NSAID潰瘍?cè)\治進(jìn)展

NSAID潰瘍?cè)\治進(jìn)展主要內(nèi)容消化性潰瘍定義及病因變遷NSAID潰瘍發(fā)病現(xiàn)狀與危害國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于NSAID潰瘍治療建議PPI在NSAID潰瘍中的應(yīng)用與選擇定義胃潰瘍十二指腸潰瘍中華消化雜志編委會(huì).中華消化雜志.2014;34(2):73-76.消化性潰瘍(pepticulcer)是指在各種致病因子作用下，黏膜發(fā)生的炎性反應(yīng)與壞死性病變，病變可深達(dá)黏膜肌層，其中以胃，十二指腸最為常見(jiàn)流行病學(xué)人群中約10%在其一生中患過(guò)消化性潰瘍消化性潰瘍?cè)谖覈?guó)人群中的發(fā)病率尚無(wú)確切的流行病學(xué)調(diào)查資料占國(guó)內(nèi)胃鏡檢查人群的10.33%～32.58%男性多于女性，其比例為2~5:1臨床上十二指腸潰瘍多于胃潰瘍，兩者之比約為3:1中華消化雜志編委會(huì).中華消化雜志.2014;34(2):73-76消化性潰瘍出血的危害LauJY,etal.Gastroenterology2008;134(4Suppl1):A32復(fù)發(fā)率高高達(dá)31%死亡率高平均每30天死亡率為8.7%丹麥PUB8年(2004—2011年)前瞻性質(zhì)量評(píng)價(jià)消化性潰瘍出血診療質(zhì)量顯著提高但30天死亡率仍較高RosenstockSJ,etal.AmJGastroenterol.2013Sep;108(9):1449-57消化性潰瘍病因變遷1.KatoM,etal.NipponRinsho.2007;65(10):1760-7.2.LassenA,etal.AmJGastroenterol.2006;101(5):945-53.近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)：消化性潰瘍中NSAID潰瘍占比逐年增加2幽門(mén)螺桿菌(Hp)感染、藥物治療，特別是非甾體抗炎藥(NSAID)是消化性潰瘍的最常見(jiàn)的病因195%以上的消化性潰瘍與這兩者有關(guān)1NSAID藥物應(yīng)用廣泛，可顯著增加

消化性潰瘍的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未使用NSAID使用NSAIDVS全球每天有超過(guò)3千萬(wàn)的人使用NSAID藥物用于止痛、抗炎和解熱1在長(zhǎng)期服用NSAID藥物的人群中，有消化性潰瘍病的患者多達(dá)25%，2-4%患者會(huì)發(fā)生出血或穿孔2使用NSAID患者發(fā)生消化性潰瘍病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是未使用患者的4.7倍11.MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.2.FrankL.Lanza,etal.AmJGastroenterol2009;104:728-738.與低劑量阿司匹林有關(guān)的上消化道損傷死亡伴并發(fā)癥的潰瘍潰瘍黏膜破損、糜爛年化死亡發(fā)生率：0.018%消化道大出血年化發(fā)生率：0.6%（RR：2.6）3個(gè)月-發(fā)生率：7%散在發(fā)生率：60%HsuPI,etal.CurrPharmDes.2015;21(35):5049-55.NSAID相關(guān)消化性潰瘍的危害5%8.2%-12.2%使用NSAID所致的上消化道并發(fā)癥死亡率接近5%低劑量阿司匹林導(dǎo)致的并發(fā)癥和死亡率占8.2%-12.2%MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.標(biāo)題應(yīng)該是危害，不要用餅圖表示NSAID潰瘍的發(fā)病機(jī)制局部作用系統(tǒng)作用NSAID透過(guò)胃腸道黏膜上皮細(xì)胞膜進(jìn)入胞體，電離出大量H+，從而造成線粒體損害，對(duì)胃腸道黏膜產(chǎn)生毒性，黏膜細(xì)胞間連接完整性破壞，上皮細(xì)胞膜通透性增加，激活中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，促進(jìn)上皮糜爛、潰瘍形成NSAID抑制COX-1，減少PG合成、進(jìn)而引起胃黏膜血供減少。上皮細(xì)胞屏障功能減弱，H+反向彌散增多，進(jìn)一步損傷黏膜上皮，致糜爛、潰瘍形成中華消化雜志編委會(huì).中華消化雜志.2014;34(2):73-76.+上標(biāo)長(zhǎng)期NSAID治療患者內(nèi)鏡下潰瘍率為40%

