慢性粒細(xì)胞白血病白皮書(shū)

慢性粒細(xì)胞白血病白皮書(shū)慢性粒細(xì)胞白血病白皮書(shū)2015.062015.061/42前言前言虎色變。什么是白血?。堪籽∈窃煅到y(tǒng)的惡性腫瘤；我國(guó)的發(fā)病率為5.76/10虎色變。什么是白血??？白血病是造血系統(tǒng)的惡性腫瘤；我國(guó)的發(fā)病率為5.76/100-16歲的兒童群體中，發(fā)病率最高的癌癥就是白血病。白血病主要可分為四種類型：急性粒細(xì)胞性白血病(AML)、慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)白血病主要可分為四種類型：急性粒細(xì)胞性白血病(AML)、慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。除了這主要的四種類型之外，還有一些較為罕見(jiàn)的白血病如慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)等。在兒童與青少年患者中，急性淋巴細(xì)胞白血病較為多見(jiàn)。慢性髓細(xì)胞白血?。–ML），又稱慢性粒細(xì)胞性白血病，是骨髓造血干細(xì)胞異常增殖形成的惡性腫瘤，是慢性白血病中最常見(jiàn)的一種類型，約占成人白血病的15%；可在任何年齡發(fā)生，發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而提高。在全球范圍內(nèi)，慢性粒細(xì)胞性白血病的發(fā)病率為慢性髓細(xì)胞白血?。–ML），又稱慢性粒細(xì)胞性白血病，是骨髓造血干細(xì)胞異常增殖形成的惡性腫瘤，是慢性白血病中最常見(jiàn)的一種類型，約占成人白血病的15%；可在任何年齡發(fā)生，發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而提高。在全球范圍內(nèi)，慢性粒細(xì)胞性白血病的發(fā)病率為1.6-2.0/10萬(wàn)[1]；在中國(guó)約為0.36~1/10萬(wàn)，以中老年人為主。慢性粒細(xì)胞白血病是第一個(gè)被證明與染色體異常有關(guān)人體腫瘤，但其發(fā)病的確切病因至今尚未明確。慢性粒細(xì)胞性白血病的治療經(jīng)歷了20世紀(jì)初的放療，核素治療，20世紀(jì)50年代的白消安治療，60年代的羥基脲，再到80年代的甲異酸，聯(lián)合化療，異基因造血干細(xì)胞移植，以及首個(gè)能達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的藥物治療——干擾素治療。20世紀(jì)末，酪氨酸激酶抑制劑慢性粒細(xì)胞性白血病的治療經(jīng)歷了20世紀(jì)初的放療，核素治療，20世紀(jì)50年代的白消安治療，60年代的羥基脲，再到80年代的甲異酸，聯(lián)合化療，異基因造血干細(xì)胞移植，以及首個(gè)能達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的藥物治療——干擾素治療。20世紀(jì)末，酪氨酸激酶抑制劑）的變化。這種革命性的治療方法使得超過(guò)80%的首次發(fā)病的慢性期CML 患者生存時(shí)間提高到8年；慢性粒細(xì)胞性白血病患者的10年生存率提高到85-90% 。然而，由于耐藥2/42患者不能耐受副作用等原因，甲磺酸伊馬替尼對(duì)近三分之一的患者效果有限。二代酪氨酸激酶抑制劑（達(dá)沙替尼和尼洛替尼）的出現(xiàn)彌補(bǔ)了這一空白，可快速產(chǎn)生有效反應(yīng)，尤其能減少早期疾病進(jìn)展?；颊卟荒苣褪芨弊饔玫仍颍谆撬嵋榴R替尼對(duì)近三分之一的患者效果有限。二代酪氨酸激酶抑制劑（達(dá)沙替尼和尼洛替尼）的出現(xiàn)彌補(bǔ)了這一空白，可快速產(chǎn)生有效反應(yīng)，尤其能減少早期疾病進(jìn)展。