新生兒真菌感染課件

新生兒真菌(zhēnjūn)感染

南充市中心醫(yī)院新生兒科尚彪第一頁，共三十六頁。新生兒真菌感染概述(ɡàishù)及分類近年，真菌感染已成為NICU院內(nèi)感染重要(zhòngyào)的原因，發(fā)病率逐年上升；深部真菌感染皮膚粘膜淺表感染指侵襲(qīnxí)深部組織、內(nèi)臟和全身的真菌感染，包括深部組織感染和真菌敗血癥。新生兒真菌感染第二頁，共三十六頁。流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)我國調(diào)查6家NICU,體重小于1000g的ELBW念珠菌血癥感染率10-28%；美國(měiɡuó)一項(xiàng)多中心研究報(bào)道，1981-1995年新生兒念珠菌感染發(fā)生率由0.25%上升到2.85%在NICU的VLBW中，念珠敗血癥是晚發(fā)性感染的第4位的病因?！簟簟粜律鷥赫婢腥镜谌摚踩?。病原學(xué)新生兒期間主要(zhǔyào)致病菌：念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、毛霉菌或曲霉菌等；白色念珠菌可產(chǎn)生內(nèi)毒素平滑念珠菌主要造成院內(nèi)感染上升熱帶念珠菌及光滑念珠菌條件致病菌新生兒真菌感染第四頁，共三十六頁。病原菌念珠菌屬，最常見，尤以白色念珠菌為主。近年來，非白色念珠菌如近平滑念珠菌的感染(gǎnrǎn)呈上升趨勢曲霉菌屬，僅次于念珠菌的常見病原菌，寄生于人體指甲板、趾間及口咽等部位，可通過皮損或呼吸道侵入人體隱球菌屬，多存在于鴿糞和腐爛的水果中。感染者多為嚴(yán)重免疫缺陷患者，尤其T細(xì)胞功能缺陷(如人類免疫缺陷病毒)組織細(xì)胞質(zhì)菌，為最主要的真性致病菌，僅存在于鳥類糞便及土壤中，孢子經(jīng)呼吸道吸入機(jī)體引起感染。第五頁，共三十六頁。新生兒真菌感染酵母菌種的變化(biànhuà)進(jìn)展

菌名 85-92年(％) 96-2002年(%)白念珠菌 80-90 43-75熱帶念珠菌 10-13 10-15近平滑念珠菌1-6 14-21光滑念珠菌 3-4 12-24克柔(kèróu)念珠菌 1 5-27葡萄芽念珠菌1 2-5新型隱球菌1 1-5第六頁，共三十六頁。新生兒真菌感染高危(ɡāowēi)因素機(jī)體免疫功能差早產(chǎn)兒、低體重尤其VLBW使用糖皮質(zhì)激素營養(yǎng)不良醫(yī)源性胃腸延遲喂養(yǎng)長期廣譜抗生素(尤其3代頭孢和碳青烯類)氣管插管、深靜脈置管、PICC其他腹部、心臟手術(shù)脂肪乳劑NEC高血糖新生兒真菌感染第七頁，共三十六頁。高危(ɡāowēi)因素-

血管內(nèi)插管和使用廣譜抗生素是最重要的高危因素

第八頁，共三十六頁。新生兒真菌感染傳播方式NICU患兒皮膚、消化道白色念珠菌定植率如下(rúxià)：入院時(shí)5%患兒；1周后50%，1個(gè)月后75%患兒；傳播方式：母親產(chǎn)道垂直傳播母乳喂養(yǎng)傳播醫(yī)護(hù)人員直接傳播真菌感染新生兒真菌感染第九頁，共三十六頁。臨床表現(xiàn)◆起病平均年齡多在出生后20-40天；◆新生兒深部真菌感染的臨床表現(xiàn)非特異性，較難與其他細(xì)菌感染或新生兒其他現(xiàn)象區(qū)別，如低體溫，溢乳，少哭少動、呼吸暫停、低血壓、心動過緩、腹脹、呼吸功能(gōngnéng)下降等，甚至臨床表現(xiàn)迅速惡化而無明顯誘因；◆新生兒有感染臨床表現(xiàn)，而經(jīng)積極抗感染治療仍然無效，提示可能真菌感染；◆新生兒真菌感染常常出現(xiàn)早發(fā)性中性粒細(xì)胞減少，是VLBW真菌定植的高危因素，血小板減少也是真菌感染的一個(gè)重要指標(biāo)；新生兒真菌感染也可發(fā)生在各個(gè)臟器。新生兒真菌感染第十頁，共三十六頁。

