2基因敲除組小鼠和正常對(duì)照組小鼠相比，VEGF誘導(dǎo)的VEGFR2的磷酸化顯著增加[9]。SUChen等研究同樣說(shuō)明多巴胺可阻斷VEGF和IL-8共同誘導(dǎo)VEGFR-2信號(hào)通路[10]。

多巴胺受體沖動(dòng)劑是一種功能上和多巴胺相似，但化學(xué)構(gòu)造不同的一種藥物。它能像多巴胺一樣激活多巴胺受體，從而起到類(lèi)似多巴胺一樣的作用：抑制VEGF的生成，減少VEGFR磷酸化，從而抑制VP的增加，對(duì)OHSS起到預(yù)防作用。HortensiaFerrero等的黃體顆粒細(xì)胞離體實(shí)驗(yàn)中，單獨(dú)使用多巴胺受體2〔dopaminereceptor2,D2〕沖動(dòng)劑(dopaminereceptor2-gonists,D2-ag〕可抑制VEFG的分泌，并與劑量相關(guān)。在參加D2拮抗劑〔D2-ant〕后這種抑制可以減輕[11]。

4多巴胺受體沖動(dòng)劑臨床應(yīng)用

目前用于預(yù)防OHSS的主要為多巴胺受體2沖動(dòng)劑，主要的藥物有：卡麥角林、溴隱亭、喹高利特等。其中關(guān)于卡麥角林預(yù)防OHSS的有效性已被大量實(shí)驗(yàn)證明。

4.1卡麥角林

4.1.1卡麥角林不會(huì)影響ART的結(jié)局

平安性是卡麥角林用于預(yù)防OHSS的前提，大量數(shù)據(jù)說(shuō)明使用卡麥角林預(yù)防OHSS是平安的，不會(huì)影響ART的結(jié)局。2022年的一項(xiàng)mate分析顯示使用卡麥角林預(yù)防OHSS對(duì)獲卵數(shù)及臨床妊娠率無(wú)不良影響[12]。KamalMZahran的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)于PCOS患者加用卡麥角林比單純應(yīng)用克羅米芬有更高的妊娠率〔31.7%vs13.3%〕、累計(jì)排卵率〔76.7%vs58.3%〕并且卵泡體積更大[13]。ShohrehMovahedi等的實(shí)驗(yàn)中，使用卡麥角林的OHSS高風(fēng)險(xiǎn)患者中無(wú)OHSS發(fā)生，且移植率、生化妊娠率、臨床妊娠率及持續(xù)妊娠率與不使用卡麥角林的婦女無(wú)明顯差異[14]。

4.1.2卡麥角林單用可有效預(yù)防OHSS發(fā)生

單獨(dú)使用卡麥角林可有效預(yù)防OHSS的發(fā)生，尤其可以預(yù)防早發(fā)型及重度OHSS，但對(duì)晚發(fā)型OHSS無(wú)明顯預(yù)防效果。Jellad等的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組在HCG日開(kāi)始口服卡麥角林0.5mg/d，共7天，另一組不予藥物處理。結(jié)果顯示卡麥角林可降低OHSS高危婦女早發(fā)型OHSS發(fā)生率〔20%vs.48%；P=0.036〕和重度OHSS發(fā)生率(32%vs.8%；P=0.000)。兩組間妊娠率及流產(chǎn)率無(wú)明顯差異[15]。在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，HCG日予卡麥角林0.5mg/天，共8天，可明顯降低OHSS高?；颊逴HSS發(fā)生率〔8.33%vs20.58%〕。且重度OHSS發(fā)生率、早發(fā)型OHSS發(fā)生率、卵巢體積均低于對(duì)照組。獲卵數(shù)、優(yōu)秀胚胎數(shù)、受精率高于對(duì)照組[16]。

