軟膠囊研制手冊-從配方設(shè)計(jì)到產(chǎn)品中試(doc 51)

中國最大的管理資源中心PAGE第51頁共51頁軟膠囊研制手冊―――從配方設(shè)計(jì)到產(chǎn)品中試簡介一般將藥物分為如下幾類：分類穿透性溶解性高低高Class1Class3低Class2Class4Class1:例如：diltiazemClass2:例如：尼非地平Class3:例如：胰島素Class4:例如：紫杉醇對于Class2的藥物，通常在其從劑型轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锶芤旱倪^程中使用INDAS（從晶型轉(zhuǎn)化為無定型晶體）、SOLDAS（固體分散）、EMDAS（微乳化）、NANODAS（納米）等技術(shù)來提高溶解度。效果排列如下：NANODAS→EMDAS→軟膠囊＝SOLDAS→粉末狀固體物質(zhì)對于Class3的藥物，可以在其通過胃腸道的細(xì)胞膜時(shí)，通常采用如下技術(shù)來提高穿透性：YACDAS（口服疫苗系統(tǒng)；生物降解的微米/亞微米系統(tǒng)；M細(xì)胞靶向/輔助）、LOCDAS（胃腸道受體靶向和激活；對胃腸道受體靶向的生物降解亞微米顆粒）、PROMDAS（異常的吸收促進(jìn)劑）、GRDAS（胃腸道平衡系統(tǒng)）、SmartPill（裝置/劑型系統(tǒng)）。軟膠囊填充液（藥液）的類型：藥物與水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液藥物與水溶性的不揮發(fā)性的液體如聚乙二醇和非離子表活劑制成澄明液體藥物與植物油或植物油加非離子表活劑或聚乙二醇400加表活劑制成混懸劑，但藥物的粒度應(yīng)小于80目。處方前研究文獻(xiàn)檢索：1.有關(guān)藥典：BP、USP均有（光盤）,中國藥典（書）。2.Physican'sDeskReference(PDR)：藥理、臨床研究、用法用量、不良反應(yīng)等（光盤）。3.Martindale（光盤）4.MerckIndex（書）5.Florey（抗生素類，暫無）6.Vidal（暫無）7.Patentevaluation（可瀏覽各國專利局網(wǎng)站）處方組成共溶劑（助溶劑）：1．甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N－二甲基乙酰胺、N－甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200～600、二甲基異山梨醇、羥丙甲基纖維素、甘油、丙二醇、乙醇、Transcutol（Diethylglycolmonoethylether）2．其中常用的有：甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基異山梨醇、甘油和丙二醇。3．常用量：5％～25％4．實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)溶解度篩選時(shí)：25％，10％，5％，1％。表面活性劑：1．有低HLB值的表活劑是親脂的，在油中溶解度大，而HLB值高的表活劑是親水性的，在水中的溶解度大。HLB：1～3消泡劑HLB：3～6W/O型乳化劑HLB：7～9潤濕劑HLB：8～18O/W乳化劑HLB：15～18增溶劑2．親水性表活劑（用量0～25％）：HLB值大于10大多數(shù)的親水性表活劑在胃腸道內(nèi)能有效抑制油類的脂解，但也有些親水性表活劑在胃腸道內(nèi)不能抑制油類的脂解。它可以使油溶液形成乳化，但生成的乳粒過粗過大而不易被胃腸道吸收。親水性表活劑一般用量在1～5％。但增溶用的表活劑則不受此局限。使用量取決于藥物達(dá)到預(yù)想的溶解度和配方穩(wěn)定。當(dāng)藥物溶液與胃腸道中的消化液接觸時(shí)，所生成微乳顆粒直徑應(yīng)約為5～50毫微米。常用的親水性表活劑有：吐溫20、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油。3．親油性表活劑（用量5～30％）：HLB值小于10親油性表活劑能降低親水性表活劑對油類脂解的抑制作用，因此使藥物的生物利用度提高。親油性表活劑在胃腸液中能產(chǎn)生細(xì)膩和均一的水包油的乳劑，而促進(jìn)藥物快速和完全的吸收，親油性表活劑本身很難與藥物的油溶液相混溶。常用的親油性表活劑有：司盤20、司盤60、司盤80、Crodet04（聚氧乙烯月桂酸）、Cithrol2MS（聚氧乙烯硬脂酸）、聚氧乙烯化玉米油。4．對于混合表活劑來說，其HLB值可由各組成表活劑的HLB值相加得出，即HLB值具有加合性。例如：A和B兩種表活劑混合之后的HLB值可按下式計(jì)算：HLB=(Wa×HLB+Wb×HLB)/(Wa+Wb)生物利用度增加劑：LabrafilM1944CS（OleoylMacrogol－6glycerides）LabrafilM2125CS(Linoleoylmacrogol－6glycerides)Labrasol（Cprylocaproylmacrogol－8glycerides）Lauroglycol90（Propyleneglycolmonolaurate）PlurololeiqueCC497（Plyflyceryl－6dioleate）以上產(chǎn)品由Gattefosse提供?？寡趸瘎?．長鏈的不飽和脂肪酸極易氧化，同時(shí)與其相容的藥物也容易被氧化，因此，在油類混合液中，應(yīng)添加油溶性的抗氧化劑?？寡趸瘎┑某Ｓ昧繛?.01～0.15％。Butylatedhydroxyanisole（BHA）最大用量：0.02％維生素E用量：0.001～0.05％Butylatedhydroxytolune（BHT）最大用量：0.02％培酸丙酯（Propylgallate）用量：0.01～0.1％2．配方中抗氧化劑用量的優(yōu)化：如果藥液的基質(zhì)為油脂，油脂易于酸敗，因此在這類藥液中常加入抗氧化劑以防止油脂的酸敗。但高純化的油，如高純度花生油和分餾可可油則需少量的抗氧化劑。將抗氧化劑單獨(dú)或混合一起用于配方中，從低到高濃度配成不同的配方溶液，然后將藥液裝進(jìn)軟膠囊中。將軟膠囊包裝在HDPE的瓶中，置于40℃和75％RH的恒溫恒濕箱中3個(gè)月，然后于1月、2月、3月取樣，用HPLC和TLC的方法測定含量和降解產(chǎn)物的變化，同時(shí)測定其物理變化。◆◆◆舉例：藥物：骨化三醇（Calcitriol）－250mg/粒油脂：可可油或高純度花生油抗氧化劑：BHA和BHT配方：四個(gè)配方含有不同濃度的抗氧化劑，配方5為對照（無抗氧化劑）檢查：物理和化學(xué)檢查結(jié)果符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：40℃和75％RH穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果：對照品一個(gè)月后降解產(chǎn)物顯著增加。含0.01％和0.03％抗氧化劑的配方，含量和降解產(chǎn)物無變化。在BHA+BHT的濃度為0.02％時(shí)，藥物和油脂的降解受到抑制。結(jié)論：根據(jù)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，配方中含可可油和0.02％（BHA+BHT）抗氧化劑為最佳配方，并用于產(chǎn)品的中試和生物等效性的研究。防腐劑：在配方中除加抗氧化劑外，還應(yīng)加入防腐劑，以抑制細(xì)菌的生長。常用防腐劑：1.羥苯甲酸甲酯常用量：0.015～0.2％2.羥基苯甲酸丙酯常用量：0.01～0.02％3.苯甲酸鈉常用量：0.02～0.5％油溶液（用量30～70％）的選擇長鏈脂肪酸（C16~C18）及其甘油酯在腸道淋巴管吸收。除脂溶性很高的藥物（logP>5）外,大多數(shù)中等脂溶性藥物(logP<4)首先從長鏈脂肪酸甘油酯中釋放出來,然后經(jīng)胃腸道吸收,而不是由淋巴管吸收.中長鏈脂肪酸(C8~C12)及其甘油酯在肝門吸收入血,因此藥物以中長鏈脂肪酸及其甘油酯為溶液,其生物利用度高于用長鏈脂肪酸系統(tǒng)為溶液.這可能與中長鏈脂肪酸的極性和通透性高于長鏈脂肪酸有關(guān).因?yàn)橹惖母邩O性會導(dǎo)致其油水分配系數(shù)降低.油/水分配系數(shù)降低則加速藥物釋放至胃腸液中而被吸收入血.油類在胃腸道內(nèi)的可消化性與藥物的生物利用度有關(guān).任何可消化的油類系統(tǒng)最終都能生成乳滴而加速藥物的吸收.若用脂肪酸作為配方中的藥物溶劑,碳鏈越長,則對藥物生物利用度增加的程度就越大,即:C18>C4>C0.將長鏈脂肪酸油和中鏈脂肪酸油混合使用有時(shí)會對藥物溶解度和生物利用度產(chǎn)生明顯的增加效果.酯類在胃腸道脂解太快有時(shí)會引起藥物的沉淀,這是因?yàn)樵谒幬锶芙馇爸獾漠a(chǎn)物已被吸收.因此在配方中應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)谋砘顒┖陀椭瑏砜刂浦獾乃俾?例如:中鏈脂肪酸甘油三酯本身以及混合少量的長鏈脂肪酸甘油三酯將會加速脂解.