深部真菌(zhēnjūn)感染的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性、多樣性兩高：高發(fā)病率和高死亡率兩低：低臨床(línchuánɡ)診斷率和低實(shí)驗(yàn)室診斷率一快：病情發(fā)展快新生兒真菌感染第十一頁，共三十六頁。輔助(fǔzhù)檢查◆對存在真菌感染高危因素，懷疑發(fā)生真菌感染者，應(yīng)進(jìn)行(jìnxíng)血清學(xué)檢查，真菌培養(yǎng)和涂片、組織學(xué)檢查；◆可做眼部、腹部、頭顱超聲及超聲心動圖等，如可疑真菌感染可做腰穿檢查、尿培養(yǎng)或直接鏡檢；新生兒真菌感染第十二頁，共三十六頁。輔助(fǔzhù)檢查1.血清學(xué)檢測（對真菌的抗原、抗體及代謝(dàixiè)產(chǎn)物的檢測）G實(shí)驗(yàn)GG◆是一種真菌檢測試驗(yàn)，主要是對真菌的細(xì)胞壁成分---(1,3)-β-D-葡聚糖進(jìn)行檢測?！鬐試驗(yàn)檢測的是真菌的細(xì)胞壁成分---(1,3)-β-D-葡聚糖，人體的吞噬細(xì)胞吞噬真菌后，能持續(xù)釋放該物質(zhì)，使血液及體液中含量增高(zēnggāo)（淺部真菌感染無類似現(xiàn)象）。1-3-β-D-葡聚糖可特異性激活鱟（Limulus）變形細(xì)胞裂解物中的G因子，引起裂解物凝固，故稱G試驗(yàn)?！粲糜谠缙谠\斷深部真菌感染，具有較好的敏感性和特異性，切迅速、簡便、并能提示抗真菌藥物的療效，檢測僅需2小時(shí)，不受內(nèi)毒素或抗生素的影響，敏感性90%，特異性100%。新生兒真菌感染第十三頁，共三十六頁。輔助(fǔzhù)檢查2.真菌培養(yǎng)和涂片；

（1）血培養(yǎng)：證據(jù)可靠但陽性率不高；應(yīng)多次采集標(biāo)本，多次培養(yǎng)；

（2）痰培養(yǎng)：單純意義不大，鏡檢發(fā)現(xiàn)大量(dàliàng)念珠菌真假菌絲，說明念珠菌處于致病狀態(tài)，結(jié)合臨床癥狀具有診斷意義?！旧畈刻狄夯蛑夤芊闻莨嘞匆骸浚?/p>