其中無(wú)癥狀率高達(dá)85%1.RostomA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2002;(4):CD002296.2.LanasA,etal.BMCMed.2011;9:38.無(wú)潰瘍者60%內(nèi)鏡下潰瘍者40%1NSAID相關(guān)性潰瘍無(wú)癥狀率高達(dá)85%1*93.4%患者存在一項(xiàng)以上消化道風(fēng)險(xiǎn)因素2

*60.3%患者被定義為高風(fēng)險(xiǎn)患者2一項(xiàng)橫斷面、多中心觀察研究，納入17,105例骨關(guān)節(jié)炎患者，并對(duì)其消化道風(fēng)險(xiǎn)因素、心血管病史、高血壓與現(xiàn)行藥物治療情況進(jìn)行記錄，旨在評(píng)估骨關(guān)節(jié)炎患者的消化道與心血管風(fēng)險(xiǎn)特征，4/5正接受NSAID治療消化道損傷高?；颊哌M(jìn)行藥物干預(yù)的比例不足Ling-LingZhu,etal.WorldJGastroenterol.2012;18(24):3167-72.聯(lián)用3.46%未聯(lián)用96.64%我國(guó)一項(xiàng)回顧性分析，調(diào)查了2011年接受阿司匹林治療的門(mén)急診患者聯(lián)合使用PPI、H2RA和黏膜保護(hù)劑的情況結(jié)果顯示，接受阿司匹林處方的患者中(n=30015)，僅3.46%接受了PPI，H2RA或胃粘膜保護(hù)劑接受阿司匹林治療的患者聯(lián)用PPI、H2RA和黏膜保護(hù)劑的比例不要強(qiáng)調(diào)使用該三類(lèi)藥物的目的預(yù)防改干預(yù)聯(lián)合使用PPI、H2RA和黏膜保護(hù)劑的情況使用胃保護(hù)藥改為聯(lián)用PPI、H2RA和黏膜保護(hù)劑聯(lián)用未聯(lián)用刪除防治消化道損傷中國(guó)專(zhuān)家建議：NSAID潰瘍并發(fā)癥處理建議風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)危險(xiǎn)因素預(yù)防建議高風(fēng)險(xiǎn)曾有特別是近期發(fā)生潰瘍并發(fā)癥；存在2個(gè)以上危險(xiǎn)因素停用NSAID和阿司匹林，如不能停用，則選用選擇性COX-2抑制劑加高劑量PPI中風(fēng)險(xiǎn)(1-2個(gè)危險(xiǎn)因素)年齡>65歲高劑量NSAID和阿司匹林治療、或聯(lián)用兩種以上的NSAID有潰瘍病史但無(wú)并發(fā)癥合并應(yīng)用NSAID和阿司匹林、抗凝劑或糖皮質(zhì)激素單獨(dú)選用選擇性COX-2抑制劑或非選擇性NSAID加PPI低風(fēng)險(xiǎn)(無(wú)危險(xiǎn)因素)無(wú)危險(xiǎn)因素可以應(yīng)用非選擇性NSAID中華消化雜志編委會(huì).中華消化雜志.2014;34(2):73-76.NSAID相關(guān)消化性潰瘍的管理2016版由西班牙專(zhuān)家Melcarne