當(dāng)混合中長鏈脂肪酸甘油酯的濃度增加時(shí),脂解速率下降,可見長鏈脂肪酸三甘油酯具有降低酯水解的性質(zhì).濁度點(diǎn)應(yīng)小于0度,無色無味,對氧化高度穩(wěn)定.植物油中所含脂肪酸百分比的比較油類C12.0C14.0C16.0C18.0C18.1C18.2C18.3C20.0豆油0.10.210425.052.07.40.3玉米油00.6142.330.050.01.60.3橄欖油00122.372.011.00.70.4棉籽油0.40.8232.421.049.01.40.2花生油0.10.510.72.749.029.00.81.2葵花油00.15.86.333.052.00.30.6可可油47.015.8902.46.61.801.0棕櫚油0.21.141.54.343.38.40.30.3菜籽油004.51.254.023.010.00.8配方中的其他溶劑為了使藥物分散均勻,通常在油類基質(zhì)配方中加入一個(gè)親水性溶劑,從而使藥物在胃腸液中均勻分散和防止油相和水相的分離。一般使用三醋酸甘油酯，丙二醇等。使用量為配方的5％～15％。很少使用乙醇，因?yàn)樵谲浤z囊干燥時(shí)，乙醇極易從藥液擴(kuò)散到明膠殼上，然后揮發(fā)。PH穩(wěn)定劑：包括檸檬酸，酒石酸，富馬酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，賴氨酸和磷酸氫鉀。輔料選擇的標(biāo)準(zhǔn)：安全適用于人用盡量選用藥典輔料每批之間質(zhì)量要恒定嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)檢查嚴(yán)格控制雜質(zhì)易于生產(chǎn)，易于放大與明膠有相容性溶解度試驗(yàn)常規(guī)法將過量的藥物粉末加到含有250毫升溶液的500毫升的燒瓶中，于37℃下連續(xù)攪拌或振搖，每隔一定時(shí)間吸取2毫升溶液，過濾后必要時(shí)要適當(dāng)稀釋，然后進(jìn)行含量測定。水溶液用紫外法，而油或有機(jī)溶劑則用HPLC。簡化常規(guī)法將過量藥物粉末加到含有5毫升油或混合液的試管中，于室溫下連續(xù)振搖24～48小時(shí)，然后離心，并將上清液過濾進(jìn)行含量測定。水溶液用紫外法，而油或有機(jī)溶劑則用HPLC。加速法將過量藥物粉末加到含有10毫升溶液的容器中，緩慢加熱容器，直到藥物全部或大部分溶解時(shí)，停止加熱。并使溶液緩慢降溫，待液體降到所需的溫度時(shí)，小心吸取上清液過濾后必要時(shí)適當(dāng)稀釋，然后進(jìn)行含量測定。水溶液用紫外法，而油溶液或有機(jī)溶劑則使用HPLC。預(yù)測藥物在混合溶液中的溶解度在處方設(shè)計(jì)時(shí)，如果藥物溶解度很小，達(dá)不到處方要求，往往要在溶液中加入共溶劑。對于含有體積百分比為f的共溶劑體系：logCs＝flogCc＋（1－f）logCw＝f[log（Cc/Cw）]＋logCwCs=藥物在混合溶液中的溶解度F＝共溶劑的容量百分比Cc＝藥物在共溶劑中的溶解度Cw＝藥物在水中的溶解度根據(jù)藥物的溶解度，由該方程可以得到一系列理論配比處方，這就加快了處方的篩選進(jìn)程，但理論處方還要由實(shí)驗(yàn)來證明。如果共溶劑含量很高或藥物的P值較小時(shí)，以上方程的計(jì)算結(jié)果有較大偏差，因此還可利用文獻(xiàn)中的P值來預(yù)測藥物在混合液中的溶解度：logCs＝logCw＋f（0.89logP＋0.03）配方中溶劑和助溶劑配比的優(yōu)化若溶劑體系中含有兩個(gè)以上的溶劑，則用下式：經(jīng)驗(yàn)公式：logCs＝logCw＋Σ{fn*[log（Ccn/Cw）/100]}Cs＝藥物的預(yù)想劑量（mg/ml）Cw＝藥物在水中的溶解度F＝不同共溶劑在配方中的百分比N＝共溶劑的數(shù)目Cc＝藥物在共溶劑中的溶解度舉例略軟膠囊配方設(shè)計(jì)時(shí)的關(guān)鍵參數(shù)最大載藥量藥液的分散性藥液中的油脂的性質(zhì)和用量表活劑的性質(zhì)藥物的釋放速率分析方法的建立UV只適用于藥物的水溶液和溶出速率的測定。HPLC觀察藥物在水中，弱酸、弱堿、緩沖液、乙醇、甲醇、乙腈、異丙醇、氯仿及其它有機(jī)溶媒中的溶解度，并以此作為藥物提取溶媒和配制流動相的依據(jù)?？诜幬飫┬驮O(shè)計(jì)藥物和輔料的理化性質(zhì)藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)生產(chǎn)的可能性價(jià)格的可接受性易于注冊藥物的物理特性藥物的溶解度在植物油中的溶解度在礦物油中的溶解度在中鏈甘油三酯中的溶解度在聚乙二醇（PEG400~600）中的溶解度在非甘油三酯的有機(jī)溶媒中的溶解度在0.1NHCl（pH1～2）和緩沖液（pH4.5，5.5，6.5和7.5）中的溶解度在助溶劑中的溶解度測定藥物溶解度的溫度：4℃――所得到的飽和濃度是藥物物理穩(wěn)定性的依據(jù)37℃――所得到的數(shù)據(jù)是藥物在體內(nèi)溶解吸收的依據(jù)室溫（20～25℃）――分析測定的依據(jù)藥物的多晶型粒度分布疏松密度和壓緊密度熔點(diǎn)晶型分配系數(shù)解離常數(shù)（pKa）潮解性10．揮發(fā)性化學(xué)特性藥物的鑒別紅外紫外TLC熱分析（DSC）折光系數(shù)含量測定（UV和HPLC）異構(gòu)體測定雜質(zhì)分析破壞性試驗(yàn)（固態(tài)和液態(tài)）溫度酸（鹽酸）堿（氫氧化鈉）光（UV）濕度氧（H2O2）油質(zhì)藥液軟膠囊油質(zhì)藥液的成分組成：脂溶性藥物、油類（植物油或脂肪酸）、助溶劑、表面活性劑、防腐劑。油質(zhì)填充藥液的物理性質(zhì)粘度不能太高，要保證藥液在35℃時(shí)易于流動（生產(chǎn)時(shí)易泵出）含水量不能過高（最佳為3～4％）密度（用于脫氣控制的指標(biāo)）PH（范圍在3.0～7.5）藥物的均勻性軟膠囊中藥物溶媒的選擇常用與水不溶性的油類★精練的植物油：包括分餾的可可油（Migylol812和813）和純化的花生油常用的植物油如下：a)分餾的可可油（Migylol812和813）b)純化的花生油花生油在10℃左右呈現(xiàn)絮狀，然后凝固成膏狀。因此在選擇花生油作為溶劑時(shí)，應(yīng)考慮這一因素。c)大豆油大豆油是常選用的長鏈脂肪酸三甘油酯的油，而常用的Migylol812則是中鏈脂肪酸三甘油酯的油。若將長鏈和中鏈脂肪酸三甘油酯的油混合用，有時(shí)能達(dá)到很好的效果。d)玉米油e)向日葵子油f)橄欖油g)棕櫚油h)菜籽油i)芝麻油j)棉籽油k)蓖麻油l)薄荷油★中級脂肪酸甘油酯常用的合成油：中長鏈的甘油三酯或甘油二酯，常用的為葵酸和辛酸的甘油三酯。★脂肪酸常用的脂肪酸：a）油酸b）亞麻酸c）亞油酸d）硬脂酸（18C）e）月桂酸（12C）f）棕櫚酸（16C）g）葵酸h）辛酸常用的脂肪酸首選油酸。★礦物油油的選擇主要取決于藥物在油中的溶解度與水互溶的溶媒聚乙二醇（PEG200~600）丙二醇（PG）乙醇（99.5％）甘油非離子表面活性劑油類和表活劑在配方中的常用濃度成分一般適用比較適用最適用能消化的油10～90％20～60％25～45％親水性表活劑10～60％25～60％30～45％親油性表活劑5～60％10～45％20～40％這一配方組成對logP大于2的水難溶性藥物效果很好。因?yàn)橛H油性表活劑能降低或消除親水性表活劑在體內(nèi)對植物油脂解的抑制作用；或者選用對脂解沒有抑制作用的親水性表活劑，也能增加藥物的生物利用度。因此，在配方設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮油和表活劑本身以及混合液的性質(zhì)、組成，對生物利用度的影響和生產(chǎn)成本。二次方程模型logS＝?1X1+?2X2+?3X3+?4X4+?5X5+?6X6+αS＝藥物在混合液中的溶解度X1=溶劑1的容積百分比X2=溶劑2的容積百分比X3=溶劑3的容積百分比X4=溶劑1和溶劑2的相互作用X5=溶劑1和溶劑3的相互作用X6=溶劑2和溶劑3的相互作用?=回歸系數(shù)α=隨機(jī)誤差計(jì)算：用軟件包SAS進(jìn)行逐級回歸法計(jì)算藥物的油/水分配系數(shù)計(jì)算藥物的極性或親酯性的最常用的方法是測量藥物的油/水分配系數(shù)（Po/w）。Po/w＝藥物在油中的濃度/藥物在水中的濃度測定方法：A）搖瓶法將溶有一定量藥物的水相和油相裝入錐形瓶中，震搖30分鐘或至分配平衡。靜置5分鐘后，兩相分層，分離出水相。將水相于2000rmp離心15分鐘，然后用適當(dāng)方法測定藥物在水相中的濃度（Cw）。設(shè)定水相中原來藥物濃度為C-Cw，分配系數(shù)為Po/w＝（C-Cw）/CwB）HPLC法由于搖瓶法速度慢，重現(xiàn)性差。因此可選用HPLC法。HPLC法測定油/水分配系數(shù)的原理為：藥物的油/水分配系數(shù)（P）與容量因子（K'）呈線性關(guān)系：logP＝alogk'＋ck'＝（tR－t0）/t0式中a和c均為常數(shù)，t0為死時(shí)間，tR為藥物的保留時(shí)間。