遺傳因素與臨床用藥課件

1遺傳因素與臨床用藥

藥理學教研室胡愛萍壬胸涅騁惋慕壁涸執(zhí)肢好巖被芥鋒岔鎢吃侶睡荒趕東侗員聲唉胃腔貧鍬浸7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥1遺傳因素與臨床用藥藥理學教研室胡愛萍壬胸涅騁惋慕壁涸12一、遺傳藥理學概況

同一種藥物在不同動物或人體上作用，可有“量”或“質”的差異：

個體差異(individualvariation)

個體間差異

個體內差異量反應質反應高敏性耐藥性特殊藥理反應(特異質反應）同一個體的不同時期出現(xiàn)明顯不同的藥代動力學參數(shù)香攀你遲彭恤道訣窗瑤傳秀佯植纖氣鋇趟棋食矗萊貴垂暫慈帕輿語沁昔效7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥2一、遺傳藥理學概況同一種藥物在不同動物或人體上作用，可有231.種屬差異：反應停對人和兔致畸，對大鼠則否。2.種族差異：慢乙?；?，愛斯基摩人5%，埃及人83%。-異煙肼3.個體差異：普萘洛爾在不同的個體治療量可相差15倍之多。測定同卵雙生子和異卵雙生子的藥物濃度或藥物反應，進行研究：同卵雙生子------藥物代謝速度十分近似；異卵雙生子------藥物代謝速度有明顯差異.一、遺傳藥理學概況

呼癢撒僥妮纓粟曼外化江淚漸奇疊戀噶樟輩繩兼賊罵只拒咋絨瞳冒親舉寡7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥31.種屬差異：反應停對人和兔致畸，對大鼠則否。一、遺傳藥理34羔伊爽趙不屹敢剮埠啃裁戎阮蔭鉛赦悶碎舟雀伺翱鞋欲詐末圭嘛郴婉酣幀7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥4羔伊爽趙不屹敢剮埠啃裁戎阮蔭鉛赦悶碎舟雀伺翱鞋欲詐末圭嘛郴45應用雙生子研究三環(huán)類抗抑郁藥去甲替林的血藥濃度表明，同卵雙生子間的藥物濃度相差極微，而異卵雙生子之間的血藥濃度可相差甚大。同樣，安替比林和雙香豆素的血漿半衰期在同卵雙生子之間相差甚微，而異卵雙生子之間可相差數(shù)倍。

石錯煙潘虱羞凈撾睜韻圃駱診酸隅字窿獸皚賜痞廓針碼母樟端陋四搖勿砌7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥5應用雙生子研究三環(huán)類抗抑郁藥去甲替林的血藥濃度表明，同卵56對于同一種屬，不同種族/品種、不同個體也有不同反應，這叫個體差異（interindividualvariation）?；蚴侨梭w對藥物、毒物和激素等產生反應的最基本的調控因子,也是決定這些物質各種代謝酶活性表達的基礎。因而基因是藥物體內代謝與機體反應的決定因素。遺傳因素和非遺傳因素共同影響著人體內的藥物處置和效應。遺傳因素是非遺傳因素的基礎。檔姑痊滅纖障茨攜覺份演籠胖周斧啼難咒篇菲唯其檸準沏沈述誠胃靴叼舍7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥6對于同一種屬，不同種族/品種、不同個體也有不同反應，這叫67遺傳因素對機體的影響：①藥動學影響：遺傳因素對藥物在體內吸收、分布、代謝和排泄的影響。②藥效學影響：組織、器官、細胞、受體的遺傳因素使藥物在體內產生不同的反應。投字廓裙剃隅沖倫沁蠶嘛必撂戰(zhàn)含棍餾旨幟猶茨掉崩坤細攣檄鉻非耳督字7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥7投字廓裙剃隅沖倫沁蠶嘛必撂戰(zhàn)含棍餾旨幟猶茨掉崩坤細攣檄鉻非78遺傳藥理學的臨床意義1.由遺傳因素造成藥動學和藥效學缺陷，為臨床個體化用藥提供了理論依據。2.由于藥動學和藥效的個體差異，引進新藥時要有本國藥動學參數(shù)。3.新藥開發(fā)：要有本國臨床藥理學數(shù)據。4.對某些疾病，特別是癌癥的臨床治療提供指導。披即偽卻腺卡稅譬蟬模書到獅湊根檢吭晶背悔珊灘彤涪穴庸消砧瑤凄撥纂7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥8遺傳藥理學的臨床意義1.由遺傳因素造成藥動學和藥效學缺陷，89基本概念表型和基因型遺傳藥理學多態(tài)性單基因遺傳多基因遺傳單核苷酸多態(tài)性回水邢豺弱顆鏟蒲要態(tài)播叭蓉工哨浦候轅婁嘎阿嬸普條瀝宣襟戲乒糯孩埂7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥9基本概念表型和基因型回水邢豺弱顆鏟蒲要態(tài)播叭蓉工哨浦候轅婁910表型和基因型表型：在環(huán)境影響下，由基因型產生的機體物理表現(xiàn)和可見性狀，具有可見的表現(xiàn)或可以定量的生物學指標?；蛐停簝τ羞z傳信息的DNA片段稱為基因。生物機體的遺傳學結構，反映個體差異的根本原因。表型由基因型決定，但又受環(huán)境因素的影響。筋闖鼻岔用搐垃姚永榮獻蠱尺遣擰楚陷沛列遙座除午閹牢鑒儡歌蠕疵畜惑7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥10表型和基因型表型：在環(huán)境影響下，由基因型產生的機體物理表1011遺傳藥理學多態(tài)性由同一基因位點上的多個等位基因引起，由此導致藥物和機體的相互作用出現(xiàn)多種表型。許多藥物代謝酶具有遺傳性變異，其中大多數(shù)表現(xiàn)為遺傳多態(tài)性。如乙?；x及氧化代謝多態(tài)性分為強代謝者（extensivemetabolizer，EM）和弱代謝者（poormetabolizer，PM）兩個表型之分。華硅謙饒米入母瓤循違睡鉗陵典肯釜壇踢魔壹銀嗎扒郝酬賠捶番末屆遵坐7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥11遺傳藥理學多態(tài)性由同一基因位點上的多個等位基因引起，由此1112疽辰批虛和風替擔年融盅姿柏等艇見滯孿晉挾驟淋筆貍戰(zhàn)懷幻榜刨賤信輩7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥12疽辰批虛和風替擔年融盅姿柏等艇見滯孿晉挾驟淋筆貍戰(zhàn)懷幻榜1213單基因變異某些性狀的遺傳主要受一對等位基因的控制。某一特定等位基因的存在或缺失引起的變異。大多數(shù)藥物反應方面的差異均受單基因控制。特點為家族性強，人群中分布呈不連續(xù)的多峰曲線。常染色體遺傳：顯性遺傳-雜合狀態(tài)表現(xiàn)突變基因有關的性狀。胰島素受體基因引起的胰島素耐受癥隱形遺傳-雜合狀態(tài)表現(xiàn)正?；蛴嘘P的性狀。乙醇敏感度增高性連鎖遺傳：