Luigi等完成2016年6月正式發(fā)表在《ExpertRevGastroenterolHepatol》雜志主要對(duì)預(yù)防和治療NSAID相關(guān)消化性潰瘍、NSAID藥物合理使用進(jìn)行綜述主要內(nèi)容包括：NSAID類(lèi)型及危險(xiǎn)因素NSAID相關(guān)消化性潰瘍的一級(jí)預(yù)防處方NSAID，依從性和固定劑量藥物聯(lián)合使用急性消化道出血的管理MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.及危險(xiǎn)因素NSAID相關(guān)消化性潰瘍危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)值(OR)消化性潰瘍并發(fā)癥史13.5**無(wú)并發(fā)癥的潰瘍病史6.1多種NSAID9高劑量NSAID7NSAID+抗凝劑12.7**NSAID+SSRI6.33NSAID+血透5.8NSAID+LDA5.6*NSAID+糖皮質(zhì)激素2.2Hp感染3.5年齡>65歲3.5**≥2種合并疾病2.261種合并疾病1.4*標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率；**相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)LDA：低劑量阿司匹林；SSRI：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.處方NSAID藥物前應(yīng)對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)和

胃腸道風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估RR(95%CI)萘普生1.09(1.02-1.16)布洛芬(低劑量)

(高劑量)1.18(1.11-1.25)2.22(1.10-4.48)雙氯酚酸1.40(1.27-1.55)吲哚美辛1.30(1.19-1.41)塞來(lái)昔布1.17(1.08-1.27)依托考昔2.05(1.45-2.88)1.MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.2.McGettiganP,etal.PLoSMed.2011;8(9):e1001098.心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)處方NSAID藥物前應(yīng)對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)和

胃腸道風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估1.MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.2.CastellsagueJ,etal.DrugSaf.2012;35(12):1127-46.RR(95%CI)萘普生4.10(3.22-5.23)布洛芬1.84(1.54-2.00)雙氯酚酸3.34(2.79-3.99)吲哚美辛4.14(2.91-5.90)塞來(lái)昔布1.45(1.17-1.81)羅非考昔2.32(1.89-2.86)胃腸道事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)NSAID藥物的選擇策略

需根據(jù)消化道風(fēng)險(xiǎn)或心血管風(fēng)險(xiǎn)及時(shí)調(diào)整用藥方案消化道事件高風(fēng)險(xiǎn)消化道事件中風(fēng)險(xiǎn)消化道事件低風(fēng)險(xiǎn)心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)萘普生+PPI低劑量塞來(lái)昔布+PPI萘普生+PPI低劑量塞來(lái)昔布+PPI萘普生低劑量塞來(lái)昔布AAS：低劑量塞來(lái)昔布+PPIAAS：低劑量塞來(lái)昔布+PPI——心血管事件低風(fēng)險(xiǎn)塞來(lái)昔布+PPINSAID+PPINSAIDa.消化道事件風(fēng)險(xiǎn)分為：低風(fēng)險(xiǎn)：無(wú)風(fēng)險(xiǎn)因素中風(fēng)險(xiǎn)：有1項(xiàng)或2項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素：年齡＞60，無(wú)并發(fā)癥的潰瘍，嚴(yán)重合并癥、合并類(lèi)固醇、SSRIs、氯吡格雷高風(fēng)險(xiǎn)：有>2項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素或有既往潰瘍并發(fā)癥史或合并使用抗凝藥物b.心血管事件風(fēng)險(xiǎn)分為：低風(fēng)險(xiǎn)：無(wú)風(fēng)險(xiǎn)因素高風(fēng)險(xiǎn)：使用低劑量阿司匹林預(yù)防嚴(yán)重心血管事件c.所有患者應(yīng)檢測(cè)Hp，若感染Hp，在開(kāi)始NSAID治療前應(yīng)該根除HpMelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.漏了一個(gè)嚴(yán)重合并癥PPI是消化性潰瘍防治首選用藥1.FarthingMJG.Drugtherapyforgastrointestinalandliverdiseases.2001.2.中華消化雜志編委會(huì).中華消化雜志.2014;34(2):73-76.PPIPPI能高效抑制胃酸分泌顯著改善患者的胃腸道癥狀預(yù)防消化道出血，并能促進(jìn)潰瘍愈合治療2周、4周、8周后，DU愈合率可達(dá)75%、95%及100%治療4周及8周后，GU的愈合率分別為85%及98%病人的癥狀在服藥后迅速緩解PPI是消化性潰瘍病抑酸治療的首選藥物PPI是治療NSAID潰瘍的首選藥物PPI治療NSAID誘發(fā)的潰瘍效果