選一組已知P值的同系物，測定tR，計(jì)算k'，就可以建立logP與logk'的線性關(guān)系方程，從而求得a和c。優(yōu)點(diǎn)：速度快，重現(xiàn)性好，樣品純度要求不高，樣品不需要定量分析。C)TLC法與HPLC法相似，它是根據(jù)藥物的比移值Rf與藥物在該系統(tǒng)中的分配系數(shù)P的關(guān)系來測定的。LogP＝Rm＋logKRm＝log[（1－Rf）/Rf]式中k為常數(shù)，Rf為比移值。由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)建立線性方程后，如測得藥物的Rf值，就可以求出P值。為了減少較高脂溶性藥物P值的誤差，可以將油相與水相的比例從1:1降至1:4或1:9，從而提高藥物在水相中的溶解度。若油相與水相的比例為1:9，分配系數(shù)用下式計(jì)算：P＝（10C-Cw）/Cw在測定藥物油/水分配系數(shù)時(shí)，多選用正辛醇為油相。軟膠囊藥液的測定溶解性測定將配好的藥液放入0℃、5℃、25℃和40℃環(huán)境中觀察7天時(shí)間，看有無沉淀和渾濁生成，并測定藥物的含量變化。目測檢查將0.2ml的藥液加到含有300ml水的燒杯中，將水浴溫度調(diào)到37℃,用磁棒緩慢攪拌溶液。當(dāng)觀察到油滴在水中均勻分散，并生成奶狀的乳液，該配方則為好配方。若很難生成乳滴或在停止攪拌后油滴變大，或有分層出現(xiàn)，則該配方中各組分比例不佳，需要重新配比。所有觀察重復(fù)兩遍，以保證其重現(xiàn)性。乳滴粒度將一定量的藥液加到含有900毫升人工胃液和人工腸液的溶出速率瓶中，在37℃下，以200rmp攪拌60分鐘，取樣測定溶液中油滴的大小。粒度最佳范圍為：100～250nm。或?qū)?0微升的油液加入10毫升的水中，然后測定水溶液中油滴的粒度。初步的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)A將藥液和空白液密封后平行放置于60或80℃烘箱中，于一周和兩周時(shí)取樣測定藥物含量的變化及空白液的變化。B將藥液和空白液平行置于紫外光下一段時(shí)間，然后測定藥物含量及空白液的變化。C將藥液和空白液開口平行放置于40℃和75％相對濕度的恒溫恒濕箱中，于1周，2周，3周和4周取樣測定藥物含量和空白液的變化。藥物與明膠的相容性測定A將藥物和明膠的混合液密封后置于60或80℃烘箱中，于一周和兩周時(shí)取樣測定藥物含量的變化及降解產(chǎn)物變化。B將藥物和明膠的混合液密封后置于40℃和75％相對濕度的烘箱中，于一月和三月時(shí)取樣測定藥物含量的變化及降解產(chǎn)物變化。初步的生物利用度或生物等效性測定當(dāng)穩(wěn)定的配方篩選出后，應(yīng)對所定配方進(jìn)行生物利用度或生物等效性測定，或和現(xiàn)有的藥物劑型進(jìn)行比較。最好應(yīng)測試三個(gè)不同的配方。動物的選擇：大鼠、家兔或狗數(shù)量：隨機(jī)取樣，每組三至六只生物等效性比較：A與相同的劑型的對照品相比相同的活性成分相同的濃度相同的劑型相同的給藥途徑B與不同的劑型對照品相比1）相同的活性成分2）不同的濃度3）不同的劑型4)相同的給藥途徑4對照品的選擇A若市場上只有一個(gè)專利藥，這個(gè)專利藥就是唯一的對照品B若市場上有兩個(gè)以上的產(chǎn)品，則選專利藥為對照品C若市場上的產(chǎn)品均為仿制藥，則選占市場份額最大者為對照品生物利用度的測定若市場上無合適的劑型進(jìn)行比較，則給對照組動物靜脈給藥，而實(shí)驗(yàn)動物口服給藥，用兩個(gè)血藥濃度面積之比，計(jì)算藥物的生物利用度。F＝（口服AUC/靜注AUC）×（靜注劑量/口服劑量）×100取樣間隔和時(shí)限A在血藥濃度上升期即藥物的吸收相要有足夠的時(shí)間點(diǎn)B在預(yù)期的最大血藥濃度（Cmax）范圍有足夠的時(shí)間點(diǎn)C在藥物的消除相有足夠的時(shí)間點(diǎn)D取樣時(shí)間應(yīng)至少為藥物或藥物代謝產(chǎn)物半衰期的三倍樣品的處理，儲存和分析血樣采集后，應(yīng)立即離心分離出血漿，并將血漿在干冰中速凍，并運(yùn)送到－80℃以下保存。血樣分析前，應(yīng)在室溫下解凍，然后用HPLC方法分析藥物及其代謝產(chǎn)物。生物測定方法的認(rèn)證A精確性B準(zhǔn)確性C線性范圍D特異性E敏感性F回收率G穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理A對數(shù)轉(zhuǎn)換B方差分析C所試藥液與對照品的平均值之差D動物的組內(nèi)差異E90％置信限的范圍（80～125％）F藥動學(xué)參數(shù)比較AUC0-LQCAUC0-infCmaxTmaxKelT1/2注意事項(xiàng)1.通常藥物可能吸水，往往會引起軟膠囊殼中水分發(fā)生變化，若藥物是親水性的，應(yīng)使藥物保持5％的水。藥液中含水分超過20％或含低分子量與水互相混溶的溶劑，如：丙二醇、甘油、乙醇、丙酮、胺、酸及脂類等，均能使軟膠囊軟化或溶解，因此藥液若含有大量的以上溶劑，則不宜制成軟膠囊。藥液的pH應(yīng)控制在2.5～7.5之間，否則軟膠囊在儲存期間可因明膠的酸水解而泄漏。弱堿性可使明膠變性而影響軟膠囊的崩解。軟膠囊的原料明膠中鐵含量不能超過0.0015％，以免對鐵敏感的藥物產(chǎn)生變質(zhì)。2.在使用PEG作為藥物溶媒時(shí)，由于PEG吸收軟膠囊殼中的水分而使軟膠囊變硬。但在PEG溶液中加入5～10％的甘油或丙二醇可使PEG對膠囊殼的吸水作用得到改善。在制備硝苯地平軟膠囊時(shí)，若只用PEG400為溶媒，軟膠囊殼在儲存時(shí)會縮水而塑化，很難崩解。若加入少量的甘油或丙二醇，則膠殼的塑化得到改善，其崩解時(shí)間符合要求。3.難溶于水的藥物用油溶解后，加入表面活性劑制成軟膠囊。其中的藥物是以分子狀態(tài)溶于油中，在體內(nèi)油相因表活劑的作用，自發(fā)形成乳劑，經(jīng)淋巴進(jìn)入血液，不受首過效應(yīng)的影響，因而產(chǎn)生較高的生物利用度。吐溫－80等含聚氧乙烯的表活劑，有溶解紅細(xì)胞膜產(chǎn)生溶血作用的缺點(diǎn)，因此應(yīng)控制其濃度，或用安全的聚甘油酯或蔗糖酯等表活劑。4.藥物可做成混懸液后再制成軟膠囊，但藥物粉末至少過80目篩?；鞈乙旱姆稚⒔橘|(zhì)常用植物油或PEG400，還應(yīng)加入助懸劑。軟膠囊混懸藥液的配方設(shè)計(jì)對有些藥物可制成混懸劑后再裝入軟膠囊?；鞈乙核靡后w基質(zhì)為植物油，脂肪，礦物油，蠟，硅油，乙氧基化的植物油和蠟，非離子表活劑，水溶性糖溶液，聚乙二醇，三醋酸甘油酯，醋酸丙稀，具有1－6個(gè)碳的脂肪醇，多元醇，PVP溶液和多糖溶液。助懸劑常用的助懸劑為：可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯，PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇，Carbomer934，氫化棕櫚油，氫化蓖麻油，羥甲纖維素，75％麥芽糖漿，吐溫－80，羧甲基纖維素?；鞈宜幰簯?yīng)具有良好的流動性，以及物理和化學(xué)穩(wěn)定性。軟膠囊的容積要求盡量小，當(dāng)混懸藥液制成軟膠囊時(shí)，所需膠囊的大小可用“基質(zhì)吸附率”來表示，即1克固體藥物制成填充軟膠囊的混懸液時(shí)所需的液體基質(zhì)的克數(shù)。影響固體藥物基質(zhì)吸附率的因素有藥物粒度大小、晶型、密度、含水量、親油性和親水性。基質(zhì)吸附率＝基質(zhì)重/固體藥物重基質(zhì)吸附率可通過測定混懸液的比重而得到。將藥液壓磨或勻漿制成混懸液后，用真空脫氣，測定混懸液的比重。所測混懸液的倒數(shù)即該混懸液的基質(zhì)吸附率。混懸液的基質(zhì)吸附率越低，其比重越大，則膠囊的體積就越大。潤濕劑對于乙二醇和非離子型基質(zhì)，很少需要加潤濕劑，但對植物油基質(zhì)，不加潤濕劑就不能使藥物固體完全潤濕。在油中含2～3％大豆磷脂是最理想的潤濕劑?；鞈曳€(wěn)定劑配方設(shè)計(jì)時(shí)還應(yīng)考慮加入混懸穩(wěn)定劑，以防止混懸固體沉淀并保持其均勻。常用混懸穩(wěn)定劑及其常用濃度如下：品名油基質(zhì)濃度品名非油基質(zhì)濃度蜂蠟5％PEG40001～15％固體石蠟5％PEG60001～15％混合蠟10～30％固體非離子表活劑10％單硬脂酸鋁3～5％固體乙二醇脂類10％乙基纖維素100cps5～10％乙酰單油酸酯5％對難溶于水，非常親油的藥物采用油性基質(zhì)的混懸劑型。檢驗(yàn)混懸液生產(chǎn)適用性用10毫升的注射器針筒抽吸一定量的混懸液，針頭的號相當(dāng)于混懸液中藥物顆粒的2～10倍。在推出溶液時(shí)，觀察針頭有無堵塞。