肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進(jìn)展課件

肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進(jìn)展可修改歡迎下載肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進(jìn)展可修改歡迎下載現(xiàn)代呼吸系統(tǒng)疾病四大疾病譜感染性疾病(包括結(jié)核)、支氣-肺腫瘤性疾病、氣流阻塞性疾病(包括COPD和哮喘)和肺間質(zhì)性疾病(ILD)。前三者的臨床診斷已基本解決，而ILD在診斷與治療方面尚存在問(wèn)題，該類(lèi)疾病有很強(qiáng)的致纖維化傾向，貽誤早期診斷，?？芍虏豢赡婧蠊??？尚薷臍g迎下載現(xiàn)代呼吸系統(tǒng)疾病四大疾病譜感染性疾病(包括結(jié)核)、支氣-肺腫

間質(zhì)性肺疾病的概念I(lǐng)LD是指以肺泡炎為主要病變所引起的一組疾病群，隨病變進(jìn)展發(fā)生間質(zhì)纖維化乃至蜂窩肺的病理改變。ILD病變不僅限于肺泡壁，也可波及細(xì)支氣管領(lǐng)域，由于細(xì)支氣管和肺泡壁纖維化，使肺順應(yīng)性↓，肺容量減少和限制性通氣功能障礙。細(xì)支氣管的炎癥及肺小血管閉塞引起通氣/血流比例失調(diào)和彌散功能降低，最終發(fā)生低氧血癥和呼吸衰竭?？尚薷臍g迎下載間質(zhì)性肺疾病的概念I(lǐng)LD是指以肺泡炎為主要病變所引起的一ILD病因譜及分類(lèi)

ILD包括一大組病因各異，但臨床表現(xiàn)與X線征象相仿的異質(zhì)性疾病群，在查找病因或明確病性質(zhì)時(shí)，可按以下分類(lèi)進(jìn)行必要的病史和實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)：環(huán)境或職業(yè)因素引起的ILD：如外源性肺泡炎、有機(jī)/無(wú)機(jī)粉塵、氣體/煙霧/蒸汽等。藥物或某些治療引起ILD：如抗生素、抗炎劑、抗腫瘤藥、心血管藥、口服降糖藥、氧療、放射治療及吸毒等。風(fēng)濕病誘發(fā)ILD：如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE、硬皮病、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、Sj?gren綜合征等?？尚薷臍g迎下載ILD病因譜及分類(lèi)ILD包括一大組病因各異，但臨床表現(xiàn)ILD病因譜及分類(lèi)肺泡充盈性疾?。簭浡苑闻莩鲅oodpasture綜合征、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、肺泡蛋白沉積癥、嗜酸性肺炎等。肺血管病群ILD：Wegener’s肉芽腫、Churg-strans綜合征、過(guò)敏性血管炎、壞死性結(jié)節(jié)性肉芽腫等。遺傳性疾病：家族性特發(fā)性肺纖維化、結(jié)節(jié)硬化癥、Gaucher病、Niemann-pick病等。原發(fā)性間質(zhì)性肺疾?。篒PF、UIP、DIP、結(jié)節(jié)病、BOOP、LIP、組織細(xì)胞病等。其他可修改歡迎下載ILD病因譜及分類(lèi)肺泡充盈性疾?。簭浡苑闻莩鲅?、GoodpILD病因譜及分類(lèi)間質(zhì)性肺疾病(ILD)一般被分為原因不明和原因已明兩大類(lèi)。前者除結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織病肺疾病外，特發(fā)性肺纖維化(IPF)是較為常見(jiàn)的一種疾病。后者中有矽肺、外源性過(guò)敏性肺炎等。可修改歡迎下載ILD病因譜及分類(lèi)間質(zhì)性肺疾病(ILD)一般被分為原因不明和

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)本病雖較少見(jiàn)，但臨床時(shí)有發(fā)現(xiàn)，臨床診斷有一定難度。其病因未明，目前認(rèn)為遺傳、感染(病毒感染)和免疫功能異?？赡芷鹨欢ㄖ虏∽饔?。發(fā)病機(jī)制慢性炎癥機(jī)制是IPF發(fā)病基礎(chǔ)。但炎癥和免疫效應(yīng)性細(xì)胞究竟是怎樣損傷肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致結(jié)締組織成分增生，最終引致肺纖維化仍未清楚。IPF發(fā)病進(jìn)程可概括為肺泡炎、肺實(shí)質(zhì)損傷和修復(fù)(或纖維化)三個(gè)重要環(huán)節(jié)?？尚薷臍g迎下載特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)本病雖較少見(jiàn)，但臨床時(shí)有發(fā)現(xiàn)，

一、肺泡炎

Am被激活：①釋放多種酶類(lèi)、細(xì)胞因子、補(bǔ)體成分等啟動(dòng)或維持炎癥過(guò)程。②釋放中性粒細(xì)胞氧化物質(zhì)如LTB4、IL、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、血小板活化因子(PAF)等吸引粒細(xì)胞進(jìn)入肺泡腔加重肺泡炎癥。③Am與粒細(xì)胞一起可釋放毒性氧化物，氧自由基是肺實(shí)質(zhì)尤其是上皮細(xì)胞的強(qiáng)損傷物質(zhì)。④Am還有直接釋放許多間質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)因子和纖維連接素(FN)、PDGF和胰島素樣生長(zhǎng)因子。除此外，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等都參與肺泡炎的發(fā)生。某些抗原類(lèi)物質(zhì)直接刺激，引起一系列免疫病理反應(yīng)，一系列炎癥、損傷作用發(fā)生。肺泡炎發(fā)生有許多細(xì)胞參加，其中肺泡巨噬細(xì)胞(AM)起關(guān)鍵作用?？尚薷臍g迎下載一、肺泡炎Am被激活：某些抗原類(lèi)物質(zhì)直接刺激，引起一系列

二、肺損傷彌慢性肺間質(zhì)炎癥造成廣泛肺損傷是IPF發(fā)病中的重要環(huán)節(jié)1.毒性化合物是主要的致?lián)p傷物質(zhì)。中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞均釋放而直接破壞肺組織2.蛋白酶類(lèi)—

中性粒細(xì)胞來(lái)源的膠原酶和其它蛋白溶解酶也能直接破壞肺組織3.細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD+8)可能參與4.細(xì)胞粘附因子（或稱(chēng)結(jié)合素）的作用：

Am表面的β2結(jié)合素和ICAM間相互作用可使粒細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，從而穿過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞層到達(dá)炎癥病變區(qū)域，同時(shí)損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，引起內(nèi)皮通透性改變?？尚薷臍g迎下載二、肺損傷彌慢性肺間質(zhì)炎癥造成廣泛肺損傷是IPF發(fā)病中的重三、修復(fù)和纖維化與肺損傷同時(shí)，復(fù)雜的修復(fù)過(guò)程也在進(jìn)行，包括間質(zhì)細(xì)胞增殖、基質(zhì)成分生成增多，膠原代謝異常、肺纖維化過(guò)程持續(xù)進(jìn)展，以蜂窩肺告終。可修改歡迎下載三、修復(fù)和纖維化與肺損傷同時(shí)，復(fù)雜的修復(fù)過(guò)程也在進(jìn)行，包括間

綜上所述，可假設(shè)在某種持續(xù)存在的抗原性物質(zhì)刺激下，肺內(nèi)淋巴細(xì)胞聚集，免疫球蛋白產(chǎn)生，在某些細(xì)胞因子如α-干擾素的作用下，同時(shí)還有免疫復(fù)合物一起使Am激活，活化的Am趨化白細(xì)胞形成肺泡炎，造成結(jié)締組織和上皮、內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛損傷。在Am釋放生長(zhǎng)因子的作用下，成纖維細(xì)胞增殖的成分不能拮抗，F(xiàn)B持續(xù)復(fù)制，纖維化不斷進(jìn)展。伴有平滑肌細(xì)胞的增殖，肺內(nèi)血管也被累及。正常肺功能單位閉鎖，形成大片疤痕組織而呈峰窩的終局改變。可修改歡迎下載綜上所述，可假設(shè)在某種持續(xù)存在的抗原性物質(zhì)刺激下，肺內(nèi)淋巴炎癥細(xì)胞實(shí)質(zhì)細(xì)胞肺纖維化O2OHH2O2嗜酸性細(xì)胞肥大細(xì)胞巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞上皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞IL-4IL-4FGF-2