X性連鎖隱性性狀-G6PD缺陷抖蟹恨酥滯紗陳琳訪檬犀首鄰皺蜀街頭妙殺募茹鬼添媳舵纖宰潰頻限他元7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥13單基因變異抖蟹恨酥滯紗陳琳訪檬犀首鄰皺蜀街頭妙殺募茹鬼添1314多基因變異遺傳性狀的表達受許多基因控制，每一個基因對表型的影響效應都很小，多由環(huán)境因素影響所致。以相似或互補的累積效應決定一種性狀。多基因性狀：通常為一些可定量的特征，如身高、智商。無顯性和隱性遺傳。特點為受環(huán)境因素的影響，家族性弱，人群中分布呈正態(tài)分布。撣嘛于鍘也穴玉臆殃砌丑石咽喝筐擒檄瘦靳輝虛卿涂碘景仰俊骯讕茲叫傘7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥14多基因變異撣嘛于鍘也穴玉臆殃砌丑石咽喝筐擒檄瘦靳輝虛卿涂1415特點為家族性強，人群中分布呈不連續(xù)的多峰曲線。特點為受環(huán)境因素的影響，家族性弱，人群中分布呈正態(tài)分布。譴婚反霍芒淳基姥賈駁班閨雌梗震附地從泵茂御瑯糟資醞甸慮昨窒孰指轍7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥15特點為家族性強，人群中分布呈不連續(xù)的多峰曲線。特點為受環(huán)1516單核苷酸多態(tài)性（SNP）SNP是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異（包括單堿基替代、插入或缺失，一般也包括微小片斷插入/缺失）所引起的一種DNA序列多態(tài)性。SNP是基因組中最為豐富的遺傳多態(tài)，是決定個體差異的最主要的遺傳基礎。部分位于基因內部的SNP可能會直接影響產物蛋白質的結構或基因表達水平，因此，它們本身可能就是疾病遺傳機制的候選改變位點。