慢性粒細(xì)胞白血病介紹慢性粒細(xì)胞白血病介紹（慢粒），危險(xiǎn)因素包括：高輻射、接觸苯化合物、甲醛等有毒化學(xué)物質(zhì)等。危分型的首選治療方案，但對(duì)于高危類型或者復(fù)發(fā)狀況，就可能需要考慮移植。因患者個(gè)人體質(zhì)差別、病情進(jìn)展、治療反應(yīng)、醫(yī)院治療方法和水平、護(hù)理水平、抗感染措施因患者個(gè)人體質(zhì)差別、病情進(jìn)展、治療反應(yīng)、醫(yī)院治療方法和水平、護(hù)理水平、抗感染措施等的差別，即使同一種類型的白血病，其治療方案和費(fèi)用也可能會(huì)有較大差別。為了治愈白血病，基礎(chǔ)研究科學(xué)家和醫(yī)生們都在持續(xù)不斷地努力，化療、砷劑聯(lián)合化療、造白血病的生存率。為了治愈白血病，基礎(chǔ)研究科學(xué)家和醫(yī)生們都在持續(xù)不斷地努力，化療、砷劑聯(lián)合化療、造白血病的生存率。20-30年前，急性早幼粒細(xì)胞白血?。绷3型）是最難治的疾病之一，五年生存率不到20%，但是現(xiàn)在利用砷劑聯(lián)合化療，五年生存率已經(jīng)達(dá)到90%以上。另外一個(gè)例子是靶向藥物絡(luò)氨酸酶激酶抑制劑(TKI)的出現(xiàn)，使得慢性粒細(xì)胞性白血病慢性期的五20-30年前，急性早幼粒細(xì)胞白血?。绷3型）是最難治的疾病之一，五年生存率不到20%，但是現(xiàn)在利用砷劑聯(lián)合化療，五年生存率已經(jīng)達(dá)到90%以上。另外一個(gè)例子是靶向藥物絡(luò)氨酸酶激酶抑制劑(TKI)的出現(xiàn)，使得慢性粒細(xì)胞性白血病慢性期的五60%，提高到了90%管理的慢性疾病。美國(guó)NCCN推薦的慢性粒細(xì)胞白血病的首選治療方案已經(jīng)不再是骨髓移植。所以，雖然一些種類的白血病還很難治療，但是隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和醫(yī)護(hù)人員的努力，患者的所以，雖然一些種類的白血病還很難治療，但是隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和醫(yī)護(hù)人員的努力，患者的預(yù)后正在改善。3/421.病因，臨床表現(xiàn)以及診斷1.病因，臨床表現(xiàn)以及診斷病因：病因：CML的可能致病因素有很多；主要的可能致病因素包括：高輻射、接觸苯化合物、甲醛等有毒化學(xué)物質(zhì)等。CML的可能致病因素有很多；主要的可能致病因素包括：高輻射、接觸苯化合物、甲醛等有毒化學(xué)物質(zhì)等。接觸放射性照射是CML較肯定的病因之一。第二次世界大戰(zhàn)期間，日本遭遇原子彈爆炸事件之后的幸存者中，CML發(fā)病率明顯上升；在美國(guó)，接受放療的強(qiáng)直性脊柱炎患者和宮頸癌患者的CML接觸放射性照射是CML較肯定的病因之一。第二次世界大戰(zhàn)期間，日本遭遇原子彈爆炸事件之后的幸存者中，CML發(fā)病率明顯上升；在美國(guó)，接受放療的強(qiáng)直性脊柱炎患者和宮頸癌患者的CMLCML發(fā)生，這點(diǎn)現(xiàn)在還存在爭(zhēng)議。CML922CML922號(hào)染色體發(fā)生斷裂，易位（斷裂之后相互融合）形成異常染色體，即費(fèi)城染色體（Ph）。該易位形成了一個(gè)新的融合基因——BCR-ABL從而改變細(xì)胞內(nèi)多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的表達(dá)，加速細(xì)胞分裂，并誘導(dǎo)細(xì)胞惡變。更有甚之，BCR-ABL蛋白抑制了DNA修復(fù)，引發(fā)基因組的不穩(wěn)定性，并使細(xì)胞更易產(chǎn)生遺傳變異。CML CMLCML CML患者的后代發(fā)病率并不比普通人群高，而且在同卵雙生中，CML的發(fā)病并無(wú)直接聯(lián)系。這些證據(jù)有力的支持了CML是一個(gè)獲得性疾?。