軟膠囊殼軟膠囊殼的配方組成：明膠40～70％基質(zhì)甘油（85％）10～25％增塑劑（軟化劑）山梨醇（70％）5～15％增塑劑水20～40％溶劑對羥基苯甲酸甲酯1.6％防腐劑對羥基苯甲酸丙酯0.04％防腐劑二氧化鈦0.2～1.2％遮蔽劑奎林黃0.015～0.3％黃色素專利蘭0.015～0.02％藍(lán)色素CanthaxanthinQS紅色素氧化鐵黃QS黃色素氧化鐵紅QS紅色素蔗糖5％甜味劑，硬度調(diào)節(jié)劑（口嚼軟膠囊）乙基香蘭醛0.1％矯味劑鄰苯二甲酸醋酸纖維4％腸溶材料富馬酸0.1～1.0％增進(jìn)膠囊崩解劑，防止明膠被醛類鞣化變軟磷酸鹽QS控制膠囊殼pH，并防止?jié)穸葘λ幬锏挠绊戃浤z囊的基本配方明膠47％甘油15％水38％將以上成分混合，并加熱到60℃，攪拌至生成均勻的溶液。以上組分和配比應(yīng)根據(jù)所填充的不同藥物和所用的溶液而調(diào)整?！锩髂z：明膠是軟膠囊殼的主要成分之一。明膠有A型和B型之分。A型明膠由豬皮酸解而制成，其等電點(diǎn)在pH7～9之間。B型明膠是由動物骨粉和牛皮的堿解而制成，其等電點(diǎn)在pH4.7～5.2之間。A型或B型明膠可單獨(dú)使用，也可將A和B型明膠混合制成粘度和凝膠強(qiáng)度適中的軟膠囊殼。明膠在冷水中膨脹而不溶解，水溫在35℃以上即溶解成膠液，溫度降低即成凝膠。其6.67％水溶液在60℃的粘度應(yīng)為4.3～4.7mPa，12.5％的水溶液在60℃的粘度應(yīng)為18.5～20.5mPa。若粘度低于要求方位，則軟膠囊殼易于“皂化”。若粘度過高則制成的軟膠囊殼會過于粗糙。當(dāng)明膠的粘度低時(shí)，可通過增加明膠的量和減少水的量來調(diào)節(jié)軟膠囊殼的配比而達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)條件，當(dāng)明膠粘度過高時(shí)，反之亦然。明膠的凝膠強(qiáng)度一般在150～250Bloom之間。過低強(qiáng)度明膠所需要低于常規(guī)的封口溫度，干燥時(shí)間要長，所制成的軟膠囊殼不堅(jiān)硬，而且發(fā)粘及表面無光澤。若強(qiáng)度過高，則需要高于常規(guī)的封口溫度，干燥時(shí)間縮短，制成的膠囊異常堅(jiān)硬和易碎。當(dāng)軟膠囊藥液吸濕性強(qiáng)時(shí)，應(yīng)使用低粘度高凝膠強(qiáng)度的明膠，并修改標(biāo)準(zhǔn)軟膠囊的配方，使其中水的比例降低，從而使藥液不能從軟膠囊殼吸收過多的水分，改善藥物的化學(xué)和物理的穩(wěn)定性。★增塑劑：軟膠囊殼中常加入一個(gè)或兩個(gè)增塑劑，常用的增塑劑為甘油、山梨醇、脫水山梨醇。甘油為首選，山梨醇次之?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)增塑劑的量而改變軟膠囊殼的軟硬度?！锼很浤z囊殼中的水分是幫助軟膠囊殼在與胃腸道中的胃腸液接觸時(shí)迅速崩解。軟膠囊殼的彈性和硬度：軟膠囊殼的彈性大小取決于明膠，增塑劑和水三者之間的重量比。而明膠與增塑劑的重量比決定軟膠囊殼的硬度。若軟膠囊殼過軟，膠囊就容易粘連在一起，并在軟膠囊表面形成污斑。當(dāng)干增塑劑的量和干明膠的量比為0.3比1時(shí)，軟膠囊殼最硬，而當(dāng)干增塑劑的量和干明膠的量比為1.8比1時(shí)，軟膠囊殼最軟。通常當(dāng)干增塑劑的量和干明膠的量比為0.4～0.6比1時(shí)，同時(shí)水于干明膠的重量比為1比1時(shí)，軟膠囊殼的硬度最佳。在軟膠囊殼的干燥過程中，水分失去后，增塑劑和明膠在軟膠囊殼中的百分比增加了，但增塑劑對明膠本身的比例未變。通常增塑劑和明膠的比為0.3～0.5比1，制成的軟膠囊殼適用于藥液為油脂的軟膠囊。若增塑劑和明膠的比為0.4～0.6比1，制成的軟膠囊殼適用于藥液為油脂和表活劑混合液為基質(zhì)的軟膠囊，若增塑劑和明膠的比為0.6～1比1，制成的軟膠囊殼適用于藥液為與水混溶的溶液為基質(zhì)的軟膠囊。陰道用軟膠囊由于軟膠囊殼的熔點(diǎn)很重要，因此，它要求增塑劑與明膠之比為1.5比1。軟膠囊殼的脆碎化當(dāng)藥液具有吸濕性時(shí)，藥液不斷從軟膠囊殼中吸收水分，導(dǎo)致軟膠囊殼變硬變脆。同時(shí)當(dāng)軟膠囊殼中的部分增塑劑溶于藥液時(shí)，軟膠囊殼中增塑劑與明膠的比例減小，軟膠囊里硬度增加，導(dǎo)致脆碎度增加。當(dāng)軟膠囊殼失去彈性后，其對機(jī)械碰撞的緩沖力降低，因此，在運(yùn)輸和攜帶時(shí)常常發(fā)現(xiàn)膠囊的破碎。為了避免軟膠囊殼的脆碎化，除增塑劑甘油外，再加一定比例（5～15％）的混合增塑劑。同時(shí)藥液中也可加入適量的甘油，山梨醇或丙二醇。混合增塑劑的配方比例：D山梨醇25～46％脫水山梨醇20～30％甘露糖醇5～10％麥芽糖10～15％水13～20％◆◆◆舉例：原始配方：軟膠囊殼明膠42.06％甘油24.31％水33.64％藥液Temazepam（安定劑）3.92％PEG40096.08％穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)：在25、30、40℃儲存三個(gè)月后軟膠囊變硬并易脆碎化。改進(jìn)配方：軟膠囊殼明膠40.67％甘油18.02％混合增塑劑7.53％水33.58％藥液Temazepam（安定劑）3.92％甘油5.0％PEG40090.2％水0.38％軟膠囊分別在25、30、40℃中儲存3個(gè)月后，軟膠囊殼硬度無明顯變化。對照品的檢查若所研發(fā)的產(chǎn)品為仿制藥，則應(yīng)對對照品進(jìn)行以下檢查，以求所研發(fā)的產(chǎn)品與對照品相一致。檢查項(xiàng)目：外觀軟膠囊殼的粘度軟膠囊殼的水分軟膠囊殼的濕重填充液的重量填充液的水分軟膠囊殼的厚度軟膠囊的硬度重量均勻度含量均勻度崩解時(shí)間溶出速率含量填充物的粘度抗氧化劑的含量填充液的比重填充液的pH雜質(zhì)或降解產(chǎn)物生產(chǎn)生產(chǎn)設(shè)備的選擇和準(zhǔn)備1）藥液配方和軟膠囊殼的配方確定后，應(yīng)確定軟膠囊的大小和形狀，如圓形、橢圓形或拉長橢圓形，旋轉(zhuǎn)模具決定最后產(chǎn)品的大小和形狀，應(yīng)根據(jù)此考慮所需的生產(chǎn)設(shè)備。2）純化水：水的純度和質(zhì)量對于藥物成品質(zhì)量的連續(xù)性非常重要。應(yīng)用同樣質(zhì)量的水貫穿于配方的篩選，實(shí)驗(yàn)室小試，生產(chǎn)過程優(yōu)化，中試，生產(chǎn)過程驗(yàn)證和最終的生產(chǎn)。3）防腐劑、抗氧化劑和螯合劑等要求水的pH的連續(xù)性，否則結(jié)果將出現(xiàn)偏差。4）若在配方篩選階段用高總有機(jī)碳（TOC）的低質(zhì)量水，則在中試時(shí)將會出現(xiàn)與小試產(chǎn)品的偏差。反之，在R&D階段若使用比生產(chǎn)用水質(zhì)量更高的水，則在生產(chǎn)時(shí)會出現(xiàn)pH、微生物等穩(wěn)定性數(shù)據(jù)或雜質(zhì)等參數(shù)的不穩(wěn)定。因此從配方篩選到正式生產(chǎn)，所用水的物理、化學(xué)、微生物的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)保持一致。包裝材料的選擇若產(chǎn)品為仿制藥，應(yīng)選用與對照品相一致的包裝材料。若沒有相應(yīng)的包材，軟膠囊最好選用玻璃瓶，或HDPE或HDPP熱塑料的包裝瓶或雙鋁氣泡眼包裝。對包材的要求：防護(hù)性：遮光、防潮、防氧相容性：包材與藥物無任何相互作用安全性：應(yīng)當(dāng)安全并符合法定要求適用性：適合于該產(chǎn)品的包裝，便于機(jī)械化操作，便于病人攜帶。性能可靠性：符合所有的指標(biāo)參數(shù)，符合藥典所規(guī)定的對光透射和水蒸氣穿透的要求可加工性：能罐裝、密封產(chǎn)品的可見性價(jià)格★光透射實(shí)驗(yàn)★水蒸氣穿透實(shí)驗(yàn)不同氣泡眼包材阻斷水蒸氣的比較：材料水蒸氣穿透率（g/m2/24h）60umPVC/45um鋁箔/25um酰胺0.0075umUltRx3000/200umPVC0.0851umUltRx2000/200umPVC0.1123umSupRx900/200umPVC0.2315umRx160/200umPVC0.3615umRx160/250umPVC0.42120g/m2PVDC/PVC三層0.3290g/m2PVDC/PVC三層0.3560g/m2PVDC/PVC噴膜0.5533umAlarCx130E/200umPVC0.7840g/m2PVDC/PVC噴膜0.97300um聚丙烯1.00200umPVC5.00實(shí)驗(yàn)條件：38℃和90％相對濕度包材在使用前應(yīng)具有的文件要求生產(chǎn)廠家提供的所有分析報(bào)告，技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法本公司QC的檢查報(bào)告本公司QA對包材生產(chǎn)廠的檢查報(bào)告其他與藥物接觸的材料包材的樹脂類型，塑料來源所用的色素樹脂中的添加劑瓶蓋中的襯墊蓋用原料藥棉干燥劑軟膠囊的生產(chǎn)過程包括六個(gè)不同階段：填充藥液的制備明膠液的制備軟膠囊的填充干燥（一級干燥和二級干燥）檢查和中試檢驗(yàn)包裝和QC檢驗(yàn)放行★軟膠囊的生產(chǎn)過程產(chǎn)品的主配方軟膠囊填充液有：油質(zhì)溶液、混懸液、糊劑仿制藥的配方應(yīng)盡量和對照品相似，但不必要完全相同。