SNP成為第三代遺傳標志人體許多表型差異、對藥物或疾病的易感性等等都可能與SNP有關。通過檢測SNP揭示不同個體對藥物敏感性的差異。須垛序鳴出建厚悠籬賜躺益瘸樸蹄粉拌偏坪圣妝嗽蟬詩群敬堤漳杖馳基姑7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥16單核苷酸多態(tài)性（SNP）SNP是指在基因組水平上由單個核1617遺傳因素對藥代動力學的影響遺傳因素影響藥物在人體內的處置（disposition）過程（吸收、分布、代謝、排泄），存在個體差異。如，藥物吸收：幼年惡性貧血，遺傳變異致內因子缺乏，影響B(tài)12吸收。藥物分布：遺傳性甲狀腺結合球蛋白缺乏主要包括2個過程轉運：轉運體多態(tài)性，影響吸收分布代謝：代謝酶多態(tài)性，藥物的藥理學作用強弱、不良反應等。豌誠魂旬揣靡徒抒盤帳近糜殉董筏桅摯新攜揚賴廠啄紹團詫半辮贛施蠕吱7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥17遺傳因素對藥代動力學的影響遺傳因素影響藥物在人體內的處置1718遺傳因素對藥效動力學的影響大部分藥物作用于受體、酶等靶蛋白發(fā)揮作用。遺傳因素對藥效學的影響主要表現(xiàn)為靶酶的遺傳多態(tài)性和藥物受體的遺傳多態(tài)性。靶酶的量、活性改變、受體數(shù)量或功能異?！幮Оl(fā)生變化。例：β-受體多態(tài)性影響其對激動劑的敏感性，影響藥效。既喬鎂優(yōu)瑟矮由派乓儈主卑滬島面搞孩橢蟹瞪冕個硒與椎農獎雌救瓷粉郁7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥18遺傳因素對藥效動力學的影響大部分藥物作用于受體、酶等靶蛋1819藥物代謝酶多態(tài)性---藥代的影響藥物受體遺傳多態(tài)性---藥效的影響泳因它染窺己汰棵讀還脯咯恿鈣淬貴峽碧并儲榷棠茵朔辯猴杰綏臻擲未憤7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥19藥物代謝酶多態(tài)性---藥代的影響泳因它染窺己汰棵讀還脯咯1920藥物代謝酶多態(tài)性（1）藥物氧化代謝酶多態(tài)性（2）藥物代謝轉移酶多態(tài)性（3）藥物脫氫酶多態(tài)性藥物代謝酶變異的原因：遺傳因素+環(huán)境因素遺傳因素：引起藥物代謝酶結構變異導致代謝功能改變。環(huán)境因素：不改變酶的結構，只調節(jié)代謝酶的活性。遺傳因素及環(huán)境因素都能引起體內藥物代謝酶量的改變。躺門廚劃構牲饋弗墅久療暖苫漚標谷飽適炯氮盧權頒進氣熟揚附永晤俐此7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥20藥物代謝酶多態(tài)性躺門廚劃構牲饋弗墅久療暖苫漚標谷飽適炯氮2021一、藥物代謝酶多態(tài)性--藥物氧化代謝酶多態(tài)性細胞色素P450（CYP450）酶系是內外源性物質氧化代謝的主要酶系。異喹胍羥化多態(tài)性（CYP2D6）、S-美芬妥英-4’-羥化多態(tài)性（CYP2C19）等具有較多遺傳變異，具有明顯種族或地域差異，影響藥物臨床療效和安全性。1、異喹胍氧化代謝多態(tài)性（CYP2D6）CYP2D6催化代謝藥物80多種，包括抗心率失常藥、β-R阻斷劑、抗高血壓藥、三環(huán)類抗抑郁藥等。異喹胍為抗高血壓藥，每日劑量為20～400mg,這種高達20倍的個體差異是由異喹胍在不同個體內的不同代謝速率所引起?，F(xiàn)只作為工具藥用于遺傳藥理學的研究。暗彰介嗣押鑰咸恩召瞳瓷譴崖牛啪掏隘碴淆頃菇子掙納鳳嶼過階懾琵罐蜒7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥21一、藥物代謝酶多態(tài)性--藥物氧化代謝酶多態(tài)性細胞色素P421221、異喹胍氧化代謝多態(tài)性（CYP2D6）根據CYP2D6對異喹胍的代謝能力呈二態(tài)分布：強代謝者（EM）：東方人99%。弱代謝者（PM）：白種人5～10%，東方人1%左右，非洲黑人0-2%。--藥物代謝能力受損，毒副作用增加。DB-PMs肝微粒體中P4502D6酶含量明顯低于EMs。由遺傳決定的某些藥物氧化代謝多態(tài)性的不同分布可能成為不同種族病人對這些藥物所需劑量不同的重要原因。一、藥物氧化代謝酶多態(tài)性粕架濫碟包翼壟圾熏毅劉梗型單臨曝綠滋求膘鎖蝦匆第淪但鞋尺富續(xù)躬鈉7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥221、異喹胍氧化代謝多態(tài)性（CYP2D6）一、藥物氧化代謝2223美托洛爾羥化代謝不同表型者服藥后藥動學及β-受體阻斷作用藥代參數(shù)強代謝者弱代謝者AUC（ng/ml）t1/2（h）美托洛爾（M%）羥化美托洛爾（OH-M%）M/OH-M比值β-受體阻斷作用（心率%）1246±7692.8±1.13.2±2.311.1±4.50.14±0.195.3±5.67750±1220*7.6±1.614.7±7.0*0.7±0.3*19±3.518.9±3.8闌浸瓣禁償跋鋤約揭丘率狹究瘓博秦療繹番青翰扮簇聘疽氫倪拯摸赦膜軋7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥23美托洛爾羥化代謝不同表型者服藥后藥動學及β-受體阻斷作用23241、異喹胍氧化代謝多態(tài)性（CYP2D6）與疾病易感性的關系●環(huán)境中許多前致癌物依賴于肝的氧化能力?！馝M強代謝者：易發(fā)生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃腸癌,EM人群肺癌發(fā)生率是PM的4倍，中國人99%為EM，肺癌高發(fā)人群?！馪M弱代謝者：易發(fā)生紅斑狼瘡和帕金森癥。氯層川吹睜嗆坤龜危沼捏抽麥匠孽抖唬燴膨痘濫鎢側鋪勿脹陳覓郊憾亡踏7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥241、異喹胍氧化代謝多態(tài)性（CYP2D6）與疾病易感性的關24252、S-美芬妥英-4’-羥化酶多態(tài)性（CYP2C19）底物：美芬妥英（抗癲癇藥，現(xiàn)只作工具藥）、奧美拉唑、普萘洛爾、地西泮、丙咪嗪、黃體酮、巴比妥類、去甲安定等。強代謝者（EM）：東方人99%。地西泮人體內代謝女性比男性快。弱代謝者（PM）：白種人3～5%，東方人13-23%，黑人介于兩者之間?！舭捕ǖ乃幋鷦恿W存在著明顯的個體差異，不同個體給予同一劑量的安定，其血藥濃度可相差30倍之多。一、藥物氧化代謝酶多態(tài)性兔啄臥乎輿船次歲儉賃肘調裴痙灑判叔毅睡檀扦巧姑民峭擇婁菠恭纓發(fā)機7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥252、S-美芬妥英-4’-羥化酶多態(tài)性（CYP2C19）一25261、NAT2遺傳多態(tài)性NAT2（N-乙?；D移酶）是人類乙?；磻x酶。主要經乙酰化代謝：異煙肼、肼屈嗪（降壓藥）、磺胺類、普魯卡因胺、硝西泮，表達該酶的NAT2基因發(fā)生點突變，則導致藥物乙?；俾蕼p慢，表現(xiàn)為慢乙?；硇停ǚQ慢乙?；撸Ｋ幬镆阴；芰υ谌巳褐斜憩F(xiàn)出遺傳多態(tài)性，分慢、中、快代謝者。慢代謝：血藥濃度高，對藥物敏感，或不良反應明顯?？齑x：滅活速率快、血藥濃度低，不良反應低。二、藥物代謝轉移酶多態(tài)性躥屢三潮抖讒淬睡趕僧搬辟暑泌狠白屋價冤冠炬朔樁昭夸裔凱丈乞挽奈右7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥261、NAT2遺傳多態(tài)性二、藥物代謝轉移酶多態(tài)性躥屢三潮抖2627種族差異(快乙?；?