TGFTNFIL-1PDGFIGF-4HB-EGFTGF-IL-4IFNET-1

PDGFTGFTGFET-1PGE2FGFD－成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子TGF－轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子IGF-1－胰島素生長(zhǎng)因子HB-EGF－肝素結(jié)合表皮樣生長(zhǎng)因子IFN－干擾素PGE－前列腺素E2ET-1－內(nèi)皮素-1可修改歡迎下載炎癥細(xì)胞

臨床表現(xiàn)1.癥狀：各年齡組均可罹病，以40-70歲較多進(jìn)行性加重的呼吸困難最主要癥狀，約占84-100%，一般進(jìn)入呼吸功能不全，影響活動(dòng)多在1-3年，少數(shù)年長(zhǎng)者也能保持多年相對(duì)穩(wěn)定不變。刺激性干咳、合并細(xì)菌感染時(shí)有咳痰乏力、厭食、消瘦等，發(fā)熱較少見(jiàn)，有時(shí)有關(guān)節(jié)疼痛，但出現(xiàn)胸痛較少2.體征：安靜時(shí)呼吸頻率稍增加，稍活動(dòng)即出現(xiàn)明顯氣短。晚期安靜時(shí)，甚至吸氧情況下仍感明顯呼吸困難。半數(shù)病人吸氣時(shí)雙肺底可聞及連續(xù)、高調(diào)濕性羅音(velcro羅音)。

重癥者發(fā)紺、低血癥、至終末期才合并高碳酸血癥

杵狀指趾常見(jiàn)(64-90%)，但不伴有肺性骨關(guān)節(jié)病。可修改歡迎下載臨床表現(xiàn)1.癥狀：各年齡組均可罹病，以40-70歲較多胸部X線：早期雙下肺野模糊如磨砂玻璃樣密度增高影，肺泡性浸潤(rùn)性病變，隨病情進(jìn)展，肺野內(nèi)出現(xiàn)線性條狀紋理，如細(xì)網(wǎng)格樣，稱(chēng)網(wǎng)狀陰影，在網(wǎng)狀陰影上同時(shí)出現(xiàn)多數(shù)1－5mm大小結(jié)節(jié)，則為網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀陰影。病情晚期肺體積因纖維化而縮小，纖維條索影間可見(jiàn)環(huán)形小囊性透亮區(qū)稱(chēng)蜂窩肺，為纖維化伴終末細(xì)支氣管擴(kuò)張成腔所致。95%以上的肺間質(zhì)病變可經(jīng)胸部平片發(fā)現(xiàn)，<5%左右病者胸片可正常。

實(shí)驗(yàn)室檢查可修改歡迎下載胸部X線：早期雙下肺野模糊如磨砂玻璃樣密度增高影，肺泡性浸潤(rùn)2.CT和高分辨CT(HRCT)檢查3.肺功能檢查通過(guò)功能測(cè)定可發(fā)現(xiàn)限制性通氣功能障礙；一氧化碳彌散數(shù)量下降。

PaO2降低不伴有PaCO2升高，或運(yùn)動(dòng)后PaO2明顯下降是IPF肺功能檢查特點(diǎn)。4.血清學(xué)檢查

ESR常↑、血清免疫球蛋白↑、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗核抗體陽(yáng)性、部分病人血清中抗肺膠原抗體陽(yáng)性。5.纖支鏡檢查和BAL6.肺活檢可修改歡迎下載2.CT和高分辨CT(HRCT)檢查可修改歡迎下載ILD影像學(xué)征象應(yīng)拍肺部平片、胸部高千伏片、高分辨力CT(HRCT)。主要征象：磨玻璃影：為模糊的密度增高影，反映肺泡滲出，浸潤(rùn)、為病變?cè)缙诨蚣毙噪A段，屬可逆性改變。網(wǎng)狀影：雙肺底部網(wǎng)狀形、提示間質(zhì)水腫或纖維化，隨病情發(fā)展，出現(xiàn)粗網(wǎng)狀影，至病變晚期可出現(xiàn)環(huán)狀條紋影。結(jié)節(jié)影：結(jié)節(jié)大小、形狀和邊緣可各不相同，為肺內(nèi)肉芽腫和肺血管炎。網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影大片彌漫性或節(jié)段性浸潤(rùn)和實(shí)變多見(jiàn)于嗜酸性肺炎和Boop等。可修改歡迎下載ILD影像學(xué)征象應(yīng)拍肺部平片、胸部高千伏片、高分辨力CT(

肺功能檢查肺功能以限制性通氣功能障礙為主，肺活量減少，殘氣量隨病情進(jìn)展而減少，隨之肺容量也減少。最明顯改變?yōu)橐幻肼?FEVI/FVC%)出現(xiàn)高值，如已達(dá)90%對(duì)支持ILD診斷最可靠。殘氣量降低情況下發(fā)生MEFV為最大峰值和V50、V25增大對(duì)ILD診斷也有用。動(dòng)態(tài)觀察VC、FEV1.0%、DLco、PaO2、PaCO2的變化對(duì)ILD預(yù)后有意義。影響生存率的指標(biāo)：VC在80%以下、FEV1.0%90%以上、DLco50%以下及PaO2在8.01KPa以下。可修改歡迎下載肺功能檢查肺功能以限制性通氣功能障礙為主，肺活量減少，殘支氣管肺泡灌洗液（BAL）BAL對(duì)某些種類(lèi)的ILD診斷有意義。對(duì)病因不明的許多ILD診斷意義不大。但BALF中淋巴細(xì)胞增多者，預(yù)期對(duì)糖皮質(zhì)激素有良好反應(yīng)；而PMN、EOS顯著增多者單純激素療效不佳?？尚薷臍g迎下載支氣管肺泡灌洗液（BAL）BAL對(duì)某些種類(lèi)的ILD診斷有意義病理檢查最終確診有賴(lài)病理活檢：FNALBTBLBTGLBOLB可修改歡迎下載病理檢查最終確診有賴(lài)病理活檢：可修改歡迎下載肺間質(zhì)疾病具有下列特征應(yīng)考慮開(kāi)胸肺活檢相對(duì)年輕者<65歲發(fā)熱、體重、盜汗、咯血者有明確肺間質(zhì)病家族史外周血管炎的相關(guān)癥狀，體征氣胸病史(尤其是反復(fù)發(fā)作者)非典型的IPF放射學(xué)特征難以解釋的胸外表現(xiàn)迅速進(jìn)展的病變X線影像長(zhǎng)期穩(wěn)定的肺間質(zhì)病者，出現(xiàn)病情迅速惡化和/或新癥狀伴胸片出現(xiàn)新的異?？尚薷臍g迎下載肺間質(zhì)疾病具有下列特征應(yīng)考慮開(kāi)胸肺活檢相對(duì)年輕者<65歲

協(xié)和醫(yī)院許文兵對(duì)24例肺間質(zhì)疾病的開(kāi)胸活檢回顧性分析結(jié)果UIP 7例 DPB 2例BOOP 3例 急性間質(zhì)肺炎 1例 結(jié)節(jié)病 3例 機(jī)化性肺炎 1例肺結(jié)核血行播散2例雙肺炎性結(jié)節(jié)1例RBILD 1例 多發(fā)性肺膿腫 1例肺組織細(xì)胞增生癥X1例高分化肺癌 1例 結(jié)論：開(kāi)胸肺活檢作為一種診斷方法，能獲得足夠肺組織，具有很高的敏感性和特異性，能明確病變的部位和程度。對(duì)常規(guī)和纖支鏡未能確診的病例，尤其是一些罕見(jiàn)病和不典型病例具有較大的價(jià)值?？尚薷臍g迎下載協(xié)和醫(yī)院許文兵對(duì)24例肺間質(zhì)疾病的開(kāi)胸活檢回顧性病人是否需要組織學(xué)檢查？當(dāng)患者的HRCT表現(xiàn)呈明顯的網(wǎng)格樣變，甚至峰窩樣變時(shí)，結(jié)合適當(dāng)?shù)呐R床表現(xiàn)足以診斷UIP，這種肺活檢對(duì)病人臨床治療無(wú)實(shí)際價(jià)值。年輕患者，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)均非典型UIP時(shí)，考慮長(zhǎng)期使用有潛在細(xì)胞毒性藥物的利弊，應(yīng)爭(zhēng)取獲得組織學(xué)證據(jù)。可修改歡迎下載病人是否需要組織學(xué)檢查？當(dāng)患者的HRCT表現(xiàn)呈明顯的網(wǎng)格樣變