ǘ皇沁z傳性的）。此外，CML和感染之間沒(méi)有已知的聯(lián)系。4/42臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷特征：臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷特征：12.加速期；3.急變期（也有的醫(yī)生稱為原始細(xì)胞危象期）。在沒(méi)有介入因素的情況，慢12.加速期；3.急變期（也有的醫(yī)生稱為原始細(xì)胞危象期）。在沒(méi)有介入因素的情況，慢（然而也有一些患者可以跳過(guò)該期），之后經(jīng)過(guò)數(shù)續(xù)的情況可以被傳統(tǒng)的化療改變，但是并不影響各個(gè)分期臨床過(guò)程的發(fā)展。急變期是慢性獲得（此外還有費(fèi)城染色體）圖1圖1CML的典型的臨床過(guò)程最初診斷時(shí)，絕大多數(shù)CML患者都處于慢性期（也被認(rèn)為CML的惰性期）。慢性期持續(xù)的時(shí)間不一，平均約最初診斷時(shí)，絕大多數(shù)CML患者都處于慢性期（也被認(rèn)為CML的惰性期）。慢性期持續(xù)的時(shí)間不一，平均約為5-6 年。即使通過(guò)化療仍然可以進(jìn)展到加速期，通常加速期持續(xù)6-9個(gè)月之后，會(huì)發(fā)展到急變期。偶爾可以不經(jīng)過(guò)加速期直接由慢性期轉(zhuǎn)化為急CML1。表1.表1.CML各期的臨床標(biāo)準(zhǔn)(該表加速期的標(biāo)準(zhǔn)采用諾華公司臨床研究中所用的標(biāo)準(zhǔn))慢性期慢性期5/42慢性期CML的定義相對(duì)直接：患者的白細(xì)胞數(shù)增高，粒細(xì)胞處于各個(gè)階段的成熟期，在慢性期CML的定義相對(duì)直接：患者的白細(xì)胞數(shù)增高，粒細(xì)胞處于各個(gè)階段的成熟期，在外周血和骨髓中原始粒細(xì)胞的比率小于15%。在最初診斷為CML時(shí)，約85-90%的患者處于慢性期。近些年來(lái)，有更為早期發(fā)現(xiàn)該疾病的趨勢(shì)。若未進(jìn)行治療，99%慢性期患者會(huì)進(jìn)入加速器和急變期；若在慢性期接受了靶向酪氨酸激酶抑制劑治療，外周血和骨髓中原始粒細(xì)胞的比率小于15%。在最初診斷為CML時(shí)，約85-90%的患者處于慢性期。近些年來(lái)，有更為早期發(fā)現(xiàn)該疾病的趨勢(shì)。若未進(jìn)行治療，99%慢性期患者會(huì)進(jìn)入加速器和急變期；若在慢性期接受了靶向酪氨酸激酶抑制劑治療，越80-90% 的患者無(wú)病生存時(shí)間可達(dá)8年，約50%的患者還可獲得臨床治愈。慢性期患者接受造血干細(xì)胞移植的治愈率也在60-70%左右，但與移植相關(guān)的死亡率也較高。在這個(gè)階段中，這些患者中的大部分（50%）在首次檢查時(shí)沒(méi)有臨床癥狀或僅有輕微臨床癥狀。其診斷主要是依據(jù)體格檢查或者因其他疾病就診時(shí)，偶然的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常增高（白細(xì)胞增多癥）。慢性期CML的臨床癥狀可出現(xiàn)疲乏、盜汗、體重減輕、食欲不佳、腹部飽滿等癥狀。部分患者因脾臟腫大壓迫而產(chǎn)生上腹部在這個(gè)階段中，這些患者中的大部分（50%）在首次檢查時(shí)沒(méi)有臨床癥狀或僅有輕微臨床癥狀。其診斷主要是依據(jù)體格檢查或者因其他疾病就診時(shí)，偶然的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常增高（白細(xì)胞增多癥）。慢性期CML的臨床癥狀可出現(xiàn)疲乏、盜汗、體重減輕、食欲不佳、腹部飽滿等癥狀。部分患者因脾臟腫大壓迫而產(chǎn)生上腹部不適，進(jìn)食后有腹脹感。