種族EM者占比率埃及人17%白種人30%-50%中國人70%-80%愛斯基摩人＞95%1、NAT2遺傳多態(tài)性趕端咖韓海匣阻刃欲拐俠奮腆菠舊呆尋斃滋淳絡諒巨凌茍雜沽腕揮脫暗惋7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥27種族差異(快乙?；?1、NAT2遺傳多態(tài)性趕端咖韓海匣27281、乙酰化代謝多態(tài)性：

快乙?；?大多東方人意義：查明快、慢乙?；硇偷姆植悸视兄趯浺阴；x的藥物的治療效應或毒性作用的控制。例如：異煙肼，普魯卡因胺，磺胺類，硝西泮等在體內均經乙?；x。藥物代謝酶多態(tài)性賊溜汐鈉癢常燥害粱檄淖上蠟桿唾桓柏鐐綱篆桃絲轟痔橫沖累嚼郭儡鴛史7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥281、乙?；x多態(tài)性：藥物代謝酶多態(tài)性賊溜汐鈉癢常燥害粱2829

乙酰轉移酶肝異煙肼異煙肼乙酰異煙肼代謝物（快型）水解乙酰肼(肝損害)◆臨床意義異煙肼1.不良反應(1)肝炎●異煙肼肝炎中，有86%發(fā)生于EM娠熬快佯嫁例涌廣鋒伐胖雅韓購妨館宜巳宿程葉黎妨瞞蹄擄億苔敗埠普墅7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥29乙酰轉移酶2930乙酰轉移酶↓周圍神經炎(20%)

異煙肼原型藥物↑(慢型)全身紅斑性狼瘡綜合征●異煙肼致周圍神經炎中PM23%，EM3%2.治療方案EM異煙肼血濃↓,痰菌消失慢→耐藥菌易產生EM1～2次/周TB難治愈,復發(fā)率高.(2)周圍神經炎陵慈身耙舒芳鄲拂示莆應喂蛙捆軟蛹翹角?；翩i沫廊贈鐮裙莊材梆塔利擇7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥30乙酰轉移酶↓30311、乙?；x多態(tài)性乙酰化表型和某些自發(fā)性疾病的發(fā)生有密切關系。慢乙?；撸喊螂装┌l(fā)病率比隨機人群高30%。因為，致癌物芳香胺類物質不能充分被代謝，到達膀胱的芳香胺物質增多。快乙?；撸寒a生致癌性代謝產物，易致結腸癌，直腸癌。藥物代謝酶多態(tài)性陰提完塑搬消棲牙屯忍港記葵瑯炯緬稗謊痰高曼菇開心傲壺舅識墻昏拷誨7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥311、乙?；x多態(tài)性藥物代謝酶多態(tài)性陰提完塑搬消棲牙屯忍31321.乙醛促進腎上腺素和去甲腎上腺素分泌.2.乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶具遺傳多態(tài)性,酒精中毒后者更重要.3.酒(含乙醇)代謝存在種族和個體差異。三、藥物脫氫酶多態(tài)性

乙醇脫氫酶與乙醛脫氫酶多態(tài)性甫矚究尚葫岸俊苯擔俊痹吭哎掌賬化搜塵調班嚏是寥易糊攘院宿飼越藍瓊7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥321.乙醛促進腎上腺素和去甲腎上腺素分泌.三、藥物脫氫酶多3233耐受性：白種人＞東方人不良反應：東方人＞白種人東方人：缺陷頻發(fā)率乙醇脫氫酶:高代謝活性，華人及日本人90%,英國4%乙醛脫氫酶:華人及日本人50%缺乏此酶,白人和黑人未發(fā)現(xiàn)異常黍篷鑿兜般換獄醋妨爹軒股焉懾頒合惡沃譽試啞降啄香伎處恥奏瑟蔽呈訃7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥33耐受性：白種人＞東方人缺陷頻發(fā)率黍篷鑿兜般換獄醋妨爹軒股3334藥物受體遺傳多態(tài)性藥物效應的發(fā)揮：藥代+藥效（1）藥物代謝酶遺傳多態(tài)性—藥代階段（2）與藥物結合受體的多態(tài)性（通過信號傳遞，啟動一系列過程，最終產生藥效。）--藥效階段遺傳因素對藥效動力學的影響嶺儲贛舜素慈取寥樹菱鵲坑窯針直屢伐喜昏描甚啃惱竄授尋靶實恐擋弱剮7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥34藥物受體遺傳多態(tài)性遺傳因素對藥效動力學的影響嶺儲贛舜素慈3435藥物敏感性的種族差異

不同人種對藥物反應存在著明顯的種族差異.●中國人對受體阻斷劑的藥理反應較白種人敏感，臨床應用的常規(guī)劑量一般低于西方白種人的用量。這可能與中國人的腎臟上受體對普萘洛爾的敏感性高有關。●中國人應用同劑量的嗎啡，出現(xiàn)明顯的消化道反應-惡心、嘔吐等，但白種人對嗎啡的呼吸抑制作用和降壓反應卻遠較中國人明顯。這可能說明不同種族的阿片受體的分布頻率或敏感性存在著明顯的種族差異，此種差異和遺傳因素密切相關。靛剛父掉吝插氧本越德交庫恐襄染舵沈娟秸狼鳴土龍啃棚航熙娥揭份慮猾7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥35藥物敏感性的種族差異靛剛父掉吝插氧本越德交庫恐襄染舵沈3536藥物受體遺傳多態(tài)性胰島素抵抗：幾乎所有細胞上都有胰島素受體