（3）尿培養(yǎng)：導(dǎo)尿管采集或恥骨上穿刺采集，菌數(shù)計(jì)數(shù)＞104均認(rèn)為陽性；（4）組織學(xué)檢查：5種形態(tài)（孢子、菌絲、真假菌絲、顆粒和球囊或內(nèi)孢囊）新生兒真菌感染第十四頁，共三十六頁。輔助(fǔzhù)檢查伴發(fā)白色念珠菌尿或懷疑/證實(shí)存在念珠菌血癥應(yīng)給予一下(yīxià)檢查：★頭顱影像學(xué)檢查（至少要進(jìn)行頭顱超聲檢查）；★腎臟超聲；★超聲心動圖；★眼底鏡檢查；新生兒真菌感染第十五頁，共三十六頁。診斷深部真菌感染金標(biāo)準(zhǔn)：血、尿、腦脊液或其他清潔部位的真菌分離(fēnlí)標(biāo)本+臨床表現(xiàn)；擬診標(biāo)準(zhǔn)患兒存在高危因素且有臨床表現(xiàn)，或有高危因素且有微生物標(biāo)準(zhǔn)；臨床診斷患兒存在高危因素、有臨床表現(xiàn)、微生物標(biāo)準(zhǔn)或擬診、抗真菌治療有效；確診依據(jù)為組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)真菌孢子或菌絲或者血液、腦脊液、胸腔積液等無菌體液中真菌培養(yǎng)陽性，非無菌部位分離出真菌則需與污染及真菌定植進(jìn)行辨別；新生兒真菌感染第十六頁，共三十六頁。臨床(línchuánɡ)疾病診斷真菌感染深部真菌感染真菌性肺炎真菌性顱內(nèi)感染或其他臟器淺表真菌感染皮膚粘膜念珠菌病真菌敗血癥新生兒真菌感染第十七頁，共三十六頁。抗真菌治療防治(fángzhì)策略新生兒真菌感染第十八頁，共三十六頁。治療-抗真菌藥

①.多烯類：兩性霉素B，為抗真菌全身用藥的首選藥物，0.5-1mg/kg.d靜脈滴注，療程7-14天，直到血培養(yǎng)(péiyǎng)陰性，如果存在特殊器官感染，療程更長。

兩性霉素B脂質(zhì)體（AmB-L）:較兩性霉素B抗真菌活性更強(qiáng)而副作用更低。起始劑量0.1mg/kg.d，第二天增加到0.25-0.50mg/kg.d劑量逐漸遞增至維持量1-3mg/kg.d新生兒真菌感染第十九頁，共三十六頁。治療(zhìliáo)-抗真菌藥②.三唑類：氟康唑（新生兒最常用的三唑類藥物）

氟康唑6-12mg/kg.d

每天一次，口服或靜滴，療程(liáochéng)同上；③.核苷類似物：新生兒中最常用的是氟胞嘧啶；

對于中樞真菌感染的患兒，該藥常與兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用（協(xié)同作用）；

氟胞嘧啶只有口服劑型：50-150mg/kg.d分4次給藥，即Q6H.需監(jiān)測藥物濃度；新生兒真菌感染第二十頁，共三十六頁。治療(zhìliáo)-抗真菌藥④.棘白菌素類：卡泊芬凈、阿尼(āní)芬凈，米卡芬凈等；

卡泊芬凈：廣譜抗真菌藥物1mg/kg.d口服或靜滴，療程同上；⑤.制霉菌素：主要用于治療鵝口瘡，常用50萬u與5ml水制成混懸液（10萬u/ml）口腔涂擦，每6小時(shí)一次，10-14天，理想治療是治愈后繼續(xù)涂抹幾天?？捎?%制霉素藥膏涂擦皮膚受損部位；

⑥.其他：用2%咪康唑藥膏或1%克霉唑藥膏涂擦皮損部位，1-4%碳酸氫鈉液可用于擦洗口腔，也可以先用再擦制霉素混懸液；新生兒真菌感染第二十一頁，共三十六頁。高劑量(jìliàng)氟康唑療效更佳

百分比(%)(n=30)(n=30)WolfgangGetal.JInfect1993;26:133-14620%

新生兒真菌感染第二十二頁，共三十六頁。治療-目標(biāo)治療

--作用(zuòyòng)于真菌細(xì)胞膜的抗真菌藥物伏立康唑㎜PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色(báisè)念珠菌(n=916)光滑(guānghuá)念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)熱帶念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61個(gè)研究中心1586株血液和其它正常無菌部位的體液中分離的念珠菌的研究資料顯示伏立康唑濃度<1g/mL時(shí)抑制的菌株數(shù)百分比(%)020406080100第二十三頁，共三十六頁。新生兒真菌感染抗真菌藥物(yàowù)活性比較兩性霉素伊曲康唑酮康唑氟康唑卡泊芬凈沃爾康唑念株菌屬白色光滑挪威

