NSAID潰瘍診治進展

NSAID潰瘍診治進展主要內容消化性潰瘍定義及病因變遷NSAID潰瘍發(fā)病現狀與危害國內外指南對于NSAID潰瘍治療建議PPI在NSAID潰瘍中的應用與選擇定義胃潰瘍十二指腸潰瘍中華消化雜志編委會.中華消化雜志.2014;34(2):73-76.消化性潰瘍(pepticulcer)是指在各種致病因子作用下，黏膜發(fā)生的炎性反應與壞死性病變，病變可深達黏膜肌層，其中以胃，十二指腸最為常見流行病學人群中約10%在其一生中患過消化性潰瘍消化性潰瘍在我國人群中的發(fā)病率尚無確切的流行病學調查資料占國內胃鏡檢查人群的10.33%～32.58%男性多于女性，其比例為2~5:1臨床上十二指腸潰瘍多于胃潰瘍，兩者之比約為3:1中華消化雜志編委會.中華消化雜志.2014;34(2):73-76消化性潰瘍出血的危害LauJY,etal.Gastroenterology2008;134(4Suppl1):A32復發(fā)率高高達31%死亡率高平均每30天死亡率為8.7%丹麥PUB8年(2004—2011年)前瞻性質量評價消化性潰瘍出血診療質量顯著提高但30天死亡率仍較高RosenstockSJ,etal.AmJGastroenterol.2013Sep;108(9):1449-57消化性潰瘍病因變遷1.KatoM,etal.NipponRinsho.2007;65(10):1760-7.2.LassenA,etal.AmJGastroenterol.2006;101(5):945-53.近來研究發(fā)現：消化性潰瘍中NSAID潰瘍占比逐年增加2幽門螺桿菌(Hp)感染、藥物治療，特別是非甾體抗炎藥(NSAID)是消化性潰瘍的最常見的病因195%以上的消化性潰瘍與這兩者有關1NSAID藥物應用廣泛，可顯著增加

消化性潰瘍的發(fā)生風險未使用NSAID使用NSAIDVS全球每天有超過3千萬的人使用NSAID藥物用于止痛、抗炎和解熱1在長期服用NSAID藥物的人群中，有消化性潰瘍病的患者多達25%，2-4%患者會發(fā)生出血或穿孔2使用NSAID患者發(fā)生消化性潰瘍病的相對風險是未使用患者的4.7倍11.MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.2.FrankL.Lanza,etal.AmJGastroenterol2009;104:728-738.與低劑量阿司匹林有關的上消化道損傷死亡伴并發(fā)癥的潰瘍潰瘍黏膜破損、糜爛年化死亡發(fā)生率：0.018%消化道大出血年化發(fā)生率：0.6%（RR：2.6）3個月-發(fā)生率：7%散在發(fā)生率：60%HsuPI,etal.CurrPharmDes.2015;21(35):5049-55.NSAID相關消化性潰瘍的危害5%8.2%-12.2%使用NSAID所致的上消化道并發(fā)癥死亡率接近5%低劑量阿司匹林導致的并發(fā)癥和死亡率占8.2%-12.2%MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.標題應該是危害，不要用餅圖表示NSAID潰瘍的發(fā)病機制局部作用系統(tǒng)作用NSAID透過胃腸道黏膜上皮細胞膜進入胞體，電離出大量H+，從而造成線粒體損害，對胃腸道黏膜產生毒性，黏膜細胞間連接完整性破壞，上皮細胞膜通透性增加，激活中性粒細胞介導的炎性反應，促進上皮糜爛、潰瘍形成NSAID抑制COX-1，減少PG合成、進而引起胃黏膜血供減少。上皮細胞屏障功能減弱，H+反向彌散增多，進一步損傷黏膜上皮，致糜爛、潰瘍形成中華消化雜志編委會.中華消化雜志.2014;34(2):73-76.+上標長期NSAID治療患者內鏡下潰瘍率為40%

其中無癥狀率高達85%1.RostomA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2002;(4):CD002296.2.LanasA,etal.BMCMed.2011;9:38.無潰瘍者60%內鏡下潰瘍者40%1NSAID相關性潰瘍無癥狀率高達85%1*93.4%患者存在一項以上消化道風險因素2