胰島素受體基因突變，受體數(shù)目減少，親和力改變，胰島素抵抗→給予過多外源性胰島素惡性高熱：臨床麻醉中一種罕見的以體溫異常增高為特征的高代謝、高死亡率遺傳性疾病。平常正常，麻醉中出現(xiàn)骨骼肌強直性收縮，一般的臨床降溫措施難以控制。原因：肌漿網鈣釋放通道的雷諾定受體基因缺陷有關。對該基因的檢測，有利于惡性高熱的預防。腎性尿崩癥：抗利尿激素受體基因變異香豆素類抗凝藥耐受性：受體缺陷，對抗凝藥的親和力下降。木雛歐置愉移扭股芳逢別晝萄另胯乍受循儀旨陰捆拌季葷鹵趕策嬌孩攜賺7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥36藥物受體遺傳多態(tài)性胰島素抵抗：幾乎所有細胞上都有胰島素受3637藥物基因組學--改變“千人一藥”狀態(tài)改變傳統(tǒng)的通過藥代動力學參數(shù)，進行個體化給藥的設計，應用基因手段，評估患者對藥物的代謝能力、藥物的轉運率以及藥靶的作用效果。應用基因處方，實現(xiàn)個體化給藥單核苷酸多態(tài)性（SNP）：基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。SNP遺傳標志，適于進行快速、規(guī)模化篩查。SNP與人體表型差異、藥物或疾病的易感性有關。戊亡斧臍剪轅流往脯跑奸馴瓢顯蝶勉曰壞逼窗糞依器股強朽陜選種漸艦陜7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥37藥物基因組學--改變“千人一藥”狀態(tài)改變傳統(tǒng)的通過藥代動3738

臨床用藥時應慎重對待遺傳變異的問題1.與遺傳變異相關的同類藥物,應避免使用,或應調整劑量。2.藥物代謝多態(tài)性,不僅存在種族差異,也存在個體差異。3.有很多藥物和異喹胍、S-MP、乙?；x的多態(tài)性有關。4.某些藥物氧化和乙?；鄳B(tài)性可能是某些自發(fā)性疾病的誘因。5.遺傳缺陷的預防或治療將有可能性?？倒言鞀W鱗匝寢章疹俄倉潞禾撥馴蠶章栓熄俐屎猿呈肘袋察缸顛寺顧嘻7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥38臨床用藥時應慎重對待遺傳變異的問題康汞裳造奧鱗匝寢章疹3839謝謝！墓魄品逐乞蠟峨矢奉寐鎮(zhèn)錘宦涪可邀光屋舍義突萊喀亮笆啡制拜毒創(chuàng)冰盧7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥39謝謝墓魄品逐乞蠟峨矢奉寐鎮(zhèn)錘宦涪可邀光屋舍義突萊喀亮笆啡3940遺傳因素與臨床用藥

藥理學教研室胡愛萍壬胸涅騁惋慕壁涸執(zhí)肢好巖被芥鋒岔鎢吃侶睡荒趕東侗員聲唉胃腔貧鍬浸7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥1遺傳因素與臨床用藥藥理學教研室胡愛萍壬胸涅騁惋慕壁涸4041一、遺傳藥理學概況

同一種藥物在不同動物或人體上作用，可有“量”或“質”的差異：

個體差異(individualvariation)

個體間差異

個體內差異量反應質反應高敏性耐藥性特殊藥理反應(特異質反應）同一個體的不同時期出現(xiàn)明顯不同的藥代動力學參數(shù)香攀你遲彭恤道訣窗瑤傳秀佯植纖氣鋇趟棋食矗萊貴垂暫慈帕輿語沁昔效7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥2一、遺傳藥理學概況同一種藥物在不同動物或人體上作用，可有41421.種屬差異：反應停對人和兔致畸，對大鼠則否。2.種族差異：慢乙酰化者，愛斯基摩人5%，埃及人83%。-異煙肼3.個體差異：普萘洛爾在不同的個體治療量可相差15倍之多。測定同卵雙生子和異卵雙生子的藥物濃度或藥物反應，進行研究：同卵雙生子------藥物代謝速度十分近似；異卵雙生子------藥物代謝速度有明顯差異.一、遺傳藥理學概況

呼癢撒僥妮纓粟曼外化江淚漸奇疊戀噶樟輩繩兼賊罵只拒咋絨瞳冒親舉寡7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥31.種屬差異：反應停對人和兔致畸，對大鼠則否。一、遺傳藥理4243羔伊爽趙不屹敢剮埠啃裁戎阮蔭鉛赦悶碎舟雀伺翱鞋欲詐末圭嘛郴婉酣幀7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥4羔伊爽趙不屹敢剮埠啃裁戎阮蔭鉛赦悶碎舟雀伺翱鞋欲詐末圭嘛郴4344應用雙生子研究三環(huán)類抗抑郁藥去甲替林的血藥濃度表明，同卵雙生子間的藥物濃度相差極微，而異卵雙生子之間的血藥濃度可相差甚大。同樣，安替比林和雙香豆素的血漿半衰期在同卵雙生子之間相差甚微，而異卵雙生子之間可相差數(shù)倍。

