他達(dá)拉非片異構(gòu)體（雜質(zhì)A）研究

他達(dá)拉非片異構(gòu)體研究情況他達(dá)拉非片【受理號(hào)分別為20mg（6類）：CYHS1400663、5mg（3.1類）：CXHL1401144、5mg（3.4類）：CXHL1402090、5mg（6類）：CXHL1401952】擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案中有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下要求分離度溶液中他達(dá)拉非峰與堿破壞得到的異構(gòu)體分離度不得小于3。經(jīng)過一系列研究，表明其中堿破壞得到的異構(gòu)體即為雜質(zhì)A（降解雜質(zhì)，見圖1），該異構(gòu)體即USP36、EP8.0收載的雜質(zhì)A，其與主成分（見圖2）的相對(duì)保留時(shí)間約為1.18。圖1：雜質(zhì)A圖2：他達(dá)拉非有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究中專屬性進(jìn)行了異構(gòu)體(雜質(zhì)A)定位、系統(tǒng)適用性試驗(yàn)（堿破壞條件主成分與降解雜質(zhì)分離度）、堿破壞試驗(yàn)考察。后續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)中同步考察系統(tǒng)適用性并監(jiān)測(cè)異構(gòu)體（雜質(zhì)A）含量，結(jié)果顯示經(jīng)加速、長(zhǎng)期6個(gè)月，3批樣品異構(gòu)體（雜質(zhì)A）均未檢出（具體結(jié)果見附表1～4）。同時(shí)有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究中采用加標(biāo)方式對(duì)異構(gòu)體（雜質(zhì)A）進(jìn)行了研究，詳見CTD格式資料3.2.P.5.3.4第67～77頁(yè)。簡(jiǎn)要結(jié)果見表1，部分圖譜見附圖1～5。表1：有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證中雜質(zhì)A結(jié)果概要項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性（1）破壞得到的非對(duì)映異構(gòu)體（雜質(zhì)A）與主峰分離度大于3，符合要求；（2）破壞性試驗(yàn)：在220nm波長(zhǎng)下，制劑強(qiáng)堿破壞降解情況與原料藥相似，主要降解雜質(zhì)為非對(duì)映異構(gòu)體（雜質(zhì)A），含量為11.85%。濾膜吸附加標(biāo)供試品溶液分別濾去1、2、3、4ml后雜質(zhì)A含量絕對(duì)誤差為0.01%，在±0.1％以內(nèi)，濾膜吸附影響小。溶液穩(wěn)定性加標(biāo)供試品溶液52小時(shí)雜質(zhì)A的絕對(duì)誤差為0.02%，在±0.1％以內(nèi)，表明52小時(shí)內(nèi)樣品溶液穩(wěn)定。檢測(cè)限取溶液穩(wěn)定性項(xiàng)下制劑+雜質(zhì)對(duì)照0h樣品雜質(zhì)A的濃度、峰面積、S/N結(jié)果計(jì)算得異構(gòu)體（雜質(zhì)A）檢測(cè)限為0.018μg/ml,相當(dāng)于主成分濃度0.007%。耐用性不同流速在不同流動(dòng)相比例【乙腈-水-三氟乙酸（40：60：0.01）、（35：65：0.01）、（30：70：0.01）】，不同色譜柱品牌（Agilent、Ecosil、Welch），不同流速（0.8ml/min、1.0ml/min、1.2ml/min）色譜條件下，加標(biāo)供試品溶液雜質(zhì)A含量的絕對(duì)誤差最大為0.04%，在±0.1％以內(nèi)，該方法耐用性良好。不同流動(dòng)相比例不同色譜柱附圖1：雜質(zhì)A定位圖附圖2：分離度溶液圖附圖3：制劑堿破壞試驗(yàn)圖附圖4：穩(wěn)定性0月分離度試驗(yàn)圖附圖5：穩(wěn)定性6月分離度試驗(yàn)圖有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)圖譜見CTD附件3-質(zhì)量研究圖譜集（有關(guān)物質(zhì)）。其中雜質(zhì)A圖譜見圖3.2.14-1～3.2.14-2、分離度溶液圖譜見圖3.2.13-1～3.2.13-2、堿破壞試驗(yàn)制劑圖譜見圖3.2.18-1～3.2.18-2。穩(wěn)定性研究分離度溶液圖譜見CTD附件5-制劑穩(wěn)定性研究圖譜集圖①/②(0月圖5.2、加速1月圖5.129、加速2月圖5.162、加速長(zhǎng)期3月圖5.223)、加速長(zhǎng)期6月圖譜集②/②圖5.235。