軟膠囊的顏色和形狀應(yīng)盡量與對照品相似。仿制藥的溶出速率參數(shù)與對照品相比，應(yīng)在5％以內(nèi)，并與每個(gè)規(guī)格的3～6個(gè)批號的對照品進(jìn)行比較，這樣可以減少批內(nèi)差異。若是研發(fā)的新藥，上述規(guī)則不適用。軟膠囊殼膠質(zhì)的制備1）溶膠罐：溶膠罐具有加料斗，高效快速反轉(zhuǎn)攪拌器，熱水加熱系統(tǒng)，真空脫氣系統(tǒng)和在位清潔循環(huán)系統(tǒng)。☉溶膠能力：單位容量產(chǎn)量250L175～200kg500L350～400kg750L500～600kg1000L700～800kg☉制備時(shí)間：250～500L30～45min750～1000L45～60min☉溶膠溫度：65～75℃☉原料要求：甘油85％、山梨醇70％、純凈水☉制備：①．將甘油（或和山梨醇）和部分的水加入罐中攪拌20分鐘，緩慢的加入明膠和剩下的水，不停攪拌25分鐘。然后對明膠溶液進(jìn)行真空脫氣。②在明膠溶液中加入所需的色素和遮蔽劑，人工攪拌10分鐘直至顏色均勻。然后用最慢的速度攪拌45min，避免攪進(jìn)氣泡。③將膠液在60℃下真空脫氣三天，并測定膠液的粘度，流動性、水分和顏色。④用制備藥液的油脂漂洗儲液池，然后將制好的膠液轉(zhuǎn)至儲液池中。★藥液混合罐混合罐有250L～500L～750L～1000L的容量，可用于油質(zhì)液體，混懸液和糊劑的生產(chǎn)。混合罐具有冷水和熱水系統(tǒng)，真空脫氣系統(tǒng)和在位清潔系統(tǒng)（CIP）.⊙藥液制備：使用前用制備藥液的油脂漂洗混合罐，然后按生產(chǎn)程序逐步加入油脂、助溶劑和藥物，用油脂沖洗藥物容器，并將沖洗液加入混合罐，在充氮?dú)鈼l件下不斷攪拌，直到藥物全部溶解，在負(fù)壓下過濾充氮?dú)獾乃幰?。有時(shí)為了增加填充液的粘度，通常加入PVPK30。PVP可與藥物干混，也可溶于溶液中，它常作為混懸液的助懸劑使用。⊙填充液的混合時(shí)間：藥液填充液的混合效率可通過控制混合時(shí)間和攪拌速度來達(dá)到?；旌系臉?biāo)準(zhǔn)、液槽的大小、形狀和攪拌葉輪的位置均應(yīng)恒定。⊙改善抗氧化劑的溶解度：可用1％的無水乙醇來溶解醇溶性的抗氧化劑。通常先將所有與醇相溶的物質(zhì)與乙醇做成預(yù)混液，然后將醇預(yù)混液與油脂相混。⊙容器的沖洗：當(dāng)藥物或輔料的量很小時(shí)，對容器的沖洗非常重要，至少要用油脂沖洗容器三次，以避免藥物的損失?！哑扑閳F(tuán)粒：可用研磨器或勻漿機(jī)破碎溶液中大的顆粒，尤其是當(dāng)制備混懸液和糊劑時(shí)，用機(jī)械方法可使藥物的粒度減少?！衙摎猓夯旌纤幰嚎捎谜婵彰摎猓部蓪⒒旌纤幰悍胖?～4天緩慢自動脫氣。將藥液送至QC進(jìn)行含量測定，并計(jì)算產(chǎn)率。QC放行后，密封的藥液在填充軟膠囊前放置時(shí)間不能小于48小時(shí)，也不能大于72小時(shí)。3．軟膠囊的填充系統(tǒng)（旋轉(zhuǎn)模壓法）：工作原理：新一代的填充生產(chǎn)線符合GMP的要求，能生產(chǎn)各種類型，大小和不同形狀的軟膠囊。開啟機(jī)器后，膠液在滾筒上流過，形成一定厚度的膠帶，再經(jīng)過送料滾筒進(jìn)入鍥形注入器之間。與此同時(shí)，待裝藥液經(jīng)定量罐裝泵、鍥形注入器（底部有小孔），灌入沖模滾筒上呈半封閉狀的膠丸，隨著沖模滾筒的相對旋轉(zhuǎn)，膠囊閉合成型，斷離的膠片落入筒內(nèi)。填充藥液和軟膠囊模的形成是同時(shí)準(zhǔn)確協(xié)調(diào)進(jìn)行的，并自動剔除不合格的膠囊。封口處的厚度不應(yīng)小于膠片厚度的20％。此法計(jì)量準(zhǔn)確，產(chǎn)量大，物料損耗小，裝量差異不超過理論量的±1～3％，成品率可達(dá)98％。4．膠囊的清洗制成的軟膠囊要經(jīng)過清洗來除去膠囊外面殘留的潤滑劑。洗液的配方：96％乙醇97.88％丙酮2％Phosal53MCT0.12％少量Phosal53MCT用來預(yù)防洗過的膠囊粘在一起。Phosal53MCT為53％的磷脂溶于中鏈脂肪酸三甘油酯中制成的脂質(zhì)體。5．干燥為了除去膠囊殼中的水分，通常先用一級滾動干燥，要求熱空氣的濕度要低，干燥時(shí)間為1.5～3小時(shí)。然后將軟膠囊鋪平放入平盤中，在21～24℃和20～30％RH干燥器下進(jìn)行二級干燥。6．檢查干燥后，應(yīng)對膠囊進(jìn)行檢查，挑出變形的、破裂的、和粘連的不合格膠囊?；蛲ㄟ^圓孔篩進(jìn)行篩選，篩出不合格的膠囊。7．膠囊殼含水量的范圍軟膠囊殼中的水分如超過3.3～3.5％的范圍，則會使膠囊變軟。控制軟膠囊殼中的水分和比較軟膠囊的硬度是產(chǎn)品質(zhì)量控制的關(guān)鍵指標(biāo)。軟膠囊最佳的硬度范圍是11.5～13.5牛頓/20秒。這一硬度可通過干燥降低軟膠囊殼中的水分來達(dá)到。8．環(huán)境微生物檢查產(chǎn)品微生物檢查5～10批/月生產(chǎn)車間總細(xì)菌數(shù)每月一次純凈水微生物檢查每周一次清潔部位的表面監(jiān)測每周一次影響軟膠囊生產(chǎn)的因素藥物的粒度分布和密度配方中各種輔料的選擇加料的順序攪拌時(shí)有無使用氮?dú)鈹嚢韬吞畛淠z囊時(shí)有無避光混合時(shí)間和攪拌速度攪拌葉輪在混合池中的位置及混合池的大小和形狀軟膠囊殼膠液的粘度軟膠囊殼凝結(jié)溫度軟膠囊殼膠液的水分（～42％）膠片的厚度軟膠囊殼封口的厚度（不小于膠片厚度的20％）軟膠囊殼的濕重和重量差異軟膠囊殼上殘留的潤滑劑和沖洗過程的控制第一次滾動干燥階段：滾動時(shí)間、空氣溫度與軟膠囊殼水分含量第二次干燥階段：空氣的溫度和濕度以及軟膠囊的硬度。●生產(chǎn)過程需要優(yōu)化的關(guān)鍵步驟生產(chǎn)過程中的一些關(guān)鍵步驟要進(jìn)行優(yōu)化以保證該生產(chǎn)過程能生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。當(dāng)需要確定生產(chǎn)過程的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)和限量時(shí)，可通過對配方的微調(diào)達(dá)到生產(chǎn)過程的優(yōu)化。這些需要優(yōu)化的關(guān)鍵步驟為：藥物填充液：藥物粉末的碾磨（以減少藥物粒度）藥物的預(yù)混（禁止使用塑料袋）加輔料的順序攪拌的時(shí)間和轉(zhuǎn)速藥液含量均勻性軟膠囊殼膠液的優(yōu)化攪拌速度攪拌時(shí)間推進(jìn)刮板的位置軟膠囊的均勻性明膠溶解時(shí)的溫度和時(shí)間軟膠囊殼膠液的粘度軟膠囊殼膠液的水分含量軟膠囊殼膠液的水分和相應(yīng)的軟膠囊殼中的水分影響軟膠囊的填充，軟膠囊的形狀、干燥時(shí)間、軟膠囊殼的硬度和溶出速率。軟膠囊殼的水分在填充膠囊時(shí)的移走作用要求填充液的重量范圍略大一些。由于軟膠囊殼中水分的影響，這一表觀填充重量的設(shè)定應(yīng)增加1.8～2.2％。因此，膠液中的水分和粘度應(yīng)考慮表觀值和標(biāo)準(zhǔn)值。◆◆例如：生產(chǎn)25～50kg的膠液，在填充膠囊前，取500克膠液樣品進(jìn)行水分和粘度測定。水分含量應(yīng)為膠液理論水分含量值的95～115％。膠液粘度應(yīng)為膠液理論粘度值的90～115％。設(shè)定填充重量高于標(biāo)準(zhǔn)量的2％，填充整批量的10％，干燥膠囊，檢查填充液重量。重復(fù)這一過程，直到達(dá)到干燥后軟膠囊準(zhǔn)確的填充重量為止。記錄每次膠液配方和生產(chǎn)過程改變時(shí)，軟膠囊表觀填充量的設(shè)置。膠液的脫氣和放置軟膠囊的填充軟膠囊殼的單位重量軟膠囊填充液的重量差異（±2％）軟膠囊殼膠片的厚度軟膠囊的干燥時(shí)間（與水分、硬度的關(guān)系）軟膠囊殼的水分含量軟膠囊殼的濕重差異（±8％）軟膠囊的硬度每一步驟的最長加工時(shí)限生產(chǎn)能力參數(shù)★生產(chǎn)過程的控制及測定指標(biāo)填充重量在生產(chǎn)過程中，常用填充的重量來控制填充到，每個(gè)膠囊中藥液的體積。如發(fā)現(xiàn)單個(gè)軟膠囊填充藥量過高或過低，則要調(diào)節(jié)罐裝泵以達(dá)到要求。填充膠囊時(shí)：填充液重量：每2小時(shí)測一次填充重量用于控制藥液在膠囊中的容積。調(diào)節(jié)泵的沖程量來上下調(diào)節(jié)填充液的重量。填充液重量的測定在軟膠囊填充時(shí)，從每個(gè)模子填的軟膠囊中取出12個(gè)樣本，單個(gè)將其稱重，然后將膠囊切開，小心將填充液排出，并用合適的溶劑洗凈軟膠囊殼上的殘留藥液，用空氣使軟膠囊殼干燥，稱重每個(gè)軟膠囊殼。