診斷與鑒別診斷詳細(xì)病史及體格檢查，結(jié)合影像學(xué)、肺功能檢查的異常多可建立IPF的初步診斷。在病情允許下，進(jìn)行TBLB和BAL檢查，多數(shù)患者可獲診斷，如仍有懷疑難以認(rèn)定時(shí)，則需經(jīng)肺活檢的病理形態(tài)學(xué)確證。除診斷本病外，還需診斷本病的活動(dòng)性。BALF細(xì)胞成分分析，無(wú)論是淋巴細(xì)胞或中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)均是炎癥病變有活動(dòng)性的有力依據(jù)。若胸片和HRCT均展示彌漫廣泛的纖維化改變，BALF中各種細(xì)胞比值接近正常，血清學(xué)也無(wú)其它提示病變活動(dòng)的跡象如血沉、免疫球蛋白水平正常時(shí)，患者有明顯氣促、紫紺等癥狀，估計(jì)腎上腺皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒制劑治療不能減輕或控制病情進(jìn)展，相反更增加繼發(fā)感染可能?？尚薷臍g迎下載診斷與鑒別診斷詳細(xì)病史及體格檢查，結(jié)合影像學(xué)、肺功能檢ATS和ERS聯(lián)合提出非創(chuàng)傷性IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)1.除外其他已知原因的ILD2.肺功能異常包括限制性通氣功能障礙(VC↓FEV1/FVC↑)和/或氣體交換障礙(PA-aDO2↑DLCO↓)3.肺部HRCT為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期出現(xiàn)蜂窩肺4.TBLB或BAL不支持其他肺病診斷次要標(biāo)準(zhǔn)1.年齡>50歲2.隱襲起病或無(wú)法解釋的呼吸困難3.病程≥3個(gè)月4.雙肺聽(tīng)到吸氣性帛裂音(velcro羅音)臨床符合以上4條主要標(biāo)準(zhǔn)和3次要標(biāo)準(zhǔn)可考慮診斷IFP可修改歡迎下載ATS和ERS聯(lián)合提出非創(chuàng)傷性IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)次要標(biāo)準(zhǔn)特發(fā)性肺纖維化分類(lèi)

(Idiopathicpulmonaryfibrosis)

Liebow1975尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺炎(BIPORBOOP)淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(LIP)巨細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(GIP)Katzenstein1998尋常型間質(zhì)性肺炎=特發(fā)性肺纖維化(UIP=IPF)脫屑性肺炎/呼吸性細(xì)支氣管炎ILD(RBILD)急性間質(zhì)性肺炎(AIP)非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)可修改歡迎下載特發(fā)性肺纖維化分類(lèi)

(Idiopathicpulmonar1998年Katzenstein和Myers提出的病理分型UIP中年人常見(jiàn)臨床起病隱襲，慢性經(jīng)過(guò)，干咳、進(jìn)行性呼吸困難，杵狀指50%X-Ray:肺容積減少，不同程度蜂窩肺病理：病變不均一，分布多變，成纖維細(xì)胞、膠原纖維疤痕和蜂窩肺改變。預(yù)后不良，死亡率50~70%，平均生存期2.8~6年激素治療反應(yīng)尚好DIP/RBILD男性多發(fā)起病隱襲，干咳、氣促半數(shù)有杵狀指(趾)1/4肺底部呈模糊、磨玻璃樣變，通常無(wú)蜂窩肺改變肺泡腔內(nèi)見(jiàn)巨噬細(xì)胞均勻分布60%病人對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好AIP起病急劇病前多有“感冒”樣癥狀，咳嗽、呼吸困難，半數(shù)有發(fā)熱雙肺彌漫細(xì)結(jié)節(jié)及磨玻璃樣影肺泡上皮細(xì)胞損害，炎性細(xì)胞進(jìn)入肺泡腔，透明膜形成預(yù)后不良，死亡率高50~80%(平均62%)生存期短，多在1~2個(gè)月內(nèi)死亡激素治療效果不佳NSIP任何年齡咳嗽、氣促，10%發(fā)熱雙側(cè)間質(zhì)浸潤(rùn)影及磨玻璃影肺泡壁增厚及不同程度炎癥、纖維化，肺泡間隔內(nèi)由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞混合浸潤(rùn)預(yù)后較好激素反應(yīng)尚好可修改歡迎下載1998年Katzenstein和Myers提出的病理分型U

治療一、一般IPF患者中僅15-50%有較好反應(yīng)

1.腎上腺皮質(zhì)激素：Prednison1-1.5mg/kg/d。維持3個(gè)月，減至0.5mg/kg/d，6個(gè)月再慢慢減量至一年。

2.環(huán)磷酰胺：1-2mg/kg/d(不超過(guò)200mg/d)口服，或200mg一周2次或1000mg一周一次，靜滴。

3.硫唑嘌呤：3mg/kg/d4.氨甲嘌呤：可用100mg每周一次口服方案

5.D-青霉胺：先予125-250mg/d，如無(wú)反應(yīng)漸加至75-100mg/d6.秋水仙堿二、肺移植三、對(duì)癥治療：氧療目前主要治療措施為腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，對(duì)炎癥滲出病變有一定效果?？尚薷臍g迎下載治療一、一般IPF患者中僅15-50%有較好反應(yīng)目前主確立診斷、判定病癥活動(dòng)進(jìn)展強(qiáng)的松1~1.5mg/kgd，口服3個(gè)月如惡化繼續(xù)強(qiáng)的松同時(shí)環(huán)磷酰胺1~2mg/kgd口服3個(gè)月如進(jìn)步或穩(wěn)定逐漸減至0.5mg/kgd，3個(gè)月如進(jìn)步或穩(wěn)定逐漸減至0.25mg/kgd

，持續(xù)約一年如惡化增加劑量至1mg/kgd或再加環(huán)磷酰胺1~2mg/kgd3個(gè)月繼續(xù)環(huán)磷酰胺漸減強(qiáng)的松至0.5mg/kgd3個(gè)月如惡化如惡化如改善或穩(wěn)定此后靜脈給甲強(qiáng)龍+環(huán)磷酰胺3~5天排除其它疾病合并可能考慮肺移植如改善或穩(wěn)定繼續(xù)環(huán)磷酰胺漸減強(qiáng)的松至0.25mg/kgd一年

可修改歡迎下載確立診斷、判定病癥活動(dòng)進(jìn)展如惡化繼續(xù)強(qiáng)的松同時(shí)環(huán)磷酰胺1~2

治療新進(jìn)展目前認(rèn)為肺內(nèi)炎癥效應(yīng)細(xì)胞釋放的因子、炎性介質(zhì)刺激肺內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖，膠原和細(xì)胞外基質(zhì)合成增多、沉積，導(dǎo)致肺泡壁及間質(zhì)發(fā)生纖維化。因此，抗細(xì)胞因子作用的細(xì)胞因子拮抗劑及阻止肺成纖維細(xì)胞及過(guò)度分泌膠原的抗纖維化藥物是治療肺纖維化的新途徑?？尚薷臍g迎下載治療新進(jìn)展目前認(rèn)為肺內(nèi)炎癥效應(yīng)細(xì)胞釋放的因子、炎性介質(zhì)刺激1.秋水仙堿

具抗炎及抗纖維化作用，能抑制PMN趨化和纖維粘連蛋白和膠原的合成，可使多種酶恢復(fù)正常。有作者統(tǒng)計(jì)23例患者，使用后22%臨床和肺功能改善，39%病情穩(wěn)定無(wú)發(fā)展。秋水仙堿劑量0.6g/d，病人耐受性良好?？尚薷臍g迎下載1.秋水仙堿可修改歡迎下載2、紅霉素

具抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其抗纖維化作用在于抑制PMN向肺內(nèi)聚集，減少其反應(yīng)性氧自由基和膠原酶的釋放，從而達(dá)到治療肺纖維化目的。一般主張紅霉素用小劑量(0.25g/d)口服?？尚薷臍g迎下載2、紅霉素可修改歡迎下載

北醫(yī)大譚偉等觀察紅霉素對(duì)肺纖維化的影響：

28只BLM致肺纖維化

大鼠35只

7只健康對(duì)照組

結(jié)果：1.BLM組1wk肺泡炎4周肺間質(zhì)纖維化

EM組1wk肺泡炎4周肺纖維化較對(duì)照組輕

2.肺組織膠原蛋白測(cè)定

EM治療4WK流腺源蛋白合成較對(duì)照組少

3.AMTNF：EM治療組TNFmRNA表達(dá)

(53.8%)高于對(duì)照組(41.7%)