附表1：他達(dá)拉非片（20mg）加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)考察項(xiàng)目異構(gòu)體A（%）有關(guān)物質(zhì)（%）總雜（%）RRT1.14RRT0.27RRT0.34RRT0.37RRT0.40RRT0.43限度要求不得過0.2%不得過0.3%130901批0月未檢出0.0110.0096未檢出未檢出未檢出0.0211月未檢出未檢出未檢出未檢出未檢出0.0170.0172月未檢出未檢出0.015未檢出0.0063未檢出0.0213月未檢出未檢出未檢出未檢出0.0150.0230.0376月未檢出未檢出0.025未檢出0.016未檢出0.040130902批0月未檢出0.00840.0080未檢出未檢出未檢出0.0161月未檢出未檢出未檢出未檢出未檢出0.0130.0132月未檢出未檢出0.013未檢出未檢出0.00660.0203月未檢出未檢出未檢出未檢出0.0140.0190.0326月未檢出未檢出0.021未檢出0.015未檢出0.036130903批0月未檢出0.00650.0084未檢出未檢出未檢出0.0151月未檢出未檢出未檢出未檢出未檢出0.0150.0152月未檢出未檢出0.014未檢出未檢出0.00450.0183月未檢出未檢出未檢出未檢出0.0150.0200.0346月未檢出未檢出0.024未檢出0.019未檢出0.043

附表2：他達(dá)拉非片（20mg）長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)考察項(xiàng)目異構(gòu)體A（%）有關(guān)物質(zhì)（%）總雜（%）RRT1.14RRT0.27RRT0.34RRT0.37RRT0.40RRT0.43限度要求不得過0.2%不得過0.3%130901批0月未檢出0.0110.0096未檢出未檢出未檢出0.0213月未檢出未檢出未檢出未檢出0.00980.0170.0276月未檢出未檢出0.017未檢出未檢出未檢出0.0179月未檢出未檢出0.020未檢出未檢出未檢出0.02012月未檢出未檢出0.019未檢出0.011未檢出0.03018月未檢出未檢出0.0240.013未檢出未檢出0.037130902批0月未檢出0.00840.0080未檢出未檢出未檢出0.0163月未檢出未檢出未檢出未檢出0.0100.0130.0226月未檢出未檢出0.015未檢出未檢出未檢出0.0159月未檢出未檢出0.016未檢出未檢出未檢出0.01612月未檢出未檢出0.017未檢出0.011未檢出0.02818月未檢出未檢出0.0190.012未檢出未檢出0.032130903批0月未檢出0.00650.0084未檢出未檢出未檢出0.0153月未檢出未檢出未檢出未檢出0.0200.0140.0346月未檢出未檢出0.016未檢出未檢出未檢出0.0169月未檢出未檢出0.015未檢出未檢出未檢出0.01512月未檢出未檢出0.020未檢出0.011未檢出0.03118月未檢出未檢出0.0190.014未檢出未檢出0.032

附表3：他達(dá)拉非片5mg加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)考察項(xiàng)目異構(gòu)體A有關(guān)物質(zhì)（%）總雜（%）RRT1.14RRT0.35RRT0.37RRT0.40RRT0.44限度要求不得過0.2%不得過0.3%140201批0月未檢出0.019未檢出未檢出未檢出0.0191月未檢出0.020未檢出未檢出未檢出0.0202月未檢出未檢出0.0110.008未檢出0.0193月未檢出0.0200.0070.013未檢出0.0416月未檢出0.0230.0100.0190.0080.060140202批0月未檢出0.021未檢出未檢出未檢出0.0211月未檢出0.022未檢出未檢出未檢出0.0222月未檢出0.0170.0130.009未檢出0.0383月未檢出0.0250.0110.017未檢出0.0536月未檢出0.0280.0100.0200.0060.064140203批0月未檢出0.019未檢出未檢出未檢出0.0191月未檢出0.021未檢出未檢出未檢出0.0212月未檢出0.0180.0110.011未檢出0.0403月未檢出0.0190.0110.012未檢出0.0426月未檢出0.0260.0100.0160.0100.063

附表4：他達(dá)拉非片5mg長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)考察項(xiàng)目異構(gòu)體A有關(guān)物質(zhì)（%）總雜（%）RRT1.14RRT0.35RRT0.37RRT0.40RRT0.44限度要求不得過0.2%不得過0.3%140201批0月未檢出0.019未檢出未檢出未檢出0.0193月未檢出0.0180.0080.008未檢出0.0336月未檢出0.0180.0100.0120.0030.0439月未檢出0.0220.0100.013未檢出0.04512月未檢出0.0220.011未檢出未檢出0.03318月未檢出0.0240.012未檢出未檢出0.036140202批0月未檢出0.021未檢出未檢出未檢出0.0213月未檢出0.0200.0080.012未檢出0.0396月未檢出0.0210.0130.0120.0040.0519月未檢出0.0280.0110.017未檢出0.05512月未檢出0.0250.012未檢出未檢出0.03718月未檢出0.0290.013未