那么，每個(gè)軟膠囊重填充液的重量就是軟膠囊的毛重與軟膠囊殼重量之差。軟膠囊個(gè)體重量限度為±2％。目的：找出攪拌時(shí)間與含量均勻性的關(guān)系取樣時(shí)間：混合時(shí)，每5分鐘取樣檢測指標(biāo)：含量均勻性比重：藥液比重的變化代表藥液脫氣的程度軟膠囊殼重量測定在軟膠囊填充運(yùn)行過程中，每20分鐘取樣檢查。4小時(shí)后，每2小時(shí)取樣檢查一次。在軟膠囊填充時(shí)，從每個(gè)模子填的軟膠囊中取12個(gè)樣本，單個(gè)將其稱重，然后將膠囊切開，小心將填充液排出，并用合適的溶劑洗凈軟膠囊殼上殘留的藥液，用空氣使軟膠囊殼干燥，稱重每個(gè)軟膠囊殼。軟膠囊個(gè)體重量限度為±8％。軟膠囊殼重量：每2小時(shí)測一次。軟膠囊殼的重量由軟膠囊殼的厚度控制，調(diào)節(jié)膠片厚度可得到理想的軟膠囊殼重。軟膠囊殼封口的厚度在膠囊填充運(yùn)行的過程中，每20分鐘取樣檢查（每小時(shí)3次）。4小時(shí)后，每2小時(shí)取樣檢查一次。檢查時(shí)，將軟膠囊橫斷切開，將藥液洗凈，將軟膠囊殼用空氣干燥，用光學(xué)小角度測定儀測定封口處的厚度。軟膠囊殼封口處的最小厚度為0.006英寸（2.54cm/英寸）。如封口處厚度太薄，則會引起軟膠囊填充液的滲漏。軟膠囊封口厚度：每2小時(shí)測一次用于控制封口過程的完整性。封口不好將導(dǎo)致藥液滲漏。平均毛重在膠囊填充運(yùn)行過程中，每2小時(shí)取20個(gè)軟膠囊檢查。單個(gè)軟膠囊的重量和平均毛重應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。膠囊硬度在二級干燥過程中，每2小時(shí)從干燥托盤中取樣檢查。崩解時(shí)限在二級干燥過程中，每2小時(shí)從干燥托盤中取樣檢查。軟膠囊干燥：測定指標(biāo)：水分和硬度目的：找出干燥時(shí)間與軟膠囊硬度和水分相關(guān)性。★中間控制標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)率待填充的藥液產(chǎn)率：NLT99.0～100.5％填充藥液的含量均勻性：標(biāo)示量的94.0～106.0％軟膠囊產(chǎn)率：NMT2％（按填充液損失計(jì)算）最終產(chǎn)率：97.0～102％膠液膠液的顏色：符合要求膠液的水分：符合要求膠液粘度：符合要求軟膠囊殼濕殼重量：±8%膠片厚度（60℃）符合要求封口厚度：NLT膠片厚度的20％軟膠囊成品硬度：11.5～13.5牛頓填充液重量差異：±3％膠囊殼的水分：NMT3.5％整膠囊個(gè)體重量差異：7.5％整膠囊平均重量：5.0％崩解時(shí)限：NMT30分鐘★QC放行檢驗(yàn)在軟膠囊填充過程中，每小時(shí)取一定量的樣品，然后混在一起，每批應(yīng)達(dá)到300～500粒軟膠囊供QC檢驗(yàn)。QC放行標(biāo)準(zhǔn)：表觀性狀型號、顏色、形狀、填充液的顏色等鑒別AIR圖譜與標(biāo)準(zhǔn)品一致鑒別B樣品和標(biāo)準(zhǔn)品的HPLC的保留時(shí)間一致個(gè)體重量差異±7.5％平均重量±5.0％單位含量均勻性符合藥典要求崩解時(shí)限5～30min硬度10.5～14.5牛頓溶出度45min不小于80%(漿法，50rpm，900ml，37℃，0.1NHCl)含量測定標(biāo)示量的95％～105％雜質(zhì)未知雜質(zhì)：NMT0.1％已知雜質(zhì)：NMT0.5～1.0％微生物學(xué)總菌：NMT1000/g霉菌：NMT100/g大腸桿菌：無☉軟膠囊溶出度傳統(tǒng)上溶出度實(shí)驗(yàn)具有兩個(gè)主要功能。其一是作為質(zhì)量控制的指標(biāo)，因?yàn)槿艹龆仁敲舾械?，有重現(xiàn)性的和相對直接的參數(shù)，它可以有效的識別產(chǎn)品批與批之間的差異，并保證生物等效性的一致。其二是溶解度可作為一些藥物在體內(nèi)解離的一個(gè)參數(shù)，因此常用溶解度來預(yù)測藥物在體內(nèi)的吸收情況。由于軟膠囊藥液在胃腸道中吸收極為復(fù)雜，因此下任何結(jié)論時(shí)應(yīng)小心。影響水難溶性藥物溶出速率的主要因素為：藥物在胃腸道中的潤濕程度和溶解的情況?？刂扑幬餄櫇窈腿芙獾闹饕蛩貫槲改c道的pH和胃腸道中存在的天然助溶劑如膽鹽和磷脂。傳統(tǒng)的溶出度試驗(yàn)方法通常用去離子水或0.1NHCl，但對于水難溶性藥物來說溶出速率常受藥物溶解度的影響，因此評價(jià)藥物溶出速率的重現(xiàn)性很困難。然而這一問題可通過將一定量表活劑或乙醇或異丙醇等加入介質(zhì)中解決，也可使用非水溶劑作為QC溶出度實(shí)驗(yàn)的介質(zhì)。藥物從軟膠囊釋放和溶出的過程軟膠囊殼的崩解軟膠囊內(nèi)容物向水介質(zhì)中的分散藥物的溶解軟膠囊溶出介質(zhì)的要求含有親水性的軟膠囊殼的崩解劑或溶解劑（如水）含有親酯性的軟膠囊內(nèi)容物的分散劑（如乙醇，異丙醇等）含有藥物的助溶劑（如表活劑，十二烷基磺酸鈉、吐溫、膽鹽等）◆◆◆溶出介質(zhì)的設(shè)計(jì)（以孕酮為例）1．溶解度測定：將過量的孕酮加入含有以下溶劑的試管中，37℃下振搖24小時(shí)，過濾上清液，用HPLC測定藥物含量。所用的溶劑：去離子水乙醇水溶液（10～30％）異丙醇水溶液（IPA）(10~50)十二烷基磺酸鈉（SLS）水溶液（0.3～6.0％）吐溫80水溶液（0.01～10.％）異丙醇和3％SLS的混合水溶液孕酮在不同溶劑中的溶解度：溶劑在水中的％Mg/ml水1000.00乙醇100.012200.051300.238IPA100.012200.099300.505SLS0.0030.0020.30.6563.01.2414.01.5965.01.6846.01.724吐溫－800.010.0020.20.0031.00.004IPA/3％SLS101.284201.377301.7102．溶出度介質(zhì)的選擇：介質(zhì)：30％IPA和3％SLS的混合液依據(jù)：水作為軟膠囊殼的溶解劑異丙醇作為軟膠囊內(nèi)容物的分散劑十二烷基磺酸鈉作為藥物增溶劑若十二烷基磺酸鈉的濃度過高，則產(chǎn)生過多泡沫3．溶出度實(shí)驗(yàn)：漿法，50rpm，900ml，37℃，HPLC測定結(jié)果：在2小時(shí)達(dá)到80％。常用的溶出速率實(shí)驗(yàn)方法1）人工胃液漿法，50rpm，人工胃液500或900ml，37℃人工胃液配方：NaCl2g胃蛋白酶3.2g濃鹽酸7ml水加至1000ml也可加入一定量的表活劑如：十二烷基磺酸鈉或助溶劑異丙醇等。2）人工腸液若軟膠囊在人工胃液中的溶出度不理想，可同時(shí)用人工腸液重復(fù)溶出度實(shí)驗(yàn)。漿法：50rpm，人工胃液500或900ml，37℃人工腸液配方：磷酸二氫鉀0.029MKCl0.02M牛黃膽酸鈉5mM磷脂酸膽堿1.5mMpH6.83）變換溶液法本實(shí)驗(yàn)使用兩步法來模仿體內(nèi)地pH的胃環(huán)境和高pH的腸環(huán)境。首先將軟膠囊置于含50毫升0.01N的稀鹽酸燒杯中，攪拌20分鐘，然后將含軟膠囊（或溶解的軟膠囊）的酸溶液倒入含450毫升（或850毫升）的溶出速率杯中，轉(zhuǎn)漿的速度為50rpm，然后于5，10，20，30，45，60分鐘取樣，用HPLC測定溶液中藥物的含量。4．軟膠囊的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)1）包裝：與最后商品上市的包裝一致2）條件要求抽樣間隔：0℃：7天40℃/75％RH：0，1，2，3和6個(gè)月30℃/60％RH：0，3，6，9，12個(gè)月25℃/60％RH：0，3，6，9，12，18和24個(gè)月有些國家要求：30℃/70％RH軟膠囊的穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)：表觀性狀型號、顏色、形狀、填充液的顏色，澄清度等鑒別樣品和標(biāo)準(zhǔn)品的HPLC的保留時(shí)間一致個(gè)體重量差異±7.5％平均重量±5.0％單位含量均勻性符合藥典要求崩解時(shí)限NMT30min硬度10.5～14.5牛頓水分NMT3.5％溶出度45min不小于80%(漿法，50rpm，900ml，37℃，0.1NHCl)取樣：5，10，20，30，45和60min含量測定標(biāo)示量的90.0％～110.0％雜質(zhì)未知雜質(zhì)：NMT0.1％已知雜質(zhì)：NMT0.5～1.0％總量：NMT2.0％微生物學(xué)總菌：NMT1000/g霉菌：NMT100/g大腸桿菌：無生產(chǎn)過程放大生產(chǎn)過程的放大仍是生產(chǎn)過程研發(fā)的一個(gè)部分，它可用于生產(chǎn)過程的驗(yàn)證，中試和最終產(chǎn)品的認(rèn)證。生產(chǎn)過程驗(yàn)證的各個(gè)方面應(yīng)與最后中試的條件相同，其中包括QC檢查和所有的文件，但批量可為中試生產(chǎn)批量的70％。