提示：EM能抑制PNM對(duì)趨化因子的反應(yīng)，抑制PNM在肺上皮細(xì)胞的粘附，減少PNM肺泡內(nèi)聚集，因而減輕肺損傷的發(fā)生。關(guān)于EM對(duì)AMTNF表達(dá)的影響目前仍有不同看法，有待研究。14只EM治療組14只治療對(duì)照組可修改歡迎下載北醫(yī)大譚偉等觀察紅霉素對(duì)肺纖維化的影響：14只E

3、細(xì)胞因子拮抗劑目前主要集中在AM所釋放的細(xì)胞因子上，如TGF-β，TNF，PDGF、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)、IL1和IL8等。可修改歡迎下載3、細(xì)胞因子拮抗劑可修改歡迎下載中國(guó)醫(yī)大趙亞濱等通過(guò)實(shí)驗(yàn)將肺AM培養(yǎng)上清液與成纖維細(xì)胞株共同孵育，并加入不同劑量TGF-β1單克隆抗體，用3H胸腺嘧啶摻入法觀察成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成的影響。結(jié)果：抗TGF-β1單克隆抗體能抑制AM條件上清液引起的FB增殖，在一定劑量范圍內(nèi)（10g/ml）呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。抑制作用在10g/ml時(shí)達(dá)到最大并使FB培養(yǎng)上清IV型膠原合成減少32%。結(jié)論：提示抗TGF-β1單克隆抗體的應(yīng)用可能為肺纖維化的治療提供潛在的新途徑?？尚薷臍g迎下載中國(guó)醫(yī)大趙亞濱等通過(guò)實(shí)驗(yàn)將肺AM培養(yǎng)上清液與成纖維細(xì)胞株共同4.抗氧化劑對(duì)肺纖維化治療作用目前認(rèn)為下呼吸道氧化失衡是IPF肺損傷機(jī)制之一，IPF中AM及PMN釋放大量活性氧自由基。體內(nèi)抗氧化劑包括酶類(lèi)和非酶類(lèi)氧自由基。酶類(lèi)抗氧化劑有超氧化物岐化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)及輔酶等。非酶類(lèi)抗氧化劑有胡蘿卜素類(lèi)、抗壞血酸、含硫化物如N-乙酰半胱胺酸(N-acetylcystein，NAC)及植物類(lèi)化合物。5.血漿置換、肺移植：是IPF終末期患者治療方法之一?？尚薷臍g迎下載4.抗氧化劑對(duì)肺纖維化治療作用可修改歡迎下載

N-acetylcystein,NAC

60年代起本藥作為化痰藥被廣泛應(yīng)用于臨床，近年來(lái)NAC用作抗氧化劑已逐步被重視，NAC經(jīng)去乙酰化形成半胱氨酸，而半胱氨酸正是細(xì)胞合成GSH的前體，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為GSH，還原型谷胱甘肽(GSH)及其還原酶構(gòu)成肺內(nèi)主要抗氧化系統(tǒng)。通過(guò)穩(wěn)定性保護(hù)機(jī)制對(duì)肺損傷具有治療保護(hù)作用。

NAC用于干預(yù)肺纖維化治療一般推薦劑量600mg3次/d，口服，可明顯提高肺內(nèi)NAC水平?？尚薷臍g迎下載N-acetylcystein,NAC可修改歡NADP+NADPHGSHGSSGGSH過(guò)氧化酶GSH過(guò)氧化酶葡萄糖G6PD6GPD6磷酸葡萄糖O2

H2O2

H2O過(guò)氧化氫酶超氧岐化酶SOD超氧陰離子過(guò)氧化氫+MPO

髓過(guò)氧化物酶Fe++離子OH

氫氧自由基HOCL低氯酸-可修改歡迎下載NADP+NADPHGSHGSSGGSHGSH葡萄糖G6PD中國(guó)醫(yī)大通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察幾種治療對(duì)大鼠肺氧化-還原狀態(tài)的干預(yù)作用

1.BLM組 25只

2.NAC處理組25只大鼠125只3.EM處理組25只

4.NAC+EM處理組25只

5.鹽水對(duì)照組25只—NS0.2~0.3ccNS0.2~0.3cc

分別測(cè)各組BALFGSH和MDA

肺組織HYP（羥脯氨酸）結(jié)果：

BALFGSH：NAC能顯著提高BALF中GSH水平，并使其保持在較高水平，EM對(duì)其無(wú)明顯影響，NAC+EM則可明顯提高GSH水平。

BALFMDA：NAC能顯著降低BALF中MDA水平，7天即可使BALFMDA水平恢復(fù)正常，EM對(duì)BALF中MDA無(wú)顯著影響，NAC+EM與單獨(dú)用NAC相似。肺組織HYP：NAC組肺組織HYP的變化趨勢(shì)與BLM組相同，但HYP水平略高于BLM組，但兩組間無(wú)顯著差異，單用EM及EM+NAC可顯著減少肺臟HYP含量。氣管內(nèi)注入BLM5mg/kg溶于分別于1,3,7,14,28天處死動(dòng)物可修改歡迎下載中國(guó)醫(yī)大通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察幾種治療對(duì)大鼠肺氧化-還原狀態(tài)的干預(yù)作用IFIGENIA---大劑量NAC對(duì)特發(fā)性肺纖維化的治療作用

(DemedtsM2000)雙盲、隨機(jī)、對(duì)照病人150名18-75歲(IPF，除外其它間質(zhì)性肺疾病)標(biāo)準(zhǔn)用藥:1.強(qiáng)的松0.5mg/kg.d在第4-6個(gè)月漸減至10mg/d

以后維持至12個(gè)月

2.硫唑嘌呤2mg/kg/dNAC用藥:600mgtid(或安慰劑)指標(biāo):

胸片、HRCT、肺功能(彌散功能)、運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)、肺泡灌洗液、生活質(zhì)量(QoL)、臨床-影相-生理功能綜合評(píng)分(CRPscore)可修改歡迎下載IFIGENIA---大劑量NAC對(duì)特發(fā)性肺纖維化的治療作用在氧化/抗氧化反應(yīng)過(guò)程中大量抗氧化劑(包括GSH)被消耗，肺通過(guò)損失GSH氧化損傷而保護(hù)自身。NAC可直接與H2O2、OH和Hocl作用，使其失去毒性，因此提高機(jī)體組織內(nèi)GSH濃度，改善細(xì)胞氧化-還原狀態(tài)是減輕氧自由基引起肺損傷的關(guān)鍵所在。推測(cè)在肺泡炎階段，NAC對(duì)清除氧自由基保護(hù)肺臟、防止膠原沉積有一定作用?？尚薷臍g迎下載在氧化/抗氧化反應(yīng)過(guò)程中大量抗氧化劑(包括GSH)被消耗，肺

結(jié)論在常規(guī)免疫治療基礎(chǔ)上給予NAC(600mgtid)三個(gè)月，可改善IFP肺內(nèi)抗氧化功能(GSH↑、Metco↓)并改善了肺功能(肺容積及彌散)，因而大劑量NAC可作為IFP的輔助治療手段。可修改歡迎下載結(jié)論在常規(guī)免疫治療基礎(chǔ)上給予NAC(600mg實(shí)驗(yàn)也證明川芎嗪、丹參可減少前膠原1(I)PCmRNA的表達(dá)，對(duì)肺纖維化有一定的治療作用；抗白細(xì)胞粘附分子即白細(xì)胞分化抗原（CD11B、CD18、CD54）的單克隆抗體、可抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原分泌，可能在肺纖維化的治療中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。這些抗體的聯(lián)合應(yīng)用較單獨(dú)使用的抑制作用更明顯?？尚薷臍g迎下載實(shí)驗(yàn)也證明川芎嗪、丹參可減少前膠原1(I)PCmRNA的表預(yù)后IPF病因未明，治療措施尚未能改變其自然病程及轉(zhuǎn)歸。少數(shù)患者可自然緩解或病情持續(xù)穩(wěn)定。大多數(shù)患者存活時(shí)間在3-5年之內(nèi)。可修改歡迎下載預(yù)后IPF病因未明，治療措施尚未能改變其自然病程及轉(zhuǎn)歸。謝謝！可修改歡迎下載謝謝！可修改歡迎下載|