克柔×葡萄牙近平滑熱帶曲霉××毛霉×××新生兒真菌感染第二十四頁，共三十六頁。目前常用(chánɡyònɡ)的抗真菌治療藥物比較藥物主要特點(diǎn)主要缺點(diǎn)廣譜抗真菌(zhēnjūn)（念、曲、隱、組）兩性霉素B治療金標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)患者難以耐受及脂質(zhì)體氟康唑?qū)Π啄?、隱球菌強(qiáng)

曲霉菌屬無效部分念珠菌耐藥伊曲康唑相對廣譜但作用較弱、不良反應(yīng)明顯、不宜長期應(yīng)用伏立康唑?qū)η咕鷮俸头前啄顝?qiáng)視覺異常（30％）抑制真菌細(xì)胞膜P450介導(dǎo)的麥角甾醇合成，均有交叉耐藥的可能性。卡泊芬凈對曲霉菌屬強(qiáng)，用于對其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病對隱球菌無效抑制真菌細(xì)胞壁β1、3-D葡聚糖合成新生兒真菌感染NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital第二十五頁，共三十六頁。IFIs的藥物(yàowù)治療對比藥物念珠菌曲霉菌腎毒肝毒2－AmB＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋Lipid兩性＋＋＋＋＋＋＋＋＋氟康唑＋＋＋－－＋伊曲康唑＋＋＋＋／＋＋＋－＋伏立康唑＋＋＋＋＋＋＋－＋卡泊芬凈＋＋＋＋＋＋／＋＋＋－－JohnR.Wingard,IDSA,2005新生兒真菌感染第二十六頁，共三十六頁。治療(zhìliáo)-對癥支持1.停用廣譜抗生素；2.加強(qiáng)全身支持療法：加強(qiáng)護(hù)理及營養(yǎng)，輸血及丙球支持（IVIG）；3.特異性針對治療：呼吸支持必要時(shí)機(jī)械通氣，呼吸道護(hù)理；顱內(nèi)感染、骨關(guān)節(jié)炎、視網(wǎng)膜及深部膿腫均需要相應(yīng)的?？铺厥?tèshū)處理及減少后遺癥；新生兒真菌感染第二十七頁，共三十六頁。新生兒真菌感染診治流程真菌感染第二十八頁，共三十六頁。真菌感染(gǎnrǎn)的預(yù)防合理規(guī)范觀念預(yù)防措施：◆加強(qiáng)無菌觀念，防止交叉感染；◆有創(chuàng)操作要避免皮膚、粘膜屏障的損害；◆合理使用抗生素，盡量縮短(suōduǎn)療程，避免濫用激素；◆定期更換各類管道，加強(qiáng)護(hù)理；◆保持胃腸功能，盡早腸內(nèi)喂養(yǎng)新生兒真菌感染第二十九頁，共三十六頁。真菌(zhēnjūn)感染的預(yù)防近年來，許多NICU將氟康唑作為預(yù)防性治療VLBW的真菌感染的常規(guī)手段；主要適應(yīng)癥：推薦(tuījiàn)劑量：3mg/kg.d每周2次，靜脈滴注或口服體重＜1000g的早產(chǎn)兒PICC且出生體重＜1250g長期使用抗生素＞2周新生兒真菌感染預(yù)防性治療真菌感染第三十頁，共三十六頁。真菌(zhēnjūn)感染的預(yù)防經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療◆對病情危重、臨床擬診斷(zhěnduàn)為深部真菌感染的新生兒科采用經(jīng)驗(yàn)性治療，選擇氟康唑；◆胎齡不足25周，無論是否伴有血小板減少；◆25-27周，使用第三代頭孢菌素或碳青烯類抗生素＞