中試的批量一般為最后生產(chǎn)銷售批量的10％，因此，生產(chǎn)過程的放大需要分別考慮中試和最后生產(chǎn)銷售批量的大小。一般采用1比10的原則。★生產(chǎn)過程放大的主要內(nèi)容有：膠液制備從小批量的20～50kg到大批量的500～1000kg。用于混合藥物填充液的容器大小，如250L，500L，750L或1000L。攪拌的速度（rpm）和攪拌的時(shí)間在不同的攪拌時(shí)間取樣，即25分鐘、30分鐘和45分鐘，測定藥液的含量均勻性，選出最佳時(shí)間對于混懸液的糊劑要選擇合適的碾磨頭膠囊填充速度和沖模滾動速度rpm（例如5rpm）和壓力一級干燥時(shí)間和滾動速度rpm及滾筒干燥器中空氣溫度和濕度二級干燥時(shí)間和膠囊的硬度取樣過程金額時(shí)間以及最長的放置時(shí)間和加工時(shí)間A中間生產(chǎn)過程B填充膠囊前的放置時(shí)間C總的生產(chǎn)時(shí)間★放大過程投料過程將油液和其他的輔料加到大的混合罐中，可能需要真空或機(jī)械轉(zhuǎn)運(yùn)。一般投料的順序?yàn)椋合韧端幬铮缓笸蹲畲罅枯o料，繼而按輔料的重量遞減的順序?qū)⑺休o料加入混合罐中。也可將溶劑（如花生油或可可油）分為幾部分，沖洗裝藥物和輔料的容器，然后將沖洗液加入混合罐中。混合過程用預(yù)定攪拌速度攪拌藥液一定時(shí)間，如25～45分鐘。若制備油質(zhì)藥液或半固體糊劑，應(yīng)記錄以下內(nèi)容：所用的攪拌器和攪拌速度溶劑的溫度（±3℃）和到生成澄清溶液或均勻糊劑的時(shí)間通過泵加料的速度并記錄其總?cè)莘e在生產(chǎn)中，混合的效率和總的混合時(shí)間隨著批量的大小而不同，如小試批量（25kg），中批量（500kg）和大批量（1000kg）。為了使生產(chǎn)的膠液和填充液適合要求，通常在生產(chǎn)步驟中加上以上附加說明：“如需要，加適量純凈水。加入純凈水的量為：kg；攪拌速度：rpm，進(jìn)一步攪拌從到，共攪拌15分鐘。”由于攪拌的速度和攪拌時(shí)間對填充液的含量均勻性有顯著影響，因此，混合操作被認(rèn)為使關(guān)鍵的生產(chǎn)參數(shù)。填充標(biāo)準(zhǔn)用輕礦物油潤滑膠片滾輪來潤滑膠片，記錄膠囊填充過程的數(shù)據(jù)：沖模壓力關(guān)閉狀態(tài)沖模壓力低沖模壓力高運(yùn)轉(zhuǎn)濕膠囊至干燥器中后，記錄熱空氣的溫度和濕度。干燥以固定的時(shí)間，但不同的轉(zhuǎn)速干燥軟膠囊，最大濕膠囊投放量為20kg，參數(shù)如下：進(jìn)氣溫度：30～40℃（±3℃）空氣相對濕度：15～20％（±3％）總干燥時(shí)間：90～180分鐘★生產(chǎn)過程放大的一般規(guī)則生產(chǎn)過程中每一個(gè)單元操作和清楚證明該單元操作的現(xiàn)有數(shù)據(jù)用于建立生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)和鑒別生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵操作，并可作為生產(chǎn)過程認(rèn)證計(jì)劃書的基本內(nèi)容。每一個(gè)單元操作都要記錄起始和完成時(shí)間、關(guān)鍵的加工溫度和相對濕度。溫度記錄記錄干燥時(shí)的終點(diǎn)溫度，如“熱空氣30℃，相對濕度15％”。重新混合在生產(chǎn)過程放大過程中，為驗(yàn)證操作過程可以進(jìn)行在重新混合或攪拌。要驗(yàn)證重新混合或重新攪拌的步驟，首先要按原有的步驟生產(chǎn)一批產(chǎn)品，然后用同樣的攪拌時(shí)間對兩批產(chǎn)品分別取樣，進(jìn)行含量均勻性測定。檢查兩個(gè)過程的差異。記錄取樣過程，取樣位置和取樣時(shí)間?；旌匣驍嚢璨僮髂康模菏顾幬锖洼o料混勻脫氣，在填充前易于泵出。所有參數(shù)應(yīng)詳細(xì)記錄。對產(chǎn)品的影響：這一操作單元直接影響藥液的含量均勻性，因此是生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。取樣：應(yīng)從混合槽的上、中和底部取樣。碾磨或過篩目的：使藥物的顆粒均勻，達(dá)到填充膠囊的要求。取樣：應(yīng)在碾磨或過篩前和后分別取樣，觀察粒度分布和均勻性的改變，以檢查碾磨過程的有效性。對生產(chǎn)的影響：生產(chǎn)時(shí)常見到溶液中有塊狀的和團(tuán)狀的物質(zhì)。若有這一現(xiàn)象出現(xiàn)，應(yīng)進(jìn)一步的混合或碾磨和脫氣，以使藥液適合于泵出而不堵塞填充的噴口。過濾目的：填充前得到澄清的油液，藥液通過150um的尼龍過濾器過濾。對產(chǎn)品的影響：這一過程非常重要，它保證了藥液的均勻性并除去由輔料產(chǎn)生的氣泡和團(tuán)塊。膠片輥潤滑目的：潤滑劑應(yīng)涂摸均勻以使油液均勻流出，以及膠片無粘連。對操作的影響：潤滑劑的分布對于膠片和沖槽非常重要，因?yàn)樗梢苑乐鼓z片粘連到?jīng)_槽的金屬壁上。未拋光和未洗凈的沖槽可引起粘連或軟膠囊的滲漏。膠囊填充目的：將脫氣后的藥液通過泵容易的填充到軟膠囊中。對產(chǎn)品的影響：藥液通過重力作用流入液槽，液槽與填充泵相接。液槽應(yīng)避免光和空氣。填充容積可通過調(diào)節(jié)泵的沖程容積來調(diào)節(jié)。對于混懸液和糊劑，填充容積應(yīng)高于理論值的2％，因?yàn)闈衲z囊殼中水分會轉(zhuǎn)移到藥液中。用于切斷軟膠囊的沖槽壓力有三種，即正常壓（關(guān)閉壓），低壓和高壓。快速壓力釋放使閥門中空氣排出，從而保護(hù)填充沖模。干燥兩次干燥是生產(chǎn)過程放大過程中的關(guān)鍵參數(shù)。選擇適當(dāng)?shù)母稍飾l件則能保證軟膠囊的硬度，藥物含量，重量均勻性，膠囊的大小和形狀達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。二級干燥的時(shí)間對膠囊的硬度影響極大，因此應(yīng)驗(yàn)證干燥時(shí)間與膠囊硬度和水分的關(guān)系。通常，軟膠囊若在淺托盤中過度干燥，則會造成膠囊過硬。軟膠囊的分選應(yīng)將變形的、破裂的和損壞的膠囊挑揀出來，在這過程中應(yīng)把所有不合格的膠囊挑出，這是軟膠囊生產(chǎn)的最后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。重新認(rèn)證當(dāng)主要的生產(chǎn)過程改變時(shí)或設(shè)備損壞或需要多次攪拌時(shí)，應(yīng)對生產(chǎn)過程重新驗(yàn)證。★檢測小試和放大產(chǎn)品的工作量比較參數(shù)小試放大膠液粘度測定＋＋＋＋＋＋膠液水分測定＋＋＋＋＋＋膠液凝結(jié)溫度20℃20℃膠片水分測定＋＋＋＋＋＋膠片厚度20％的膠片20～30％的膠片液體流動性＋＋＋＋＋膠囊平均重（7.5％）＋＋＋＋＋單個(gè)膠囊重（5.0％）＋＋＋＋＋＋崩解＋＋＋＋＋溶出速率＋＋＋＋＋★生產(chǎn)過程放大時(shí)的參數(shù)比較參數(shù)小試放大總產(chǎn)率/小時(shí)慢，分步快，連續(xù)單元操作時(shí)間慢，手工快，自動膠液手工制備自動填充液手工制備自動液流重力泵出填充膠囊慢快含量均勻性符合藥典限量范圍窄填充效率（kg）10～20kg120kg初級干燥60～90分鐘90～120分鐘二級干燥單獨(dú)3～4天氣道90～120分鐘分選手工分選機(jī)器檢查手工目測自動傳送帶檢查清潔過程清潔過程一定要經(jīng)過驗(yàn)證同樣的清潔過程，可連續(xù)地達(dá)到限量要求。簡單的清潔過程用于相同的產(chǎn)品，復(fù)雜的清潔過程用于不同的產(chǎn)品。應(yīng)建立一個(gè)用于同樣產(chǎn)品不同批號的清潔過程，這一過程相應(yīng)簡單，只需目測方法以無可見灰塵為標(biāo)準(zhǔn)。這一清潔過程不需要經(jīng)過驗(yàn)證。同時(shí)也要有用于產(chǎn)品變化時(shí)的清潔過程，這一過程相應(yīng)復(fù)雜，同時(shí)它需要進(jìn)行驗(yàn)證，列出所有清潔步驟和參數(shù)，為了易于鑒別，應(yīng)對每個(gè)清潔過的設(shè)備掛上標(biāo)識，以示區(qū)別。用于清潔水溶性藥物的清潔過程，不同于非水溶性藥物的清潔過程。應(yīng)控制從生產(chǎn)結(jié)束到清潔開始的時(shí)間間隔，因?yàn)闅埩粑锏母稍飼苯佑绊懬鍧嵾^程的效果，同時(shí)，間隔越長，微生物的污染可能就越大。保護(hù)清潔后的設(shè)備：設(shè)備清洗后，設(shè)備應(yīng)干燥后在存放，設(shè)備不能有殘留的水，因?yàn)闅埩舻乃苁辜?xì)菌繁殖。用于清潔驗(yàn)證的分析方法分析方法的特異性和敏感性非常重要，要求用于清潔驗(yàn)證的方法能有效檢測出生產(chǎn)過程和清潔過程的低濃度地殘留物。如果，清潔后沒有檢查出殘留物，不等于清潔后無殘留物存在。這只是說所用地分析方法不敏感。因此，我們應(yīng)觀察所用的取樣方法和殘留物在設(shè)備表面的回收率，即50％，90％。