腫瘤免疫治療課件

腫瘤免疫治療----第四類腫瘤治療手段1腫瘤免疫治療----第四類腫瘤治療手段1中國(guó)每年新增癌癥312萬(wàn)例(一天8550例)，死亡250萬(wàn)例;平均每6分鐘就有一人確診癌癥；每5個(gè)死亡病人中就有一個(gè)死于癌癥;

我國(guó)腫瘤發(fā)病率每年以3%-5%的速度提高，年均腫瘤醫(yī)療費(fèi)用都在1500億元以上。預(yù)計(jì)到2015年我國(guó)腫瘤醫(yī)院診療人次將達(dá)到21600萬(wàn)人次左右，住院人數(shù)將達(dá)到940萬(wàn)人左右。2中國(guó)每年新增癌癥312萬(wàn)例(一天8550例)，死亡250萬(wàn)例腫瘤的治療手段手術(shù)放療化療腫瘤免疫治療3腫瘤的治療手段手術(shù)放療化療腫瘤免疫治療3免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞免疫:機(jī)體抵抗或清除有潛在威脅的有害外源物質(zhì)或非正常細(xì)胞的能力;包括以下功能:防御入侵病原(病毒、細(xì)菌等)；清除老舊細(xì)胞(老的紅細(xì)胞等)和殘損組織(疾病、損傷等)；識(shí)別摧毀非正常細(xì)胞或突變細(xì)胞(抵抗腫瘤發(fā)生)；排斥“異源”細(xì)胞(比如器官移植)；病理免疫反應(yīng):過(guò)敏–對(duì)無(wú)害物質(zhì)的過(guò)度免疫反應(yīng)；自身免疫疾??；4免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞免疫:機(jī)體抵抗或清除有潛在威脅的有害外源免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞5免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞5免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞6免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞6免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞固有免疫（innateimmunity）吞噬細(xì)胞:單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞；抗原提呈細(xì)胞；樹(shù)突狀細(xì)胞(DC):專職抗原提呈細(xì)胞，特異性免疫應(yīng)答啟動(dòng)者；自然殺傷細(xì)胞(NK):直接殺傷，或者特異性抗體介導(dǎo)；自然殺傷T細(xì)胞(NKT):細(xì)胞毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用；其他固有免疫細(xì)胞:嗜堿性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞等；適應(yīng)性免疫（adaptiveimmunity）T淋巴細(xì)胞:CD4+CD8+；B淋巴細(xì)胞:分泌抗體、抗原提呈、免疫調(diào)節(jié)；7免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞固有免疫（innateimmunity）抗原提呈和抗原提呈細(xì)胞(APC)抗原提呈細(xì)胞(AntigenPresentingCells):DC,巨噬細(xì)胞,B細(xì)胞等；8抗原提呈和抗原提呈細(xì)胞(APC)抗原提呈細(xì)胞(Antigen99腫瘤發(fā)生和免疫逃避腫瘤特異抗原（TumorSpecificAntigen,TSA）腫瘤相關(guān)抗原（TumorAssociatedAntigen,TAA）非特異免疫應(yīng)答：NK細(xì)胞，巨噬細(xì)胞特異性免疫應(yīng)答：通過(guò)抗原提呈，激活CD4+,CD8+T細(xì)胞抗原性弱，或者抗原變調(diào)；腫瘤生長(zhǎng)速度超過(guò)清除速度；腫瘤分泌抑制免疫的介質(zhì)；腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激因子；腫瘤細(xì)胞抗凋亡；宿主免疫力低下；10腫瘤發(fā)生和免疫逃避腫瘤特異抗原（TumorSpecificImmunotherapy11Immunotherapy11腫瘤免疫治療被動(dòng)免疫:應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答,治療腫瘤。干擾素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽α2；香菇多糖，豬苓多糖，酵母多糖；主動(dòng)免疫:利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體的特異性免疫和體液免疫，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力，預(yù)防術(shù)后擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，治療腫瘤。腫瘤疫苗:多肽疫苗、核酸疫苗、重組病毒疫苗、細(xì)菌疫苗、DC疫苗等；繼承免疫治療(過(guò)繼性免疫治療)