4.1.3卡麥角林結(jié)合其他方法可更好的預(yù)防OHSS

卡麥角林與其他預(yù)防OHSS的措施結(jié)合使用時(shí)，可以更好的預(yù)防OHSS的發(fā)生，且不會(huì)影響ART結(jié)局。在UMFouda等的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，GnRH拮抗劑+卡麥角林比單用卡麥角林中重度OHSS發(fā)生率低〔5.08%Vs13.56%〕。獲卵數(shù)，受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、移植率、妊娠率無(wú)明顯差異[17]。YABassiouny等將300名有OHSS高危因素的婦女隨機(jī)分為三組，分別承受卡麥角林、Coasting、卡麥角林+Coasting干預(yù)，結(jié)果顯示卡麥角林+Coasting組早發(fā)型OHSS發(fā)生率最低，且移植率最高。三組間受精率，胚胎移植數(shù)，冷凍胚胎數(shù)，著床率，化學(xué)妊娠率，臨床妊娠率，早期自然流產(chǎn)率，持續(xù)妊娠率尚無(wú)明顯差異[18]。

4.2其他多巴胺受體沖動(dòng)劑在預(yù)防OHSS的應(yīng)用

其他多巴胺受體沖動(dòng)劑如喹高利特、溴隱亭、鹽酸沙利克索、培高利特等也被用于預(yù)防治療OHSS。但仍需更多研究證明其有效性及平安性。

喹高利特用于治療帕金森病和高泌乳素血癥，有試驗(yàn)說(shuō)明喹高利特似乎能更好的預(yù)防OHSS。RTaheripanah等的實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，喹高利特組及卡麥角林組間輕中度OHSS發(fā)生率無(wú)明顯差異，但重度OHSS發(fā)生率低于卡麥角林組(3.1%vs.15.8%，P<0.001)，OHSS總發(fā)生率也更低(22.2%vs.47.6%〕，腹水的生成更少(21.9%vs.61.9%,P=0.0001)。卡麥角林組胚胎數(shù)顯著高于喹高利特組〔17.23%vs.15%，P=0.037〕，喹高利特組優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)明顯高于卡麥角林組〔P=0.001〕，且住院率更低〔3.1%vs22.2%〕[19]。但仍需缺乏大量試驗(yàn)證明喹高利特對(duì)ART結(jié)局是否有影響。

溴隱亭與卡麥角林一樣為麥角堿類(lèi)D2受體沖動(dòng)劑，溴隱亭常用于治療月經(jīng)不調(diào)，女性不孕癥及高泌乳素血癥。溴隱亭可以預(yù)防中重度OHSS的發(fā)生，改善OHSS高危患者的結(jié)局。黃青等對(duì)312例有OHSS高危因素的患者進(jìn)展回憶分析，結(jié)果顯示HCG注射日開(kāi)始口服溴隱亭2.5mg，2次/天，連續(xù)14天可降低中/重度OHSS發(fā)生率〔對(duì)照組11.2%vs實(shí)驗(yàn)組3.7%，2=6.636，P=0.019〕[20]。

5總結(jié)

多巴胺受體沖動(dòng)劑抑制VEGF的生成，減少VEGFR磷酸化，從而抑制VP的增加，對(duì)OHSS起到預(yù)防作用。目前國(guó)外使用多巴胺受體沖動(dòng)劑尤其是卡麥角林預(yù)防OHSS的研究已比擬成熟，卡麥角林對(duì)于中重度OHSS有很好的預(yù)防作用，且不影響ART結(jié)局。但對(duì)于晚發(fā)型OHSS無(wú)預(yù)防作用。除了有效性，該藥還有口服用藥，使用方便，本錢(qián)較低等優(yōu)勢(shì)。目前仍需大量試驗(yàn)證明其他多巴胺受體沖動(dòng)劑預(yù)防OHSS的有效性及對(duì)ART結(jié)局是否有影響。

參考文獻(xiàn)：

【1】PracticemitteeoftheAmericanSocietyforReproductiveMedicine.Preventionandtreatmentofmoderateandsevereovarianhyperstimulationsyndrome:aguideline[J].FertilitySterility,2022,106(7):1634-1648.

【2】MKwik,EMaxwell.Pathophysiology,treatmentandpreventionofovarianhyperstimulationsyndrome[J].CurrentOpinioninObstetricsGynecology,2022,28(4):236.