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易咳凈

【別名】N-乙酰半胱氨酸，易咳凈，痰易凈【外文名】Acetylcysteine，NAC,Mucomyst,AIRBRON,Respaire,AceteinCysteine【性狀】白色結(jié)晶性粉末，有類(lèi)似蒜的臭氣，味酸，有引濕性。在水或乙醇中易溶。熔點(diǎn)101--107℃。【藥理作用】系粘痰溶解劑，具有較強(qiáng)的粘痰溶解作用。其分子中所含巰基（-SH）能使痰中糖蛋白多肽鏈中的二硫鍵（-S-S-）斷裂，降低痰的粘滯性，并使之液化。本品還能使膿性痰中的DNA纖維斷裂，故不僅能溶解白色粘痰而且也能溶解膿性痰。【適應(yīng)癥】適用于大量粘痰阻塞引起的呼吸困難，如手術(shù)后的咯痰困難、急性和慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺炎、肺氣腫等引起的痰液粘稠、咯痰困難、痰阻氣管等。本品尚可用于對(duì)乙酰氨基酚中毒的解毒?！居昧坑梅ā靠诜好看?00毫克，每日3次。噴霧：10%溶液，每次1～3毫升，每日2～3次。1.噴霧：僅用于非應(yīng)急情況下，以１０％溶液噴霧吸入，每次１～３ｍｌ，１日２～３次。2.氣管滴入：急救時(shí)，以５％溶液經(jīng)氣管插管或直接滴入氣管內(nèi)，每次１～２ｍｌ，１日２～６次。3.氣管注入：急救時(shí)，以５％溶液用注射器自氣管的甲狀軟骨環(huán)骨膜處注入氣管腔內(nèi)，每次０．５～２ｍｌ（嬰兒０．５ｍｌ，兒童１ｍｌ，成人２ｍｌ）。【注意事項(xiàng)】1.本品直接滴入呼吸道可產(chǎn)生大量痰液，需用吸痰器吸引排痰．2.可引起咳嗆、支氣管痙攣、惡心、嘔吐、胃炎等不良反應(yīng)，一般減量即可緩解。如遇有惡心、嘔吐可暫停給藥。支氣管痙攣可用異丙腎上腺素緩解。3.與異丙腎上腺素合用或交替使用，可提高藥效，減少不良反應(yīng)。4.不宜與金屬、橡皮、氧化劑、氧氣接觸，故噴霧器需用玻璃或塑膠制作。本品應(yīng)臨用前配制，用剩的溶液應(yīng)嚴(yán)封貯于冰箱中，４８小時(shí)內(nèi)用完。5.支氣管哮喘者禁用。6.本品能增加金制劑的排泄；減弱青霉素、四環(huán)素、先鋒霉素的抗菌活性，故不宜與這些藥物并用。必要時(shí)，可間隔４小時(shí)交替使用【藥物相互作用】本品能增加金制劑的排泄；減弱青霉素、四環(huán)素、頭孢菌素類(lèi)的抗菌活性，故不宜與這些藥物并用。必要時(shí)可間斷4小時(shí)交替使用?！疽?guī)格】乙酰半胱氨酸噴霧劑：每瓶０．５ｇ、１ｇ。片劑：可修改歡迎下載|

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【別名】9、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。31-10月-2231-10月-22Monday,October31,202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***10/31/20221:26:40AM11、人總是珍惜為得到。31-10月-22**Oct-2231-Oct-2212、人亂于心，不寬余請(qǐng)。***Monday,October31,202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。31-10月-2231-10月-22**31October202214、抱最大的希望，作最大的努力。31十月2022**31-10月-2215、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。十月22*31-10月-22*31October202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。**10/31/202217、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。***31-10月-22謝謝大家可修改歡迎下載9、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。23-10月-22肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進(jìn)展可修改歡迎下載肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進(jìn)展可修改歡迎下載現(xiàn)代呼吸系統(tǒng)疾病四大疾病譜感染性疾病(包括結(jié)核)、支氣-肺腫瘤性疾病、氣流阻塞性疾病(包括COPD和哮喘)和肺間質(zhì)性疾病(ILD)。前三者的臨床診斷已基本解決，而ILD在診斷與治療方面尚存在問(wèn)題，該類(lèi)疾病有很強(qiáng)的致纖維化傾向，貽誤早期診斷，常可致不可逆后果?？尚薷臍g迎下載現(xiàn)代呼吸系統(tǒng)疾病四大疾病譜感染性疾病(包括結(jié)核)、支氣-肺腫

間質(zhì)性肺疾病的概念I(lǐng)LD是指以肺泡炎為主要病變所引起的一組疾病群，隨病變進(jìn)展發(fā)生間質(zhì)纖維化乃至蜂窩肺的病理改變。ILD病變不僅限于肺泡壁，也可波及細(xì)支氣管領(lǐng)域，由于細(xì)支氣管和肺泡壁纖維化，使肺順應(yīng)性↓，肺容量減少和限制性通氣功能障礙。細(xì)支氣管的炎癥及肺小血管閉塞引起通氣/血流比例失調(diào)和彌散功能降低，最終發(fā)生低氧血癥和呼吸衰竭?？尚薷臍g迎下載間質(zhì)性肺疾病的概念I(lǐng)LD是指以肺泡炎為主要病變所引起的一ILD病因譜及分類(lèi)

ILD包括一大組病因各異，但臨床表現(xiàn)與X線征象相仿的異質(zhì)性疾病群，在查找病因或明確病性質(zhì)時(shí)，可按以下分類(lèi)進(jìn)行必要的病史和實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)：環(huán)境或職業(yè)因素引起的ILD：如外源性肺泡炎、有機(jī)/無(wú)機(jī)粉塵、氣體/煙霧/蒸汽等。藥物或某些治療引起ILD：如抗生素、抗炎劑、抗腫瘤藥、心血管藥、口服降糖藥、氧療、放射治療及吸毒等。風(fēng)濕病誘發(fā)ILD：如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE、硬皮病、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、Sj?gren綜合征等?？尚薷臍g迎下載ILD病因譜及分類(lèi)ILD包括一大組病因各異，但臨床表現(xiàn)ILD病因譜及分類(lèi)肺泡充盈性疾?。簭浡苑闻莩鲅oodpasture綜合征、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、肺泡蛋白沉積癥、嗜酸性肺炎等。肺血管病群ILD：Wegener’s肉芽腫、Churg-strans綜合征、過(guò)敏性血管炎、壞死性結(jié)節(jié)性肉芽腫等。遺傳性疾病：家族性特發(fā)性肺纖維化、結(jié)節(jié)硬化癥、Gaucher病、Niemann-pick病等。原發(fā)性間質(zhì)性肺疾?。篒PF、UIP、DIP、結(jié)節(jié)病、BOOP、LIP、組織細(xì)胞病等。其他可修改歡迎下載ILD病因譜及分類(lèi)肺泡充盈性疾?。簭浡苑闻莩鲅?、GoodpILD病因譜及分類(lèi)間質(zhì)性肺疾病(ILD)一般被分為原因不明和原因已明兩大類(lèi)。前者除結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織病肺疾病外，特發(fā)性肺纖維化(IPF)是較為常見(jiàn)的一種疾病。后者中有矽肺、外源性過(guò)敏性肺炎等?？尚薷臍g迎下載ILD病因譜及分類(lèi)間質(zhì)性肺疾病(ILD)一般被分為原因不明和

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)本病雖較少見(jiàn)，但臨床時(shí)有發(fā)現(xiàn)，臨床診斷有一定難度。其病因未明，目前認(rèn)為遺傳、感染(病毒感染)和免疫功能異常可能起一定致病作用。發(fā)病機(jī)制慢性炎癥機(jī)制是IPF發(fā)病基礎(chǔ)。但炎癥和免疫效應(yīng)性細(xì)胞究竟是怎樣損傷肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致結(jié)締組織成分增生，最終引致肺纖維化仍未清楚。IPF發(fā)病進(jìn)程可概括為肺泡炎、肺實(shí)質(zhì)損傷和修復(fù)(或纖維化)三個(gè)重要環(huán)節(jié)?？尚薷臍g迎下載特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)本病雖較少見(jiàn)，但臨床時(shí)有發(fā)現(xiàn)，

一、肺泡炎

Am被激活：①釋放多種酶類(lèi)、細(xì)胞因子、補(bǔ)體成分等啟動(dòng)或維持炎癥過(guò)程。②釋放中性粒細(xì)胞氧化物質(zhì)如LTB4、IL、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、血小板活化因子(PAF)等吸引粒細(xì)胞進(jìn)入肺泡腔加重肺泡炎癥。③Am與粒細(xì)胞一起可釋放毒性氧化物，氧自由基是肺實(shí)質(zhì)尤其是上皮細(xì)胞的強(qiáng)損傷物質(zhì)。④Am還有直接釋放許多間質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)因子和纖維連接素(FN)、PDGF和胰島素樣生長(zhǎng)因子。除此外，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等都參與肺泡炎的發(fā)生。某些抗原類(lèi)物質(zhì)直接刺激，引起一系列免疫病理反應(yīng)，一系列炎癥、損傷作用發(fā)生。肺泡炎發(fā)生有許多細(xì)胞參加，其中肺泡巨噬細(xì)胞(AM)起關(guān)鍵作用?？尚薷臍g迎下載一、肺泡炎Am被激活：某些抗原類(lèi)物質(zhì)直接刺激，引起一系列