:是將活化的具有殺傷性的免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤病人，提高機(jī)體的抗腫瘤能力，殺傷患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的一種療法。目前可供轉(zhuǎn)輸?shù)募?xì)胞有CIK細(xì)胞，LAK細(xì)胞，CTL細(xì)胞，TIL細(xì)胞等。12腫瘤免疫治療被動(dòng)免疫:12DC疫苗樹(shù)突狀細(xì)胞(DendriticCells,DC)廣泛分布腦以外的全身組織和臟器，數(shù)量較少，外周血單個(gè)核細(xì)胞1%，有許多分枝突起而命名；全職的抗原提呈細(xì)胞（APC）；13DC疫苗樹(shù)突狀細(xì)胞(DendriticCells,DC)DC疫苗NIH

Clinical

Trials注冊(cè)的DC

Vaccine臨床試驗(yàn)有252項(xiàng)黑色素瘤(46)，腎癌(22)，乳腺癌，膠質(zhì)瘤，卵巢癌，前列腺癌，白血??；結(jié)腸癌，肉瘤，肝細(xì)胞肝癌，HIV感染Provenge?來(lái)自Dendreon公司

2010年4月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療晚期前列腺癌病人；自體DC細(xì)胞，用蛋白PAP附載，GM-CSF刺激；一個(gè)月內(nèi)注射3次，治療一例的費(fèi)用9.3萬(wàn)美金；3年后存活率對(duì)照組23%

Provenge組32%；對(duì)照組平均存活時(shí)間21.7個(gè)月，Provenge組平均存活25.8個(gè)月；2005年2月批準(zhǔn)DC-MelVac治療Ⅳ期黑色素瘤14DC疫苗NIHClinicalTrials注冊(cè)的DCVDC疫苗15DC疫苗15活性殺傷的免疫細(xì)胞淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokineActivatedKiller,

LAK）分離人的PBMC加入IL-2誘導(dǎo)4-6天,使用時(shí)同時(shí)加入IL-2;前體是NK細(xì)胞和少量T細(xì)胞,沒(méi)有明確標(biāo)志物（CD56+

CD16+）;由于大劑量的IL-2,毛細(xì)血管毒性大;33個(gè)GBM病人平均存活時(shí)間（月）：17.2vs10.21年生存率88%

vs

36%Dillmanetal.JImmunotherVolume32,Number9,November–December200916活性殺傷的免疫細(xì)胞淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokin活性殺傷的免疫細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TumorInfiltratingLymphocyte,

TIL)來(lái)源于腫瘤組織,引流淋巴結(jié)，胸腹水；分離后用高濃度IL-2誘導(dǎo)，主要是CD8+的T細(xì)胞；同時(shí)用免疫抑制劑能增加TIL效果；效果是LAK的50-100倍，副作用小，細(xì)胞存活周期長(zhǎng)；NathalieLabarrie`re,etal.CancerImmunolImmunother(2002)51:532–53817活性殺傷的免疫細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TumorInfilt活性殺傷的免疫細(xì)胞細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxicT-lymphocyte，CTL）分離淋巴細(xì)胞用淋巴因子或抗原刺激，回輸體內(nèi)；可以直接殺傷，也可以通過(guò)分泌一些淋巴因子；連續(xù)殺傷，可以是抗原特異性，具有MHC-Ⅰ局限性；在病毒感染免疫方面研究比較多；Barveetal.JClinOncol26:4418-4425

18活性殺傷的免疫細(xì)胞細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxicT活性殺傷的免疫細(xì)胞細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CytokineInducedKiller,CIK):細(xì)胞因子誘導(dǎo)，IL-2，IL-1，INF-γ，α-CD3單抗；CD3+，CD56+；非HMC局限的，光譜殺瘤；具有NK細(xì)胞不受HMC限制，但具有CD8+細(xì)胞的特異殺傷力；正常人1%-5%，增殖迅速；博雅干細(xì)胞集團(tuán)：20%舉例：第三軍醫(yī)大學(xué)158胃癌病人CIK療法的臨床試驗(yàn)1*109細(xì)胞一次，一天間隔一天，5次一個(gè)療程；六輪化療后接受5輪CIK細(xì)胞治療；19活性殺傷的免疫細(xì)胞細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(Cytokine活性殺傷的免疫細(xì)胞LiangrongShi,etal.CancerImmunolImmunother(2012)61:2251–2259三年和五年生存率（OS）：