就診時(shí)約有90%的患者有十分明顯的脾臟腫大（見(jiàn)圖2），可在左肋緣下觸摸到，質(zhì)地堅(jiān)當(dāng)白細(xì)胞數(shù)量明顯增高時(shí)，患者可見(jiàn)靜脈曲張，充盈迂曲。病程中可能出現(xiàn)視網(wǎng)膜水（視野盲點(diǎn)），少出現(xiàn)感染，急變期可能出現(xiàn)明顯的貧血及出血癥狀。其他癥狀方面，女性可能發(fā)生閉經(jīng)。當(dāng)患者白細(xì)胞數(shù)量超過(guò)100x109/L時(shí)，可發(fā)生白細(xì)胞淤滯（血流緩慢），引起高粘稠綜合癥，表現(xiàn)為耳鳴，頭昏，甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血或者麻疹，皮膚瘙癢，神經(jīng)性水腫，腹瀉，胃酸分泌增高等。2慢性期CML實(shí)驗(yàn)室檢查最顯著的特征為白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，總計(jì)數(shù)一般在30x109/L慢性期CML實(shí)驗(yàn)室檢查最顯著的特征為白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，總計(jì)數(shù)一般在30x109/L以上。主要為各個(gè)階段成熟期狀態(tài)的細(xì)胞。未接受治療的患者白細(xì)胞總數(shù)上升很快。分類中多6/42以中性桿狀核晚幼粒細(xì)胞為主，原始和早幼粒細(xì)胞很少（以中性桿狀核晚幼粒細(xì)胞為主，原始和早幼粒細(xì)胞很少（）。慢性期CMLCML患者外周血涂片與骨髓穿刺涂片的結(jié)果相似（見(jiàn)圖3）。圖3：一例慢性期CML患者外周血涂片（左側(cè)）圖3：一例慢性期CML患者外周血涂片（左側(cè)）（右側(cè)）于各個(gè)階段的成熟期狀態(tài)的細(xì)胞。同圖4比較。圖4.正常健康人外周血涂片（左側(cè)圖4.正常健康人外周血涂片（左側(cè)胞也是偶爾可見(jiàn)的（右側(cè)），并且是成熟的中性粒細(xì)胞（如涂片中所示）或者淋巴細(xì)胞（涂片中未顯示）。不成熟的白細(xì)胞不超過(guò)其組總量的5％-10 ％。在白細(xì)胞增多的同時(shí)，還可以有外周血中血小板計(jì)數(shù)增加（血小板增多癥）、嗜堿細(xì)胞的數(shù)量增加（嗜堿細(xì)胞增多癥）和嗜酸性細(xì)胞數(shù)量的增加（嗜酸性細(xì)胞增生癥）。約30-50%的患者可以觀察到血小板增多，偶爾其總的計(jì)數(shù)可以超過(guò)1,000x109/L。嗜堿細(xì)胞增多被認(rèn)為是CML一個(gè)預(yù)后不良的特征，但原因尚不清楚。確診時(shí)大約有20%的患者出現(xiàn)貧血。約50-70%的CML在白細(xì)胞增多的同時(shí)，還可以有外周血中血小板計(jì)數(shù)增加（血小板增多癥）、嗜堿細(xì)胞的數(shù)量增加（嗜堿細(xì)胞增多癥）和嗜酸性細(xì)胞數(shù)量的增加（嗜酸性細(xì)胞增生癥）。約30-50%的患者可以觀察到血小板增多，偶爾其總的計(jì)數(shù)可以超過(guò)1,000x109/L。嗜堿細(xì)胞增多被認(rèn)為是CML一個(gè)預(yù)后不良的特征，但原因尚不清楚。確診時(shí)大約有20%的患者出現(xiàn)貧血。約50-70%的CML患者白細(xì)胞水平超過(guò)100x109/L。約有10-20%處于慢性期的患者白細(xì)胞呈現(xiàn)周期性變化，這或許歸因于儲(chǔ)備的有節(jié)律的控制是低水平的。血液生化學(xué)檢查異常，例如乳酸脫氫酶（LDH）升高或者尿酸水平的升高。這些異常反映血細(xì)胞的更新很快。7/42CML患者骨髓穿刺可發(fā)現(xiàn)核細(xì)胞極度增生，主要以粒系增生為主，各期粒細(xì)胞均有，分類CML患者骨髓穿刺可發(fā)現(xiàn)核細(xì)胞極度增生，主要以粒系增生為主，各期粒細(xì)胞均有，分類與外周血中相似，以中晚幼粒細(xì)胞為主，其中明顯存在早期形態(tài)的細(xì)胞（5與外周血中相似，以中晚幼粒細(xì)胞為主，其中明顯存在早期形態(tài)的細(xì)胞（5）細(xì)胞不超過(guò)5%。