優(yōu)于米索前列醇P=0.004胃潰瘍治愈率(%)十二指腸潰瘍治愈率(%)P﹤0.001一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)，納入935例接受持續(xù)NSAID治療繼發(fā)潰瘍的患者，接受20mgPPI每天一次或40mgPPI每天一次或200μg米索前列醇每天四次治療，治療4周或8周胃潰瘍治愈率

20mgPPI顯著優(yōu)于米索前列醇十二指腸潰瘍治愈率

20mgPPI和40mgPPI均顯著優(yōu)于米索前列醇HawkeyCJ,etal.NEnglJMed.1998;338(11):727-34.200ugPPI聯(lián)用低劑量阿司匹林顯著降低

上消化道潰瘍和出血風(fēng)險(xiǎn)MoC,etal.WorldJGastroenterol.2015;21(17):5382-92.

PPI控制組研究或亞組事件總計(jì)事件總計(jì)權(quán)重風(fēng)險(xiǎn)比M-H，固定，95%CIBhattDL20108187626188534.8%0.31[0.14，0.68]LaiKC200206186111.4%0.05[0.00，0.91]NgFH20100655657.4%0.08[0.00，1.55]NgFH201231631214816.6%0.21[0.06，0.77]RenYH20110862863.3%0.20[0.01，4.13]SanukiT201201761852.7%0.16[0.01，3.96]Scheiman20111162338045.4%0.16[0.02，1.59]SugonoK20112226923511.8%0.22[0.05，1.05]YanoH20123651651.3%3.10[0.31，30.58]YeomansN2008249344985.3%0.50[0.09，2.76]合計(jì)48343932100.0%0.27[0.16，0.43]總事件1971異質(zhì)性：X2=7.41，df=9(P=0.60)，I2=0%總體效應(yīng)：Z=5.31(P<0.00001)風(fēng)險(xiǎn)比M-H，固定，95%CI有利于PPI有利于控制組

消化道不良事件0.010.1110100一項(xiàng)薈萃分析，納入10個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究共8780例患者，考察PPI對(duì)服用低劑量阿司匹林患者消化道不良事件(潰瘍、出血等)的影響低劑量阿司匹林與泮托拉唑聯(lián)合使用不增加

消化性潰瘍?cè)俪鲅壤铱赡芙档退劳雎拾⑺酒チ?泮托拉唑安慰劑+泮托拉唑阿司匹林+泮托拉唑安慰劑+泮托拉唑全因死亡概率(%)危險(xiǎn)期數(shù)量，n阿司匹林安慰劑隨訪天數(shù)危險(xiǎn)期數(shù)量，n阿司匹林安慰劑隨訪天數(shù)上消化道再出血的比例(%)秩和檢驗(yàn)(P=0.005)風(fēng)險(xiǎn)比，0.2(95%CI,0.06-0.60)再出血比例全因死亡率秩和檢驗(yàn)(P=0.25)風(fēng)險(xiǎn)比，1.9(95%CI,0.6-6.0)一項(xiàng)平行隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、非劣性試驗(yàn)，78例患者接受阿司匹林(80mg/d)+泮托拉唑(輸注72h后口服)，78例患者接受安慰劑+泮托拉唑(輸注72h后口服)，驗(yàn)證內(nèi)鏡治療后低劑量阿司匹林持續(xù)治療心血管或腦血管患者潰瘍?cè)俪鲅寞熜Р淮斡谕Ｖ拱⑺酒チ种委烰osephJ.Y.Sung,etal.AnnInternMed.2010;152:1-9.可能降低死亡率對(duì)照藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)是選擇PPI