54.5%

23.4%對(duì)照組平均42.1個(gè)月

67.6%

32.4%CIK組平均48.1個(gè)月三年和五年生存率（DFS

)：

36.4%

10.4%對(duì)照組平均34.1個(gè)月

47.3%

28.3%CIK組平均40.4個(gè)月20活性殺傷的免疫細(xì)胞LiangrongShi,etal.ACTL腫瘤細(xì)胞靶向治療CLS自體細(xì)胞治療術(shù)DC-CIK療法AAV-DC-CTL21ACTL腫瘤細(xì)胞靶向治療CLS自體細(xì)胞治療術(shù)DC-CIK療法AAV-DC-CTL靶向性抗腫瘤細(xì)胞免疫技術(shù)抗原附載：AAV病毒感染DC；效應(yīng)細(xì)胞：CTL（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞）特點(diǎn)：感染效率高，特異性高，得到大量效應(yīng)CTL；22AAV-DC-CTL靶向性抗腫瘤細(xì)胞免疫技術(shù)抗原附載：AAVAAV-DC-CTL靶向性抗腫瘤細(xì)胞免疫技術(shù)天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所I期安全性臨床試驗(yàn)招募30人臨床分期4期的胃癌晚期病人AAV攜帶CEA基因感染附載DC細(xì)胞，激活TCL；1*109細(xì)胞/次，每個(gè)月一次，至少一次；北京腫瘤醫(yī)院I期安全性臨床試驗(yàn)招募27人中國(guó)癌癥病人AAV攜帶CEA基因感染附載DC細(xì)胞，激活TCL；雙臂：2-8*108細(xì)胞/次，8*108細(xì)胞/次；安全性：隨訪8個(gè)月，沒(méi)有急性或者慢性副作用（繼續(xù)隨訪）有效性：2例部分好轉(zhuǎn)，1例稍微好轉(zhuǎn)，9例穩(wěn)定，其中6例的CEA指標(biāo)下降；23AAV-DC-CTL靶向性抗腫瘤細(xì)胞免疫技術(shù)天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤DC-CIK細(xì)胞免疫技術(shù)抗原附載：多肽,腫瘤細(xì)胞裂解物,腫瘤細(xì)胞；效應(yīng)細(xì)胞：CIK（細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞）特點(diǎn)：結(jié)合了DC附載的靶向性特異性和CIK的快速增殖,光譜殺瘤能力；24DC-CIK細(xì)胞免疫技術(shù)抗原附載：多肽,腫瘤細(xì)胞裂解物,腫瘤DC-CIK細(xì)胞免疫技術(shù)NIH

clinicaltrials:12項(xiàng)臨床試驗(yàn)治療：鼻咽癌，胃癌，乳腺癌，胰腺癌，肝細(xì)胞肝癌，食道癌，腎癌；LiliYang,etal.CancerImmunolImmunother(2013)62:65–73122例非小細(xì)胞肺癌36例腺癌，18例鱗癌25DC-CIK細(xì)胞免疫技術(shù)NIHclinicaltrialDC-CIK細(xì)胞免疫技術(shù)腎癌137例分成三組：DC-CIK，TNF-α，對(duì)照組ZHANHai-lun，etal.ChineseMedicalJournal2012;125(21):3771-3777調(diào)節(jié)性T細(xì)胞明顯下降五年生存率：100%，93.3%，88.9%26DC-CIK細(xì)胞免疫技術(shù)腎癌137例分成三組：DC-C謝謝！27謝謝！27腫瘤免疫治療----第四類腫瘤治療手段28腫瘤免疫治療----第四類腫瘤治療手段1中國(guó)每年新增癌癥312萬(wàn)例(一天8550例)，死亡250萬(wàn)例;平均每6分鐘就有一人確診癌癥；每5個(gè)死亡病人中就有一個(gè)死于癌癥;