【3】RAgrawal,GConway,PSladkevicius,etal.SerumvascularendothelialgrowthfactorandDopplerbloodflowvelocitiesininvitrofertilization:relevancetoovarianhyperstimulationsyndromeandpolycysticovaries[J].FertilitySterility,1998,70(4):651-658.

【4】JHaas,LOphir,EBarzilay,etal.GnRHAgonistvs.hCGforTriggeringofOvulationndash;DifferentialEffectsonGeneExpressioninHumanGranulosaCells[J].FertilitySterility,2022,100(3):e90359.

【5】CerrilloM,PachecoA,Rodriacute;guezS,etal.EffectofGnRHagonistandhCGtreatmentonVEGF,angiopoietin-2,andVE-cadherin:tryingtoexplainthelinktoovarianhyperstimulationsyndrome[J].FertilitySterility,2022,95(8):2517-2519.

【6】MCerrillo,SRodriacute;guez,MMayoral,etal.DifferentialregulationofVEGFafterfinaloocytematurationwithGnRHagonistversushCG:arationaleforOHSSreduction[J].FertilitySterility,2022,91(4):1526-1528.

【7】GilleH,KowalskiJ,LiB,LeCouterJ,MoffatB,ZioncheckTF,etal.AnalysisofbiologicaleffectsandsignalingpropertiesofFlt-1(VEGFR-1)andKDR(VEGFR-2).Areassessmentusingnovelreceptor-specificvascularendothelialgrowthfactormutants[J].JournalofBiologicalChemistry,2022,276(5):3222-3230.

[8]PKVohra,LHHoeppner,GSagar,etal.DopamineinhibitspulmonaryedemathroughtheVEGF-VEGFR2axisinamurinemodelofacutelunginjury[J].AmJPhysiolLungCellMolPhysiol,2022,302(2):185-92.

[9]CSarkar,DChakroborty,RBMitra,etal.DopamineinvivoinhibitsVEGF-inducedphosphorylationofVEGFR-2,MAPK,andfocaladhesionkinaseinendothelialcells[J].AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2022,287(4):H1554-1560.

[10]SUChen,CHChou,CWLin.Signalmechanismsofvascularendothelialgrowthfactorandinterleukin-8inovarianhyperstimulationsyndrome:dopaminetargetstheirmonpathways[J].HumanReproduction,2022,25(3):757-767.

[11]HFerrero,CMGarciacute;a.Dopaminereceptor2activationinhibitsovarianvascularendothelialgrowthfactorsecretioninvitro:implicationsfortreatmentofovarianhyperstimulationsyndromewithdopaminereceptor2agonists[J].FertilitySterility,2022,101(5):1411-1418.

[12]VMLeitao,RMMoroni,LMSeko,etal.Cabergolineforthepreventionofovarianhyperstimulationsyndrome:systematicreviewandmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials[J].FertilityandSterility,2022,101(3):664-675.

[13]KMZahran,WAMostafa,AMAbbas,etal.Clomiphenecitratepluscabergolineversusclomiphenecitrateforinductionofovulationininfertileeuprolactinemicpatientswithpolycysticovarysyndrome:Arandomizedclinicaltrial[J].MiddleEastFertilitySocietyJournal,2022.

[14]ShohrehMovahedi,LeiliSafdarian,MarziehAgahoseini,etal.Outesofassistedreproductiontreatmentafterdopamineagonist-cabergoline-forpreventionofovarianhyperstimulationsyndrome[J].MedicalJournaloftheIslamicRepublicofIran,2022(17)30:371.

[15]SJellad,HAHaj,MBasly,etal.Vascularendothelialgrowthfactorantagonistreducestheearlyonsetandtheseverityofovarianhyperstimulationsyndrome[J].JournalDeGyneacute;cologieObsteacute;triqueEtBiologieDeLaReproduction,2022,46(1):87-91.

[16]NK?l?ccedil;,Ouml;zhanOuml;zdemir,HCBa?ar,etal.Cabergolineforpreventingovarianhyperstimulationsyndromeinwomenatriskundergoinginvitrofertilization/intracytoplasmicsperminjectiontreatmentcycles:Arandomizedcontrolledstudy[J].AvicennaJournalofMedicine,