二、肺損傷彌慢性肺間質(zhì)炎癥造成廣泛肺損傷是IPF發(fā)病中的重要環(huán)節(jié)1.毒性化合物是主要的致?lián)p傷物質(zhì)。中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞均釋放而直接破壞肺組織2.蛋白酶類(lèi)—

中性粒細(xì)胞來(lái)源的膠原酶和其它蛋白溶解酶也能直接破壞肺組織3.細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD+8)可能參與4.細(xì)胞粘附因子（或稱(chēng)結(jié)合素）的作用：

Am表面的β2結(jié)合素和ICAM間相互作用可使粒細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，從而穿過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞層到達(dá)炎癥病變區(qū)域，同時(shí)損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，引起內(nèi)皮通透性改變?？尚薷臍g迎下載二、肺損傷彌慢性肺間質(zhì)炎癥造成廣泛肺損傷是IPF發(fā)病中的重三、修復(fù)和纖維化與肺損傷同時(shí)，復(fù)雜的修復(fù)過(guò)程也在進(jìn)行，包括間質(zhì)細(xì)胞增殖、基質(zhì)成分生成增多，膠原代謝異常、肺纖維化過(guò)程持續(xù)進(jìn)展，以蜂窩肺告終。可修改歡迎下載三、修復(fù)和纖維化與肺損傷同時(shí)，復(fù)雜的修復(fù)過(guò)程也在進(jìn)行，包括間

綜上所述，可假設(shè)在某種持續(xù)存在的抗原性物質(zhì)刺激下，肺內(nèi)淋巴細(xì)胞聚集，免疫球蛋白產(chǎn)生，在某些細(xì)胞因子如α-干擾素的作用下，同時(shí)還有免疫復(fù)合物一起使Am激活，活化的Am趨化白細(xì)胞形成肺泡炎，造成結(jié)締組織和上皮、內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛損傷。在Am釋放生長(zhǎng)因子的作用下，成纖維細(xì)胞增殖的成分不能拮抗，F(xiàn)B持續(xù)復(fù)制，纖維化不斷進(jìn)展。伴有平滑肌細(xì)胞的增殖，肺內(nèi)血管也被累及。正常肺功能單位閉鎖，形成大片疤痕組織而呈峰窩的終局改變?？尚薷臍g迎下載綜上所述，可假設(shè)在某種持續(xù)存在的抗原性物質(zhì)刺激下，肺內(nèi)淋巴炎癥細(xì)胞實(shí)質(zhì)細(xì)胞肺纖維化O2OHH2O2嗜酸性細(xì)胞肥大細(xì)胞巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞上皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞IL-4IL-4FGF-2

TGFTNFIL-1PDGFIGF-4HB-EGFTGF-IL-4IFNET-1

PDGFTGFTGFET-1PGE2FGFD－成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子TGF－轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子IGF-1－胰島素生長(zhǎng)因子HB-EGF－肝素結(jié)合表皮樣生長(zhǎng)因子IFN－干擾素PGE－前列腺素E2ET-1－內(nèi)皮素-1可修改歡迎下載炎癥細(xì)胞

臨床表現(xiàn)1.癥狀：各年齡組均可罹病，以40-70歲較多進(jìn)行性加重的呼吸困難最主要癥狀，約占84-100%，一般進(jìn)入呼吸功能不全，影響活動(dòng)多在1-3年，少數(shù)年長(zhǎng)者也能保持多年相對(duì)穩(wěn)定不變。刺激性干咳、合并細(xì)菌感染時(shí)有咳痰乏力、厭食、消瘦等，發(fā)熱較少見(jiàn)，有時(shí)有關(guān)節(jié)疼痛，但出現(xiàn)胸痛較少2.體征：安靜時(shí)呼吸頻率稍增加，稍活動(dòng)即出現(xiàn)明顯氣短。晚期安靜時(shí)，甚至吸氧情況下仍感明顯呼吸困難。半數(shù)病人吸氣時(shí)雙肺底可聞及連續(xù)、高調(diào)濕性羅音(velcro羅音)。

重癥者發(fā)紺、低血癥、至終末期才合并高碳酸血癥

杵狀指趾常見(jiàn)(64-90%)，但不伴有肺性骨關(guān)節(jié)病。可修改歡迎下載臨床表現(xiàn)1.癥狀：各年齡組均可罹病，以40-70歲較多胸部X線：早期雙下肺野模糊如磨砂玻璃樣密度增高影，肺泡性浸潤(rùn)性病變，隨病情進(jìn)展，肺野內(nèi)出現(xiàn)線性條狀紋理，如細(xì)網(wǎng)格樣，稱(chēng)網(wǎng)狀陰影，在網(wǎng)狀陰影上同時(shí)出現(xiàn)多數(shù)1－5mm大小結(jié)節(jié)，則為網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀陰影。病情晚期肺體積因纖維化而縮小，纖維條索影間可見(jiàn)環(huán)形小囊性透亮區(qū)稱(chēng)蜂窩肺，為纖維化伴終末細(xì)支氣管擴(kuò)張成腔所致。95%以上的肺間質(zhì)病變可經(jīng)胸部平片發(fā)現(xiàn)，<5%左右病者胸片可正常。

實(shí)驗(yàn)室檢查可修改歡迎下載胸部X線：早期雙下肺野模糊如磨砂玻璃樣密度增高影，肺泡性浸潤(rùn)2.CT和高分辨CT(HRCT)檢查3.肺功能檢查通過(guò)功能測(cè)定可發(fā)現(xiàn)限制性通氣功能障礙；一氧化碳彌散數(shù)量下降。

PaO2降低不伴有PaCO2升高，或運(yùn)動(dòng)后PaO2明顯下降是IPF肺功能檢查特點(diǎn)。4.血清學(xué)檢查

ESR常↑、血清免疫球蛋白↑、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗核抗體陽(yáng)性、部分病人血清中抗肺膠原抗體陽(yáng)性。5.纖支鏡檢查和BAL6.肺活檢可修改歡迎下載2.CT和高分辨CT(HRCT)檢查可修改歡迎下載ILD影像學(xué)征象應(yīng)拍肺部平片、胸部高千伏片、高分辨力CT(HRCT)。主要征象：磨玻璃影：為模糊的密度增高影，反映肺泡滲出，浸潤(rùn)、為病變?cè)缙诨蚣毙噪A段，屬可逆性改變。網(wǎng)狀影：雙肺底部網(wǎng)狀形、提示間質(zhì)水腫或纖維化，隨病情發(fā)展，出現(xiàn)粗網(wǎng)狀影，至病變晚期可出現(xiàn)環(huán)狀條紋影。結(jié)節(jié)影：結(jié)節(jié)大小、形狀和邊緣可各不相同，為肺內(nèi)肉芽腫和肺血管炎。網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影大片彌漫性或節(jié)段性浸潤(rùn)和實(shí)變多見(jiàn)于嗜酸性肺炎和Boop等?？尚薷臍g迎下載ILD影像學(xué)征象應(yīng)拍肺部平片、胸部高千伏片、高分辨力CT(