我國(guó)腫瘤發(fā)病率每年以3%-5%的速度提高，年均腫瘤醫(yī)療費(fèi)用都在1500億元以上。預(yù)計(jì)到2015年我國(guó)腫瘤醫(yī)院診療人次將達(dá)到21600萬(wàn)人次左右，住院人數(shù)將達(dá)到940萬(wàn)人左右。29中國(guó)每年新增癌癥312萬(wàn)例(一天8550例)，死亡250萬(wàn)例腫瘤的治療手段手術(shù)放療化療腫瘤免疫治療30腫瘤的治療手段手術(shù)放療化療腫瘤免疫治療3免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞免疫:機(jī)體抵抗或清除有潛在威脅的有害外源物質(zhì)或非正常細(xì)胞的能力;包括以下功能:防御入侵病原(病毒、細(xì)菌等)；清除老舊細(xì)胞(老的紅細(xì)胞等)和殘損組織(疾病、損傷等)；識(shí)別摧毀非正常細(xì)胞或突變細(xì)胞(抵抗腫瘤發(fā)生)；排斥“異源”細(xì)胞(比如器官移植)；病理免疫反應(yīng):過(guò)敏–對(duì)無(wú)害物質(zhì)的過(guò)度免疫反應(yīng)；自身免疫疾病；31免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞免疫:機(jī)體抵抗或清除有潛在威脅的有害外源免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞32免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞5免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞33免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞6免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞固有免疫（innateimmunity）吞噬細(xì)胞:單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞；抗原提呈細(xì)胞；樹(shù)突狀細(xì)胞(DC):專職抗原提呈細(xì)胞，特異性免疫應(yīng)答啟動(dòng)者；自然殺傷細(xì)胞(NK):直接殺傷，或者特異性抗體介導(dǎo)；自然殺傷T細(xì)胞(NKT):細(xì)胞毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用；其他固有免疫細(xì)胞:嗜堿性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞等；適應(yīng)性免疫（adaptiveimmunity）T淋巴細(xì)胞:CD4+CD8+；B淋巴細(xì)胞:分泌抗體、抗原提呈、免疫調(diào)節(jié)；34免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞固有免疫（innateimmunity）抗原提呈和抗原提呈細(xì)胞(APC)抗原提呈細(xì)胞(AntigenPresentingCells):DC,巨噬細(xì)胞,B細(xì)胞等；35抗原提呈和抗原提呈細(xì)胞(APC)抗原提呈細(xì)胞(Antigen369腫瘤發(fā)生和免疫逃避腫瘤特異抗原（TumorSpecificAntigen,TSA）腫瘤相關(guān)抗原（TumorAssociatedAntigen,TAA）非特異免疫應(yīng)答：NK細(xì)胞，巨噬細(xì)胞特異性免疫應(yīng)答：通過(guò)抗原提呈，激活CD4+,CD8+T細(xì)胞抗原性弱，或者抗原變調(diào)；腫瘤生長(zhǎng)速度超過(guò)清除速度；腫瘤分泌抑制免疫的介質(zhì)；腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激因子；腫瘤細(xì)胞抗凋亡；宿主免疫力低下；37腫瘤發(fā)生和免疫逃避腫瘤特異抗原（TumorSpecificImmunotherapy38Immunotherapy11腫瘤免疫治療被動(dòng)免疫:應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答,治療腫瘤。干擾素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽α2；香菇多糖，豬苓多糖，酵母多糖；主動(dòng)免疫:利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體的特異性免疫和體液免疫，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力，預(yù)防術(shù)后擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，治療腫瘤。腫瘤疫苗:多肽疫苗、核酸疫苗、重組病毒疫苗、細(xì)菌疫苗、DC疫苗等；繼承免疫治療(過(guò)繼性免疫治療)

:是將活化的具有殺傷性的免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤病人，提高機(jī)體的抗腫瘤能力，殺傷患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的一種療法。目前可供轉(zhuǎn)輸?shù)募?xì)胞有CIK細(xì)胞，LAK細(xì)胞，CTL細(xì)胞，TIL細(xì)胞等。39腫瘤免疫治療被動(dòng)免疫:12DC疫苗樹(shù)突狀細(xì)胞(DendriticCells,DC)廣泛分布腦以外的全身組織和臟器，數(shù)量較少，外周血單個(gè)核細(xì)胞1%，有許多分枝突起而命名；全職的抗原提呈細(xì)胞（APC）；40DC疫苗樹(shù)突狀細(xì)胞(DendriticCells,DC)DC疫苗NIH

Clinical

Trials注冊(cè)的DC

Vaccine臨床試驗(yàn)有252項(xiàng)黑色素瘤(46)，腎癌(22)，乳腺癌，膠質(zhì)瘤，卵巢癌，前列腺癌，白血病；結(jié)腸癌，肉瘤，肝細(xì)胞肝癌，HIV感染Provenge?來(lái)自Dendreon公司