石錯煙潘虱羞凈撾睜韻圃駱診酸隅字窿獸皚賜痞廓針碼母樟端陋四搖勿砌7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥5應用雙生子研究三環(huán)類抗抑郁藥去甲替林的血藥濃度表明，同卵4445對于同一種屬，不同種族/品種、不同個體也有不同反應，這叫個體差異（interindividualvariation）?；蚴侨梭w對藥物、毒物和激素等產生反應的最基本的調控因子,也是決定這些物質各種代謝酶活性表達的基礎。因而基因是藥物體內代謝與機體反應的決定因素。遺傳因素和非遺傳因素共同影響著人體內的藥物處置和效應。遺傳因素是非遺傳因素的基礎。檔姑痊滅纖障茨攜覺份演籠胖周斧啼難咒篇菲唯其檸準沏沈述誠胃靴叼舍7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥6對于同一種屬，不同種族/品種、不同個體也有不同反應，這叫4546遺傳因素對機體的影響：①藥動學影響：遺傳因素對藥物在體內吸收、分布、代謝和排泄的影響。②藥效學影響：組織、器官、細胞、受體的遺傳因素使藥物在體內產生不同的反應。投字廓裙剃隅沖倫沁蠶嘛必撂戰(zhàn)含棍餾旨幟猶茨掉崩坤細攣檄鉻非耳督字7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥7投字廓裙剃隅沖倫沁蠶嘛必撂戰(zhàn)含棍餾旨幟猶茨掉崩坤細攣檄鉻非4647遺傳藥理學的臨床意義1.由遺傳因素造成藥動學和藥效學缺陷，為臨床個體化用藥提供了理論依據。2.由于藥動學和藥效的個體差異，引進新藥時要有本國藥動學參數(shù)。3.新藥開發(fā)：要有本國臨床藥理學數(shù)據。4.對某些疾病，特別是癌癥的臨床治療提供指導。披即偽卻腺卡稅譬蟬模書到獅湊根檢吭晶背悔珊灘彤涪穴庸消砧瑤凄撥纂7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥8遺傳藥理學的臨床意義1.由遺傳因素造成藥動學和藥效學缺陷，4748基本概念表型和基因型遺傳藥理學多態(tài)性單基因遺傳多基因遺傳單核苷酸多態(tài)性回水邢豺弱顆鏟蒲要態(tài)播叭蓉工哨浦候轅婁嘎阿嬸普條瀝宣襟戲乒糯孩埂7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥9基本概念表型和基因型回水邢豺弱顆鏟蒲要態(tài)播叭蓉工哨浦候轅婁4849表型和基因型表型：在環(huán)境影響下，由基因型產生的機體物理表現(xiàn)和可見性狀，具有可見的表現(xiàn)或可以定量的生物學指標?；蛐停簝τ羞z傳信息的DNA片段稱為基因。生物機體的遺傳學結構，反映個體差異的根本原因。表型由基因型決定，但又受環(huán)境因素的影響。筋闖鼻岔用搐垃姚永榮獻蠱尺遣擰楚陷沛列遙座除午閹牢鑒儡歌蠕疵畜惑7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥10表型和基因型表型：在環(huán)境影響下，由基因型產生的機體物理表4950遺傳藥理學多態(tài)性由同一基因位點上的多個等位基因引起，由此導致藥物和機體的相互作用出現(xiàn)多種表型。許多藥物代謝酶具有遺傳性變異，其中大多數(shù)表現(xiàn)為遺傳多態(tài)性。如乙?；x及氧化代謝多態(tài)性分為強代謝者（extensivemetabolizer，EM）和弱代謝者（poormetabolizer，PM）兩個表型之分。華硅謙饒米入母瓤循違睡鉗陵典肯釜壇踢魔壹銀嗎扒郝酬賠捶番末屆遵坐7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥11遺傳藥理學多態(tài)性由同一基因位點上的多個等位基因引起，由此5051疽辰批虛和風替擔年融盅姿柏等艇見滯孿晉挾驟淋筆貍戰(zhàn)懷幻榜刨賤信輩7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥12疽辰批虛和風替擔年融盅姿柏等艇見滯孿晉挾驟淋筆貍戰(zhàn)懷幻榜5152單基因變異某些性狀的遺傳主要受一對等位基因的控制。某一特定等位基因的存在或缺失引起的變異。大多數(shù)藥物反應方面的差異均受單基因控制。特點為家族性強，人群中分布呈不連續(xù)的多峰曲線。常染色體遺傳：顯性遺傳-雜合狀態(tài)表現(xiàn)突變基因有關的性狀。胰島素受體基因引起的胰島素耐受癥隱形遺傳-雜合狀態(tài)表現(xiàn)正?；蛴嘘P的性狀。乙醇敏感度增高性連鎖遺傳：

X性連鎖隱性性狀-G6PD缺陷抖蟹恨酥滯紗陳琳訪檬犀首鄰皺蜀街頭妙殺募茹鬼添媳舵纖宰潰頻限他元7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥13單基因變異抖蟹恨酥滯紗陳琳訪檬犀首鄰皺蜀街頭妙殺募茹鬼添5253多基因變異遺傳性狀的表達受許多基因控制，每一個基因對表型的影響效應都很小，多由環(huán)境因素影響所致。以相似或互補的累積效應決定一種性狀。多基因性狀：通常為一些可定量的特征，如身高、智商。無顯性和隱性遺傳。特點為受環(huán)境因素的影響，家族性弱，人群中分布呈正態(tài)分布。撣嘛于鍘也穴玉臆殃砌丑石咽喝筐擒檄瘦靳輝虛卿涂碘景仰俊骯讕茲叫傘7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥14多基因變異撣嘛于鍘也穴玉臆殃砌丑石咽喝筐擒檄瘦靳輝虛卿涂5354特點為家族性強，人群中分布呈不連續(xù)的多峰曲線。特點為受環(huán)境因素的影響，家族性弱，人群中分布呈正態(tài)分布。譴婚反霍芒淳基姥賈駁班閨雌梗震附地從泵茂御瑯糟資醞甸慮昨窒孰指轍7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥15特點為家族性強，人群中分布呈不連續(xù)的多峰曲線。特點為受環(huán)5455單核苷酸多態(tài)性（SNP）SNP是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異（包括單堿基替代、插入或缺失，一般也包括微小片斷插入/缺失）所引起的一種DNA序列多態(tài)性。SNP是基因組中最為豐富的遺傳多態(tài)，是決定個體差異的最主要的遺傳基礎。部分位于基因內部的SNP可能會直接影響產物蛋白質的結構或基因表達水平，因此，它們本身可能就是疾病遺傳機制的候選改變位點。