*60.3%患者被定義為高風險患者2一項橫斷面、多中心觀察研究，納入17,105例骨關節(jié)炎患者，并對其消化道風險因素、心血管病史、高血壓與現行藥物治療情況進行記錄，旨在評估骨關節(jié)炎患者的消化道與心血管風險特征，4/5正接受NSAID治療消化道損傷高?；颊哌M行藥物干預的比例不足Ling-LingZhu,etal.WorldJGastroenterol.2012;18(24):3167-72.聯(lián)用3.46%未聯(lián)用96.64%我國一項回顧性分析，調查了2011年接受阿司匹林治療的門急診患者聯(lián)合使用PPI、H2RA和黏膜保護劑的情況結果顯示，接受阿司匹林處方的患者中(n=30015)，僅3.46%接受了PPI，H2RA或胃粘膜保護劑接受阿司匹林治療的患者聯(lián)用PPI、H2RA和黏膜保護劑的比例不要強調使用該三類藥物的目的預防改干預聯(lián)合使用PPI、H2RA和黏膜保護劑的情況使用胃保護藥改為聯(lián)用PPI、H2RA和黏膜保護劑聯(lián)用未聯(lián)用刪除防治消化道損傷中國專家建議：NSAID潰瘍并發(fā)癥處理建議風險等級危險因素預防建議高風險曾有特別是近期發(fā)生潰瘍并發(fā)癥；存在2個以上危險因素停用NSAID和阿司匹林，如不能停用，則選用選擇性COX-2抑制劑加高劑量PPI中風險(1-2個危險因素)年齡>65歲高劑量NSAID和阿司匹林治療、或聯(lián)用兩種以上的NSAID有潰瘍病史但無并發(fā)癥合并應用NSAID和阿司匹林、抗凝劑或糖皮質激素單獨選用選擇性COX-2抑制劑或非選擇性NSAID加PPI低風險(無危險因素)無危險因素可以應用非選擇性NSAID中華消化雜志編委會.中華消化雜志.2014;34(2):73-76.NSAID相關消化性潰瘍的管理2016版由西班牙專家Melcarne

Luigi等完成2016年6月正式發(fā)表在《ExpertRevGastroenterolHepatol》雜志主要對預防和治療NSAID相關消化性潰瘍、NSAID藥物合理使用進行綜述主要內容包括：NSAID類型及危險因素NSAID相關消化性潰瘍的一級預防處方NSAID，依從性和固定劑量藥物聯(lián)合使用急性消化道出血的管理MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.及危險因素NSAID相關消化性潰瘍危險因素危險因素風險值(OR)消化性潰瘍并發(fā)癥史13.5**無并發(fā)癥的潰瘍病史6.1多種NSAID9高劑量NSAID7NSAID+抗凝劑12.7**NSAID+SSRI6.33NSAID+血透5.8NSAID+LDA5.6*NSAID+糖皮質激素2.2Hp感染3.5年齡>65歲3.5**≥2種合并疾病2.261種合并疾病1.4*標準發(fā)生率；**相對風險LDA：低劑量阿司匹林；SSRI：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.處方NSAID藥物前應對心血管風險和

胃腸道風險進行評估RR(95%CI)萘普生1.09(1.02-1.16)布洛芬(低劑量)

(高劑量)1.18(1.11-1.25)2.22(1.10-4.48)雙氯酚酸1.40(1.27-1.55)吲哚美辛1.30(1.19-1.41)塞來昔布1.17(1.08-1.27)依托考昔2.05(1.45-2.88)1.MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.2.McGettiganP,etal.PLoSMed.2011;8(9):e1001098.心血管事件相對風險處方NSAID藥物前應對心血管風險和

胃腸道風險進行評估1.MelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.2.CastellsagueJ,etal.DrugSaf.2012;35(12):1127-46.RR(95%CI)萘普生4.10(3.22-5.23)布洛芬1.84(1.54-2.00)雙氯酚酸3.34(2.79-3.99)吲哚美辛4.14(2.91-5.90)塞來昔布1.45(1.17-1.81)羅非考昔2.32(1.89-2.86)胃腸道事件相對風險NSAID藥物的選擇策略