肺功能檢查肺功能以限制性通氣功能障礙為主，肺活量減少，殘氣量隨病情進(jìn)展而減少，隨之肺容量也減少。最明顯改變?yōu)橐幻肼?FEVI/FVC%)出現(xiàn)高值，如已達(dá)90%對(duì)支持ILD診斷最可靠。殘氣量降低情況下發(fā)生MEFV為最大峰值和V50、V25增大對(duì)ILD診斷也有用。動(dòng)態(tài)觀察VC、FEV1.0%、DLco、PaO2、PaCO2的變化對(duì)ILD預(yù)后有意義。影響生存率的指標(biāo)：VC在80%以下、FEV1.0%90%以上、DLco50%以下及PaO2在8.01KPa以下?？尚薷臍g迎下載肺功能檢查肺功能以限制性通氣功能障礙為主，肺活量減少，殘支氣管肺泡灌洗液（BAL）BAL對(duì)某些種類(lèi)的ILD診斷有意義。對(duì)病因不明的許多ILD診斷意義不大。但BALF中淋巴細(xì)胞增多者，預(yù)期對(duì)糖皮質(zhì)激素有良好反應(yīng)；而PMN、EOS顯著增多者單純激素療效不佳。可修改歡迎下載支氣管肺泡灌洗液（BAL）BAL對(duì)某些種類(lèi)的ILD診斷有意義病理檢查最終確診有賴(lài)病理活檢：FNALBTBLBTGLBOLB可修改歡迎下載病理檢查最終確診有賴(lài)病理活檢：可修改歡迎下載肺間質(zhì)疾病具有下列特征應(yīng)考慮開(kāi)胸肺活檢相對(duì)年輕者<65歲發(fā)熱、體重、盜汗、咯血者有明確肺間質(zhì)病家族史外周血管炎的相關(guān)癥狀，體征氣胸病史(尤其是反復(fù)發(fā)作者)非典型的IPF放射學(xué)特征難以解釋的胸外表現(xiàn)迅速進(jìn)展的病變X線影像長(zhǎng)期穩(wěn)定的肺間質(zhì)病者，出現(xiàn)病情迅速惡化和/或新癥狀伴胸片出現(xiàn)新的異?？尚薷臍g迎下載肺間質(zhì)疾病具有下列特征應(yīng)考慮開(kāi)胸肺活檢相對(duì)年輕者<65歲

協(xié)和醫(yī)院許文兵對(duì)24例肺間質(zhì)疾病的開(kāi)胸活檢回顧性分析結(jié)果UIP 7例 DPB 2例BOOP 3例 急性間質(zhì)肺炎 1例 結(jié)節(jié)病 3例 機(jī)化性肺炎 1例肺結(jié)核血行播散2例雙肺炎性結(jié)節(jié)1例RBILD 1例 多發(fā)性肺膿腫 1例肺組織細(xì)胞增生癥X1例高分化肺癌 1例 結(jié)論：開(kāi)胸肺活檢作為一種診斷方法，能獲得足夠肺組織，具有很高的敏感性和特異性，能明確病變的部位和程度。對(duì)常規(guī)和纖支鏡未能確診的病例，尤其是一些罕見(jiàn)病和不典型病例具有較大的價(jià)值?？尚薷臍g迎下載協(xié)和醫(yī)院許文兵對(duì)24例肺間質(zhì)疾病的開(kāi)胸活檢回顧性病人是否需要組織學(xué)檢查？當(dāng)患者的HRCT表現(xiàn)呈明顯的網(wǎng)格樣變，甚至峰窩樣變時(shí)，結(jié)合適當(dāng)?shù)呐R床表現(xiàn)足以診斷UIP，這種肺活檢對(duì)病人臨床治療無(wú)實(shí)際價(jià)值。年輕患者，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)均非典型UIP時(shí)，考慮長(zhǎng)期使用有潛在細(xì)胞毒性藥物的利弊，應(yīng)爭(zhēng)取獲得組織學(xué)證據(jù)?？尚薷臍g迎下載病人是否需要組織學(xué)檢查？當(dāng)患者的HRCT表現(xiàn)呈明顯的網(wǎng)格樣變

診斷與鑒別診斷詳細(xì)病史及體格檢查，結(jié)合影像學(xué)、肺功能檢查的異常多可建立IPF的初步診斷。在病情允許下，進(jìn)行TBLB和BAL檢查，多數(shù)患者可獲診斷，如仍有懷疑難以認(rèn)定時(shí)，則需經(jīng)肺活檢的病理形態(tài)學(xué)確證。除診斷本病外，還需診斷本病的活動(dòng)性。BALF細(xì)胞成分分析，無(wú)論是淋巴細(xì)胞或中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)均是炎癥病變有活動(dòng)性的有力依據(jù)。若胸片和HRCT均展示彌漫廣泛的纖維化改變，BALF中各種細(xì)胞比值接近正常，血清學(xué)也無(wú)其它提示病變活動(dòng)的跡象如血沉、免疫球蛋白水平正常時(shí)，患者有明顯氣促、紫紺等癥狀，估計(jì)腎上腺皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒制劑治療不能減輕或控制病情進(jìn)展，相反更增加繼發(fā)感染可能?？尚薷臍g迎下載診斷與鑒別診斷詳細(xì)病史及體格檢查，結(jié)合影像學(xué)、肺功能檢ATS和ERS聯(lián)合提出非創(chuàng)傷性IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)1.除外其他已知原因的ILD2.肺功能異常包括限制性通氣功能障礙(VC↓FEV1/FVC↑)和/或氣體交換障礙(PA-aDO2↑DLCO↓)3.肺部HRCT為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期出現(xiàn)蜂窩肺4.TBLB或BAL不支持其他肺病診斷次要標(biāo)準(zhǔn)1.年齡>50歲2.隱襲起病或無(wú)法解釋的呼吸困難3.病程≥3個(gè)月4.雙肺聽(tīng)到吸氣性帛裂音(velcro羅音)臨床符合以上4條主要標(biāo)準(zhǔn)和3次要標(biāo)準(zhǔn)可考慮診斷IFP可修改歡迎下載ATS和ERS聯(lián)合提出非創(chuàng)傷性IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)次要標(biāo)準(zhǔn)特發(fā)性肺纖維化分類(lèi)

(Idiopathicpulmonaryfibrosis)

Liebow1975尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺炎(BIPORBOOP)淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(LIP)巨細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(GIP)Katzenstein1998尋常型間質(zhì)性肺炎=特發(fā)性肺纖維化(UIP=IPF)脫屑性肺炎/呼吸性細(xì)支氣管炎ILD(RBILD)急性間質(zhì)性肺炎(AIP)非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)可修改歡迎下載特發(fā)性肺纖維化分類(lèi)

(Idiopathicpulmonar1998年Katzenstein和Myers提出的病理分型UIP中年人常見(jiàn)臨床起病隱襲，慢性經(jīng)過(guò)，干咳、進(jìn)行性呼吸困難，杵狀指50%X-Ray:肺容積減少，不同程度蜂窩肺病理：病變不均一，分布多變，成纖維細(xì)胞、膠原纖維疤痕和蜂窩肺改變。預(yù)后不良，死亡率50~70%，平均生存期2.8~6年激素治療反應(yīng)尚好DIP/RBILD男性多發(fā)起病隱襲，干咳、氣促半數(shù)有杵狀指(趾)1/4肺底部呈模糊、磨玻璃樣變，通常無(wú)蜂窩肺改變肺泡腔內(nèi)見(jiàn)巨噬細(xì)胞均勻分布60%病人對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好AIP起病急劇病前多有“感冒”樣癥狀，咳嗽、呼吸困難，半數(shù)有發(fā)熱雙肺彌漫細(xì)結(jié)節(jié)及磨玻璃樣影肺泡上皮細(xì)胞損害，炎性細(xì)胞進(jìn)入肺泡腔，透明膜形成預(yù)后不良，死亡率高50~80%(平均62%)生存期短，多在1~2個(gè)月內(nèi)死亡激素治療效果不佳NSIP任何年齡咳嗽、氣促，10%發(fā)熱雙側(cè)間質(zhì)浸潤(rùn)影及磨玻璃影肺泡壁增厚及不同程度炎癥、纖維化，肺泡間隔內(nèi)由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞混合浸潤(rùn)預(yù)后較好激素反應(yīng)尚好可修改歡迎下載1998年Katzenstein和Myers提出的病理分型U

治療一、一般IPF患者中僅15-50%有較好反應(yīng)

1.腎上腺皮質(zhì)激素：Prednison1-1.5mg/kg/d。維持3個(gè)月，減至0.5mg/kg/d，6個(gè)月再慢慢減量至一年。

2.環(huán)磷酰胺：1-2mg/kg/d(不超過(guò)200mg/d)口服，或200mg一周2次或1000mg一周一次，靜滴。

3.硫唑嘌呤：3mg/kg/d4.氨甲嘌呤：可用100mg每周一次口服方案

5.D-青霉胺：先予125-250mg/d，如無(wú)反應(yīng)漸加至75-100mg/d6.秋水仙堿二、肺移植三、對(duì)癥治療：氧療目前主要治療措施為腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，對(duì)炎癥滲出病變有一定效果。可修改歡迎下載治療一、一般IPF患者中僅15-50%有較好反應(yīng)目前主確立診斷、判定病癥活動(dòng)進(jìn)展強(qiáng)的松1~1.5mg/kgd，口服3個(gè)月如惡化繼續(xù)強(qiáng)的松同時(shí)環(huán)磷酰胺1~2mg/kgd口服3個(gè)月如進(jìn)步或穩(wěn)定逐漸減至0.5mg/kgd，3個(gè)月如進(jìn)步或穩(wěn)定逐漸減至0.25mg/kgd