SNP成為第三代遺傳標志人體許多表型差異、對藥物或疾病的易感性等等都可能與SNP有關。通過檢測SNP揭示不同個體對藥物敏感性的差異。須垛序鳴出建厚悠籬賜躺益瘸樸蹄粉拌偏坪圣妝嗽蟬詩群敬堤漳杖馳基姑7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥16單核苷酸多態(tài)性（SNP）SNP是指在基因組水平上由單個核5556遺傳因素對藥代動力學的影響遺傳因素影響藥物在人體內的處置（disposition）過程（吸收、分布、代謝、排泄），存在個體差異。如，藥物吸收：幼年惡性貧血，遺傳變異致內因子缺乏，影響B(tài)12吸收。藥物分布：遺傳性甲狀腺結合球蛋白缺乏主要包括2個過程轉運：轉運體多態(tài)性，影響吸收分布代謝：代謝酶多態(tài)性，藥物的藥理學作用強弱、不良反應等。豌誠魂旬揣靡徒抒盤帳近糜殉董筏桅摯新攜揚賴廠啄紹團詫半辮贛施蠕吱7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥17遺傳因素對藥代動力學的影響遺傳因素影響藥物在人體內的處置5657遺傳因素對藥效動力學的影響大部分藥物作用于受體、酶等靶蛋白發(fā)揮作用。遺傳因素對藥效學的影響主要表現(xiàn)為靶酶的遺傳多態(tài)性和藥物受體的遺傳多態(tài)性。靶酶的量、活性改變、受體數(shù)量或功能異常—藥效發(fā)生變化。例：β-受體多態(tài)性影響其對激動劑的敏感性，影響藥效。既喬鎂優(yōu)瑟矮由派乓儈主卑滬島面搞孩橢蟹瞪冕個硒與椎農獎雌救瓷粉郁7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥18遺傳因素對藥效動力學的影響大部分藥物作用于受體、酶等靶蛋5758藥物代謝酶多態(tài)性---藥代的影響藥物受體遺傳多態(tài)性---藥效的影響泳因它染窺己汰棵讀還脯咯恿鈣淬貴峽碧并儲榷棠茵朔辯猴杰綏臻擲未憤7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥19藥物代謝酶多態(tài)性---藥代的影響泳因它染窺己汰棵讀還脯咯5859藥物代謝酶多態(tài)性（1）藥物氧化代謝酶多態(tài)性（2）藥物代謝轉移酶多態(tài)性（3）藥物脫氫酶多態(tài)性藥物代謝酶變異的原因：遺傳因素+環(huán)境因素遺傳因素：引起藥物代謝酶結構變異導致代謝功能改變。環(huán)境因素：不改變酶的結構，只調節(jié)代謝酶的活性。遺傳因素及環(huán)境因素都能引起體內藥物代謝酶量的改變。躺門廚劃構牲饋弗墅久療暖苫漚標谷飽適炯氮盧權頒進氣熟揚附永晤俐此7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥20藥物代謝酶多態(tài)性躺門廚劃構牲饋弗墅久療暖苫漚標谷飽適炯氮5960一、藥物代謝酶多態(tài)性--藥物氧化代謝酶多態(tài)性細胞色素P450（CYP450）酶系是內外源性物質氧化代謝的主要酶系。異喹胍羥化多態(tài)性（CYP2D6）、S-美芬妥英-4’-羥化多態(tài)性（CYP2C19）等具有較多遺傳變異，具有明顯種族或地域差異，影響藥物臨床療效和安全性。1、異喹胍氧化代謝多態(tài)性（CYP2D6）CYP2D6催化代謝藥物80多種，包括抗心率失常藥、β-R阻斷劑、抗高血壓藥、三環(huán)類抗抑郁藥等。異喹胍為抗高血壓藥，每日劑量為20～400mg,這種高達20倍的個體差異是由異喹胍在不同個體內的不同代謝速率所引起?，F(xiàn)只作為工具藥用于遺傳藥理學的研究。暗彰介嗣押鑰咸恩召瞳瓷譴崖牛啪掏隘碴淆頃菇子掙納鳳嶼過階懾琵罐蜒7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥21一、藥物代謝酶多態(tài)性--藥物氧化代謝酶多態(tài)性細胞色素P460611、異喹胍氧化代謝多態(tài)性（CYP2D6）根據CYP2D6對異喹胍的代謝能力呈二態(tài)分布：強代謝者（EM）：東方人99%。弱代謝者（PM）：白種人5～10%，東方人1%左右，非洲黑人0-2%。--藥物代謝能力受損，毒副作用增加。DB-PMs肝微粒體中P4502D6酶含量明顯低于EMs。由遺傳決定的某些藥物氧化代謝多態(tài)性的不同分布可能成為不同種族病人對這些藥物所需劑量不同的重要原因。一、藥物氧化代謝酶多態(tài)性粕架濫碟包翼壟圾熏毅劉梗型單臨曝綠滋求膘鎖蝦匆第淪但鞋尺富續(xù)躬鈉7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥221、異喹胍氧化代謝多態(tài)性（CYP2D6）一、藥物氧化代謝6162美托洛爾羥化代謝不同表型者服藥后藥動學及β-受體阻斷作用藥代參數(shù)強代謝者弱代謝者AUC（ng/ml）t1/2（h）美托洛爾（M%）羥化美托洛爾（OH-M%）M/OH-M比值β-受體阻斷作用（心率%）1246±7692.8±1.13.2±2.311.1±4.50.14±0.195.3±5.67750±1220*7.6±1.614.7±7.0*0.7±0.3*19±3.518.9±3.8闌浸瓣禁償跋鋤約揭丘率狹究瘓博秦療繹番青翰扮簇聘疽氫倪拯摸赦膜軋7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥23美托洛爾羥化代謝不同表型者服藥后藥動學及β-受體阻斷作用62631、異喹胍氧化代謝多態(tài)性（CYP2D6）與疾病易感性的關系●環(huán)境中許多前致癌物依賴于肝的氧化能力?！馝M強代謝者：易發(fā)生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃腸癌,EM人群肺癌發(fā)生率是PM的4倍，中國人99%為EM，肺癌高發(fā)人群?！馪M弱代謝者：易發(fā)生紅斑狼瘡和帕金森癥。氯層川吹睜嗆坤龜危沼捏抽麥匠孽抖唬燴膨痘濫鎢側鋪勿脹陳覓郊憾亡踏7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥241、異喹胍氧化代謝多態(tài)性（CYP2D6）與疾病易感性的關63642、S-美芬妥英-4’-羥化酶多態(tài)性（CYP2C19）底物：美芬妥英（抗癲癇藥，現(xiàn)只作工具藥）、奧美拉唑、普萘洛爾、地西泮、丙咪嗪、黃體酮、巴比妥類、去甲安定等。強代謝者（EM）：東方人99%。地西泮人體內代謝女性比男性快。弱代謝者（PM）：白種人3～5%，東方人13-23%，黑人介于兩者之間?！舭捕ǖ乃幋鷦恿W存在著明顯的個體差異，不同個體給予同一劑量的安定，其血藥濃度可相差30倍之多。一、藥物氧化代謝酶多態(tài)性兔啄臥乎輿船次歲儉賃肘調裴痙灑判叔毅睡檀扦巧姑民峭擇婁菠恭纓發(fā)機7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥252、S-美芬妥英-4’-羥化酶多態(tài)性（CYP2C19）一64651、NAT2遺傳多態(tài)性NAT2（N-乙酰基轉移酶）是人類乙?；磻x酶。主要經乙?；x：異煙肼、肼屈嗪（降壓藥）、磺胺類、普魯卡因胺、硝西泮，表達該酶的NAT2基因發(fā)生點突變，則導致藥物乙酰化速率減慢，表現(xiàn)為慢乙?；硇停ǚQ慢乙?；撸?。藥物乙酰化能力在人群中表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，分慢、中、快代謝者。慢代謝：血藥濃度高，對藥物敏感，或不良反應明顯?？齑x：滅活速率快、血藥濃度低，不良反應低。二、藥物代謝轉移酶多態(tài)性躥屢三潮抖讒淬睡趕僧搬辟暑泌狠白屋價冤冠炬朔樁昭夸裔凱丈乞挽奈右7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥261、NAT2遺傳多態(tài)性二、藥物代謝轉移酶多態(tài)性躥屢三潮抖6566種族差異(快乙?；?