2010年4月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療晚期前列腺癌病人；自體DC細(xì)胞，用蛋白PAP附載，GM-CSF刺激；一個(gè)月內(nèi)注射3次，治療一例的費(fèi)用9.3萬(wàn)美金；3年后存活率對(duì)照組23%

Provenge組32%；對(duì)照組平均存活時(shí)間21.7個(gè)月，Provenge組平均存活25.8個(gè)月；2005年2月批準(zhǔn)DC-MelVac治療Ⅳ期黑色素瘤41DC疫苗NIHClinicalTrials注冊(cè)的DCVDC疫苗42DC疫苗15活性殺傷的免疫細(xì)胞淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokineActivatedKiller,

LAK）分離人的PBMC加入IL-2誘導(dǎo)4-6天,使用時(shí)同時(shí)加入IL-2;前體是NK細(xì)胞和少量T細(xì)胞,沒(méi)有明確標(biāo)志物（CD56+

CD16+）;由于大劑量的IL-2,毛細(xì)血管毒性大;33個(gè)GBM病人平均存活時(shí)間（月）：17.2vs10.21年生存率88%

vs

36%Dillmanetal.JImmunotherVolume32,Number9,November–December200943活性殺傷的免疫細(xì)胞淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokin活性殺傷的免疫細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TumorInfiltratingLymphocyte,

TIL)來(lái)源于腫瘤組織,引流淋巴結(jié)，胸腹水；分離后用高濃度IL-2誘導(dǎo)，主要是CD8+的T細(xì)胞；同時(shí)用免疫抑制劑能增加TIL效果；效果是LAK的50-100倍，副作用小，細(xì)胞存活周期長(zhǎng)；NathalieLabarrie`re,etal.CancerImmunolImmunother(2002)51:532–53844活性殺傷的免疫細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TumorInfilt活性殺傷的免疫細(xì)胞細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxicT-lymphocyte，CTL）分離淋巴細(xì)胞用淋巴因子或抗原刺激，回輸體內(nèi)；可以直接殺傷，也可以通過(guò)分泌一些淋巴因子；連續(xù)殺傷，可以是抗原特異性，具有MHC-Ⅰ局限性；在病毒感染免疫方面研究比較多；Barveetal.JClinOncol26:4418-4425

45活性殺傷的免疫細(xì)胞細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxicT活性殺傷的免疫細(xì)胞細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CytokineInducedKiller,CIK):細(xì)胞因子誘導(dǎo)，IL-2，IL-1，INF-γ，α-CD3單抗；CD3+，CD56+；非HMC局限的，光譜殺瘤；具有NK細(xì)胞不受HMC限制，但具有CD8+細(xì)胞的特異殺傷力；正常人1%-5%，增殖迅速；博雅干細(xì)胞集團(tuán)：20%舉例：第三軍醫(yī)大學(xué)158胃癌病人CIK療法的臨床試驗(yàn)1*109細(xì)胞一次，一天間隔一天，5次一個(gè)療程；六輪化療后接受5輪CIK細(xì)胞治療；46活性殺傷的免疫細(xì)胞細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(Cytokine活性殺傷的免疫細(xì)胞LiangrongShi,etal.CancerImmunolImmunother(2012)61:2251–2259三年和五年生存率（OS）：

54.5%

23.4%對(duì)照組平均42.1個(gè)月

67.6%

32.4%CIK組平均48.1個(gè)月三年和五年生存率（DFS

)：

36.4%

10.4%對(duì)照組平均34.1個(gè)月

47.3%

28.3%CIK組平均40.4個(gè)月47活性殺傷的免疫細(xì)胞LiangrongShi,etal.ACTL腫瘤細(xì)胞靶向治療CLS自體細(xì)胞治療術(shù)DC-CIK療法AAV-DC-CTL48ACTL腫瘤細(xì)胞靶向治療CLS自體細(xì)胞治療術(shù)DC-CIK療法AAV-DC-CTL靶向性抗腫瘤細(xì)胞免疫技術(shù)抗原附載：AAV病毒感染DC；效應(yīng)細(xì)胞：CTL（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞）特點(diǎn)：感染效率高，特