需根據消化道風險或心血管風險及時調整用藥方案消化道事件高風險消化道事件中風險消化道事件低風險心血管事件高風險萘普生+PPI低劑量塞來昔布+PPI萘普生+PPI低劑量塞來昔布+PPI萘普生低劑量塞來昔布AAS：低劑量塞來昔布+PPIAAS：低劑量塞來昔布+PPI——心血管事件低風險塞來昔布+PPINSAID+PPINSAIDa.消化道事件風險分為：低風險：無風險因素中風險：有1項或2項風險因素：年齡＞60，無并發(fā)癥的潰瘍，嚴重合并癥、合并類固醇、SSRIs、氯吡格雷高風險：有>2項風險因素或有既往潰瘍并發(fā)癥史或合并使用抗凝藥物b.心血管事件風險分為：低風險：無風險因素高風險：使用低劑量阿司匹林預防嚴重心血管事件c.所有患者應檢測Hp，若感染Hp，在開始NSAID治療前應該根除HpMelcarneL,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016;10(6):723-33.漏了一個嚴重合并癥PPI是消化性潰瘍防治首選用藥1.FarthingMJG.Drugtherapyforgastrointestinalandliverdiseases.2001.2.中華消化雜志編委會.中華消化雜志.2014;34(2):73-76.PPIPPI能高效抑制胃酸分泌顯著改善患者的胃腸道癥狀預防消化道出血，并能促進潰瘍愈合治療2周、4周、8周后，DU愈合率可達75%、95%及100%治療4周及8周后，GU的愈合率分別為85%及98%病人的癥狀在服藥后迅速緩解PPI是消化性潰瘍病抑酸治療的首選藥物PPI是治療NSAID潰瘍的首選藥物PPI治療NSAID誘發(fā)的潰瘍效果

優(yōu)于米索前列醇P=0.004胃潰瘍治愈率(%)十二指腸潰瘍治愈率(%)P﹤0.001一項雙盲、隨機試驗，納入935例接受持續(xù)NSAID治療繼發(fā)潰瘍的患者，接受20mgPPI每天一次或40mgPPI每天一次或200μg米索前列醇每天四次治療，治療4周或8周胃潰瘍治愈率

20mgPPI顯著優(yōu)于米索前列醇十二指腸潰瘍治愈率

20mgPPI和40mgPPI均顯著優(yōu)于米索前列醇HawkeyCJ,etal.NEnglJMed.1998;338(11):727-34.200ugPPI聯(lián)用低劑量阿司匹林顯著降低

上消化道潰瘍和出血風險MoC,etal.WorldJGastroenterol.2015;21(17):5382-92.

PPI控制組研究或亞組事件總計事件總計權重風險比M-H，固定，95%CIBhattDL20108187626188534.8%0.31[0.14，0.68]LaiKC200206186111.4%0.05[0.00，0.91]NgFH20100655657.4%0.08[0.00，1.55]NgFH201231631214816.6%0.21[0.06，0.77]RenYH20110862863.3%0.20[0.01，4.13]SanukiT201201761852.7%0.16[0.01，3.96]Scheiman20111162338045.4%0.16[0.02，1.59]SugonoK20112226923511.8%0.22[0.05，1.05]YanoH20123651651.3%3.10[0.31，30.58]YeomansN2008249344985.3%0.50[0.09，2.76]合計48343932100.0%0.27[0.16，0.43]總事件1971異質性：X2=7.41，df=9(P=0.60)，I2=0%總體效應：Z=5.31(P<0.00001)風險比M-H，固定，95%CI有利于PPI有利于控制組

消化道不良事件0.010.1110100一項薈萃分析，納入10個隨機對照研究共8780例患者，考察PPI對服用低劑量阿司匹林患者消化道不良事件(潰瘍、出血等)的影響低劑量阿司匹林與泮托拉唑聯(lián)合使用不增加

消化性潰瘍再出血比例且可能降低死亡率阿司匹林+泮托拉唑安慰劑+泮托拉唑阿司匹林+泮托拉唑安慰劑+泮托拉唑全因死亡概率(%)危險期數量，n阿司匹林安慰劑隨訪天數危險期數量，n阿司匹林安慰劑隨訪天數上消化道再出血的比例(%)秩和檢驗(P=0.005)風險比，0.2(95%CI,0.06-0.60)再出血比例全因死亡率秩和檢驗(P=0.25)風險比，1.9(95%CI,0.6-6.0)一項平行隨機、安慰劑對照、非劣性試驗，78例患者接受阿司匹林(80mg/d)+泮托拉唑(輸注72h后口服)，78例患者接受安慰劑+泮托拉唑(輸注72h后口服)，驗證內鏡治療后低劑量阿司匹林持續(xù)治療心血管或腦血管患者潰瘍再出血的療效不次于停止阿司匹林治療JosephJ.Y.Sung,etal.AnnInternMed.2010;152:1-9.可能降低死亡率對照藥物相互作用風險是選擇PPI