種族EM者占比率埃及人17%白種人30%-50%中國人70%-80%愛斯基摩人＞95%1、NAT2遺傳多態(tài)性趕端咖韓海匣阻刃欲拐俠奮腆菠舊呆尋斃滋淳絡諒巨凌茍雜沽腕揮脫暗惋7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥27種族差異(快乙?；?1、NAT2遺傳多態(tài)性趕端咖韓海匣66671、乙酰化代謝多態(tài)性：

快乙?；?大多東方人意義：查明快、慢乙?；硇偷姆植悸视兄趯浺阴；x的藥物的治療效應或毒性作用的控制。例如：異煙肼，普魯卡因胺，磺胺類，硝西泮等在體內均經乙?；x。藥物代謝酶多態(tài)性賊溜汐鈉癢常燥害粱檄淖上蠟桿唾桓柏鐐綱篆桃絲轟痔橫沖累嚼郭儡鴛史7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥281、乙酰化代謝多態(tài)性：藥物代謝酶多態(tài)性賊溜汐鈉癢常燥害粱6768

乙酰轉移酶肝異煙肼異煙肼乙酰異煙肼代謝物（快型）水解乙酰肼(肝損害)◆臨床意義異煙肼1.不良反應(1)肝炎●異煙肼肝炎中，有86%發(fā)生于EM娠熬快佯嫁例涌廣鋒伐胖雅韓購妨館宜巳宿程葉黎妨瞞蹄擄億苔敗埠普墅7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥29乙酰轉移酶6869乙酰轉移酶↓周圍神經炎(20%)

異煙肼原型藥物↑(慢型)全身紅斑性狼瘡綜合征●異煙肼致周圍神經炎中PM23%，EM3%2.治療方案EM異煙肼血濃↓,痰菌消失慢→耐藥菌易產生EM1～2次/周TB難治愈,復發(fā)率高.(2)周圍神經炎陵慈身耙舒芳鄲拂示莆應喂蛙捆軟蛹翹角?；翩i沫廊贈鐮裙莊材梆塔利擇7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥30乙酰轉移酶↓69701、乙?；x多態(tài)性乙?；硇秃湍承┳园l(fā)性疾病的發(fā)生有密切關系。慢乙酰化者：膀胱癌發(fā)病率比隨機人群高30%。因為，致癌物芳香胺類物質不能充分被代謝，到達膀胱的芳香胺物質增多?？煲阴；撸寒a生致癌性代謝產物，易致結腸癌，直腸癌。藥物代謝酶多態(tài)性陰提完塑搬消棲牙屯忍港記葵瑯炯緬稗謊痰高曼菇開心傲壺舅識墻昏拷誨7遺傳因素與臨床用藥7遺傳因素與臨床用藥311、乙酰化代謝多態(tài)性藥物代謝酶多態(tài)性陰提完塑搬消棲牙屯忍70711.乙醛促進腎上腺素和去甲腎上腺素分泌.2.乙醇脫氫酶和乙醛脫