，持續(xù)約一年如惡化增加劑量至1mg/kgd或再加環(huán)磷酰胺1~2mg/kgd3個(gè)月繼續(xù)環(huán)磷酰胺漸減強(qiáng)的松至0.5mg/kgd3個(gè)月如惡化如惡化如改善或穩(wěn)定此后靜脈給甲強(qiáng)龍+環(huán)磷酰胺3~5天排除其它疾病合并可能考慮肺移植如改善或穩(wěn)定繼續(xù)環(huán)磷酰胺漸減強(qiáng)的松至0.25mg/kgd一年

可修改歡迎下載確立診斷、判定病癥活動(dòng)進(jìn)展如惡化繼續(xù)強(qiáng)的松同時(shí)環(huán)磷酰胺1~2

治療新進(jìn)展目前認(rèn)為肺內(nèi)炎癥效應(yīng)細(xì)胞釋放的因子、炎性介質(zhì)刺激肺內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖，膠原和細(xì)胞外基質(zhì)合成增多、沉積，導(dǎo)致肺泡壁及間質(zhì)發(fā)生纖維化。因此，抗細(xì)胞因子作用的細(xì)胞因子拮抗劑及阻止肺成纖維細(xì)胞及過(guò)度分泌膠原的抗纖維化藥物是治療肺纖維化的新途徑?？尚薷臍g迎下載治療新進(jìn)展目前認(rèn)為肺內(nèi)炎癥效應(yīng)細(xì)胞釋放的因子、炎性介質(zhì)刺激1.秋水仙堿

具抗炎及抗纖維化作用，能抑制PMN趨化和纖維粘連蛋白和膠原的合成，可使多種酶恢復(fù)正常。有作者統(tǒng)計(jì)23例患者，使用后22%臨床和肺功能改善，39%病情穩(wěn)定無(wú)發(fā)展。秋水仙堿劑量0.6g/d，病人耐受性良好?？尚薷臍g迎下載1.秋水仙堿可修改歡迎下載2、紅霉素

具抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其抗纖維化作用在于抑制PMN向肺內(nèi)聚集，減少其反應(yīng)性氧自由基和膠原酶的釋放，從而達(dá)到治療肺纖維化目的。一般主張紅霉素用小劑量(0.25g/d)口服?？尚薷臍g迎下載2、紅霉素可修改歡迎下載

北醫(yī)大譚偉等觀察紅霉素對(duì)肺纖維化的影響：

28只BLM致肺纖維化

大鼠35只

7只健康對(duì)照組

結(jié)果：1.BLM組1wk肺泡炎4周肺間質(zhì)纖維化

EM組1wk肺泡炎4周肺纖維化較對(duì)照組輕

2.肺組織膠原蛋白測(cè)定

EM治療4WK流腺源蛋白合成較對(duì)照組少

3.AMTNF：EM治療組TNFmRNA表達(dá)

(53.8%)高于對(duì)照組(41.7%)

提示：EM能抑制PNM對(duì)趨化因子的反應(yīng)，抑制PNM在肺上皮細(xì)胞的粘附，減少PNM肺泡內(nèi)聚集，因而減輕肺損傷的發(fā)生。關(guān)于EM對(duì)AMTNF表達(dá)的影響目前仍有不同看法，有待研究。14只EM治療組14只治療對(duì)照組可修改歡迎下載北醫(yī)大譚偉等觀察紅霉素對(duì)肺纖維化的影響：14只E

3、細(xì)胞因子拮抗劑目前主要集中在AM所釋放的細(xì)胞因子上，如TGF-β，TNF，PDGF、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)、IL1和IL8等。可修改歡迎下載3、細(xì)胞因子拮抗劑可修改歡迎下載中國(guó)醫(yī)大趙亞濱等通過(guò)實(shí)驗(yàn)將肺AM培養(yǎng)上清液與成纖維細(xì)胞株共同孵育，并加入不同劑量TGF-β1單克隆抗體，用3H胸腺嘧啶摻入法觀察成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成的影響。結(jié)果：抗TGF-β1單克隆抗體能抑制AM條件上清液引起的FB增殖，在一定劑量范圍內(nèi)（10g/ml）呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。抑制作用在10g/ml時(shí)達(dá)到最大并使FB培養(yǎng)上清IV型膠原合成減少32%。結(jié)論：提示抗TGF-β1單克隆抗體的應(yīng)用可能為肺纖維化的治療提供潛在的新途徑?？尚薷臍g迎下載中國(guó)醫(yī)大趙亞濱等通過(guò)實(shí)驗(yàn)將肺AM培養(yǎng)上清液與成纖維細(xì)胞株共同4.抗氧化劑對(duì)肺纖維化治療作用目前認(rèn)為下呼吸道氧化失衡是IPF肺損傷機(jī)制之一，IPF中AM及PMN釋放大量活性氧自由基。體內(nèi)抗氧化劑包括酶類(lèi)和非酶類(lèi)氧自由基。酶類(lèi)抗氧化劑有超氧化物岐化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)及輔酶等。非酶類(lèi)抗氧化劑有胡蘿卜素類(lèi)、抗壞血酸、含硫化物如N-乙酰半胱胺酸(N-acetylcystein，NAC)及植物類(lèi)化合物。5.血漿置換、肺移植：是IPF終末期患者治療方法之一。可修改歡迎下載4.抗氧化劑對(duì)肺纖維化治療作用可修改歡迎下載

N-acetylcystein,NAC

60年代起本藥作為化痰藥被廣泛應(yīng)用于臨床，近年來(lái)NAC用作抗氧化劑已逐步被重視，NAC經(jīng)去乙?；纬砂腚装彼?，而半胱氨酸正是細(xì)胞合成GSH的前體，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為GSH，還原型谷胱甘肽(GSH)及其還原酶構(gòu)成肺內(nèi)主要抗氧化系統(tǒng)。通過(guò)穩(wěn)定性保護(hù)機(jī)制對(duì)肺損傷具有治療保護(hù)作用。

NAC用于干預(yù)肺纖維化治療一般推薦劑量600mg3次/d，口服，可明顯提高肺內(nèi)NAC水平。可修改歡迎下載N-acetylcystein,NAC可修改歡NADP+NADPHGSHGSSGGSH過(guò)氧化酶GSH過(guò)氧化酶葡萄糖G6PD6GPD6磷酸葡萄糖O2

H2O2

H2O過(guò)氧化氫酶超氧岐化酶SOD超氧陰離子過(guò)氧化氫+MPO

髓過(guò)氧化物酶Fe++離子OH

氫氧自由基HOCL低氯酸-可修改歡迎下載NADP+NADPHGSHGSSGGSHGSH葡萄糖G6PD中國(guó)醫(yī)大通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察幾種治療對(duì)大鼠肺氧化-還原狀態(tài)的干預(yù)作用

1.BLM組 25只

2.NAC處理組25只大鼠125只3.EM處理組25只

4.NAC+EM處理組25只

5.鹽水對(duì)照組25只—NS0.2~0.3ccNS0.2~0.3cc

分別測(cè)各組BALFGSH和MDA

肺組織HYP（羥脯氨酸）結(jié)果：

BALFGSH：NAC能顯著提高BALF中GSH水平，并使其保持在較高水平，EM對(duì)其無(wú)明顯影響，NAC+EM則可明顯提高GSH水平。

BALFMDA：NAC能顯著降低BALF中MDA水平，7天即可使BALFMDA水平恢復(fù)正常，EM對(duì)BALF中MDA無(wú)顯著影響，NAC+EM與單獨(dú)用NAC相似。肺組織HYP：NAC組肺組織HYP的變化趨勢(shì)與BLM組相同，但HYP水平略高于BLM組，但兩組間無(wú)顯著差異，單用EM及EM+NAC可顯著減少肺臟HYP含量。氣管內(nèi)注入BLM5mg/kg溶于分別于1,3,7,14,28天處死動(dòng)物可修改歡迎下載中國(guó)醫(yī)大通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察幾種治療對(duì)大鼠肺氧化-還原狀態(tài)的干預(yù)作用IFIGENIA---大劑量NAC對(duì)特發(fā)性肺纖維化的治療作用