取樣有時(shí)所得到的陰性結(jié)果來源于不恰當(dāng)?shù)娜舆^程?？山邮艿娜臃椒ㄓ袃煞N，最常用的是從設(shè)備表面直接取樣，另一種方法是使用沖洗溶液。直接取樣的優(yōu)點(diǎn)是可以評估難于清洗部位的潔凈程度，并可建立每單位表面面積的可接受的殘留量標(biāo)準(zhǔn)。此外，這一方法可以對已干燥的殘留物或不溶解的殘留物通過物理涂抹而取樣。沖洗溶液用于大表面和不易拆卸或不易涂抹取樣的情況。其缺點(diǎn)是殘留物可能沒有溶解在沖洗液中。若殘留物干粘在設(shè)備的某個(gè)目微時(shí)，沖洗液的結(jié)果并不能代表那個(gè)部位的潔凈。常規(guī)的生產(chǎn)中間控制在清潔過程驗(yàn)證后，可用電導(dǎo)性作為常規(guī)監(jiān)測的間接方法。這一間接方法的適用性也應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，因?yàn)樵谟行┣闆r下，間接方法并不適用。清潔劑與產(chǎn)品的殘留一樣，清潔劑的殘留也要求除去，但是并不象對產(chǎn)品殘留物那樣要求清潔劑，可是應(yīng)有適當(dāng)?shù)腟OP和可接受的清潔劑的殘留濃度來檢查清潔過程對所有殘留物的有效性。清潔的限度★清潔驗(yàn)證是世界各國注冊部門檢查的重點(diǎn)。因此清潔驗(yàn)證是藥物生產(chǎn)的關(guān)鍵一步。殘留物的分類：活性成分殘留物輔料殘留物（非水溶性）清潔劑和溶劑殘留微生物機(jī)器潤滑油溶解度因素非水溶性的藥物和輔料需要特殊的清潔過程以保證對下批生產(chǎn)的產(chǎn)品無或最小程度的交叉污染，因此應(yīng)對所生產(chǎn)的產(chǎn)品建立起每種藥物最大的可接受的殘留限量。藥物混入GMP要求對青霉素類的藥物不容許有任何混入（限量為0）。而對類固醇和磺胺類藥物則要求在清洗后，機(jī)器上的殘留量非常之低（限量接近于0）。評價(jià)的參數(shù)相同產(chǎn)品不同批號之間的清洗不同產(chǎn)品變更后的清洗水溶性藥物殘留的清洗水不溶性藥物殘留的清洗專用設(shè)備和軟膠管的清洗每一清潔過程驗(yàn)證計(jì)劃書應(yīng)包括的內(nèi)容批準(zhǔn)清潔驗(yàn)證計(jì)劃書的負(fù)責(zé)人具體進(jìn)行清潔操作的人員詳細(xì)的操作過程取樣過程分析方法及其敏感性清洗后殘留物的限量和可接受的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備清洗后對潔凈設(shè)備的保護(hù)和最長時(shí)間期限重新驗(yàn)證清潔驗(yàn)證報(bào)告的格式藥物最大的殘留限量若藥物A在產(chǎn)品B中的殘留為千分之一，則這一千分之一量為藥物A殘留在產(chǎn)品B中的最大限量。這一藥物A的殘留限量是產(chǎn)品B治療比（TR）的函數(shù)。治療比是藥物最小的標(biāo)識計(jì)量規(guī)格（LLS）和每日最大服用量（MMD）之比。實(shí)際上最小的劑量規(guī)格就是藥物的最低治療量。如甲氧孕酮片劑具有2.5，5和10毫克的規(guī)格，常規(guī)每日最大用藥量為10毫克，其治療比為0.25，殘留量的計(jì)算永遠(yuǎn)按最小治療量為基準(zhǔn)。計(jì)算：計(jì)算藥物A在下一個(gè)已知產(chǎn)品B中的殘留限量清潔限量（mcg/單劑量B）＝LLSA×LSB/（1000×MMD）LLSA＝藥物A的最小標(biāo)識劑量規(guī)格（mg）LSB＝產(chǎn)品B的劑量標(biāo)識規(guī)格1000＝系數(shù)，千分之一A＝前一批生產(chǎn)的產(chǎn)品B＝下一批生產(chǎn)的產(chǎn)品若下一產(chǎn)品為未知的R&D產(chǎn)品，生產(chǎn)和QA部門不知所試藥物，QA應(yīng)用最壞情況的公式計(jì)算殘留量。清潔殘留量（mcg）＝LLSA×TR/1000TR＝藥物最小的標(biāo)識劑量規(guī)格（LLS）和每日最大服用量（MMD）之比清潔劑的殘留限量清潔劑的殘留限量應(yīng)為其半數(shù)致死量的千分之一。這就是說所用的清潔過程能有效地除去所有藥物和清潔劑在設(shè)備表面地殘留，即清潔劑在下一產(chǎn)品每日最大服用量中的最大殘留不能超過其半數(shù)致死量的千分之一。生產(chǎn)過程的中試中試試生產(chǎn)技術(shù)從R&D轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)車間前的最后一項(xiàng)工作，中試結(jié)果直接影響生產(chǎn)過程和產(chǎn)品質(zhì)量?；旌戏治鋈恿浚鹤詈蠡旌系娜恿坎荒艽笥诋a(chǎn)品單位重量的三倍。影響取樣的因素：取樣器的設(shè)計(jì)各種取樣器都會產(chǎn)生誤差，因此在中試時(shí)不可變換使用取樣器。取樣的技術(shù)從小試到放大到中試都應(yīng)使用同一操作技術(shù)，影響取樣操作的因素：取樣器的移動（緩動，轉(zhuǎn)動，急拉和擺動）取樣時(shí)的角度（垂直，銳角和向下的）取樣器口的方向取樣的位置（容器的上、中或底部）最后混合物的性質(zhì)對分析的混合液，應(yīng)設(shè)定上控制限和下控制限，所取樣品的分析結(jié)果應(yīng)在控制限度之內(nèi)，即平均值±3SD。填充過程軟膠囊的填充液重量，軟膠囊殼重量，含量均勻性，含量測定和溶出度是中試過程中對軟膠囊測試的主要指標(biāo)。在用于銷售的軟膠囊的生產(chǎn)過程中，軟膠囊填充機(jī)和滾動干燥器的運(yùn)行設(shè)置都為最值。而填充液的重量設(shè)置往往高于理論值。對其平均值來說，應(yīng)在控制限內(nèi)，并為理論值的±5％。但個(gè)體軟膠囊的重量差異則比平均值略寬，為理論量的±7.5％。產(chǎn)品的合格不僅膠囊的重量和含量均勻性要符合標(biāo)準(zhǔn)，而且膠囊的崩解和溶出速率也符合標(biāo)準(zhǔn)。準(zhǔn)確的說就是軟膠囊批和批之間的溶出速率應(yīng)一致，這是一個(gè)很重要的指標(biāo)。一般要求，每批有10％的軟膠囊的重量接近控制限的上下限而其他80％的軟膠囊應(yīng)接近理論值。在中試之前，研發(fā)人員應(yīng)對高和低于理論值10％的兩批產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證，以確保這兩批產(chǎn)品合乎要求。標(biāo)準(zhǔn)的中試批量應(yīng)不能少于100，000個(gè)軟膠囊，即凈包裝量。當(dāng)軟膠囊殼的水分高于3.5～3.8％時(shí)，軟膠囊的溶出速率將會隨著軟膠囊的老化而變化。同時(shí)，中試時(shí)也應(yīng)評價(jià)膠囊老化和其硬度的關(guān)系。中試總結(jié)中試產(chǎn)品可用于以下方面：用于藥品的注冊用于送檢用于正式穩(wěn)定性研究用于生物等效性研究用于生產(chǎn)過程驗(yàn)證用于GMP的檢查中試的文件應(yīng)至少包括：批準(zhǔn)的原料供應(yīng)商最后產(chǎn)品的配方最后的生產(chǎn)工藝中控標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品放行標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品穩(wěn)定性檢測標(biāo)準(zhǔn)原輔料QC檢查標(biāo)準(zhǔn)軟膠囊填充標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品包裝標(biāo)準(zhǔn)中試產(chǎn)品的檢查結(jié)果最后的分析方法學(xué)微生物方法學(xué)生產(chǎn)過程驗(yàn)證生產(chǎn)過程驗(yàn)證的目的就是證明該生產(chǎn)過程能連續(xù)地生產(chǎn)出符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。生產(chǎn)過程驗(yàn)證包括：書面的驗(yàn)證計(jì)劃書取樣和檢測方法取樣和檢查三批（銷售的生產(chǎn)批量）進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)對所有的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理驗(yàn)證時(shí)可接受的標(biāo)準(zhǔn)：中控標(biāo)準(zhǔn)QC放行標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)能力批量選擇：每個(gè)劑量規(guī)格至少要三批，然而連續(xù)的5～7批能產(chǎn)生更好的驗(yàn)證結(jié)果。所需的文件：在生產(chǎn)過程驗(yàn)證開始前，應(yīng)準(zhǔn)備好以下文件：驗(yàn)證指南驗(yàn)證SOP驗(yàn)證計(jì)劃書驗(yàn)證清