在活檢時(shí)，骨髓呈顯著的細(xì)胞過(guò)多，伴有髓性細(xì)胞（例如白細(xì)胞）和紅系細(xì)胞的祖細(xì)胞的比率增高（M:E比率增高）(見(jiàn)圖6和7)圖5(左側(cè))一例慢性期CML圖5(左側(cè))一例慢性期CML患者骨髓穿刺涂片骨髓穿刺涂片與外周血涂片極其相似細(xì)胞（髓性細(xì)胞），同時(shí)也有早期細(xì)胞，如中幼粒細(xì)胞骨髓穿刺涂片與外周血涂片極其相似細(xì)胞（髓性細(xì)胞），同時(shí)也有早期細(xì)胞，如中幼粒細(xì)胞）和早幼粒細(xì)胞）。髓系和紅系細(xì)胞的比率）明顯增加。圖6一例慢性期CML圖6一例慢性期CML患者骨髓活檢涂片圖7一例健康人骨髓活檢低倍鏡下的骨髓象或纖維化非常明顯。圖7同圖6相比較，可以看到正常比例的脂肪細(xì)胞（透明區(qū)域）和其他組織成分呈均衡分布。高倍鏡下可以看到各種類型的細(xì)胞均存在。圖6和7中涂片顏色或纖維化非常明顯。圖7同圖6相比較，可以看到正常比例的脂肪細(xì)胞（透明區(qū)域）和其他組織成分呈均衡分布。高倍鏡下可以看到各種類型的細(xì)胞均存在。圖6和7中涂片顏色同時(shí)，基因檢測(cè)可檢測(cè)到費(fèi)城染色體及BCR-ABL融合基因。當(dāng)患者持續(xù)表現(xiàn)為不能解釋同時(shí)，基因檢測(cè)可檢測(cè)到費(fèi)城染色體及BCR-ABL融合基因。當(dāng)患者持續(xù)表現(xiàn)為不能解釋的白細(xì)胞增多和/或脾臟腫大時(shí)，就要懷疑CML。此時(shí)，要檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)以及細(xì)胞分8/42型和血小板計(jì)數(shù)。骨髓穿刺、活檢是確定原始血細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞比例、評(píng)價(jià)骨髓纖維化程型和血小板計(jì)數(shù)。骨髓穿刺、活檢是確定原始血細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞比例、評(píng)價(jià)骨髓纖維化程度以及為獲得正確細(xì)胞遺傳分子學(xué)分析及診斷所必須的檢查。目前，CML的診斷依據(jù)是：基因分析發(fā)現(xiàn)費(fèi)城染色體（Ph染色體）。度以及為獲得正確細(xì)胞遺傳分子學(xué)分析及診斷所必須的檢查。目前，CML的診斷依據(jù)是：基因分析發(fā)現(xiàn)費(fèi)城染色體（Ph染色體）。圖8.Ph染色體的分析描述Ph染色體（箭頭所指）是一個(gè)小的G組染色體，也被稱之為22號(hào)染色體缺失。圖8.Ph染色體的分析描述Ph染色體（箭頭所指）是一個(gè)小的G組染色體，也被稱之為22號(hào)染色體缺失。此外，約有10%的患者具有CML血液學(xué)和臨床特征，但是沒(méi)有Ph染色體或者細(xì)胞遺傳學(xué)的特點(diǎn)。應(yīng)用敏感性更高的分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)，如此外，約有10%的患者具有CML血液學(xué)和臨床特征，但是沒(méi)有Ph染色體或者細(xì)胞遺傳學(xué)的特點(diǎn)。應(yīng)用敏感性更高的分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)，如FISH或PCR ，這些患者中的1/3-1/2可以檢測(cè)到異?；蜿?yáng)性或者與染色體相關(guān)的異常蛋白陽(yáng)性。這些患者的預(yù)后和治療反應(yīng)與Ph（+）的CML患者相似。在其余的患者中，目前的研究結(jié)果或者陰性或者不能使用，所以其診斷也是不確定的。一般病例可根據(jù)脾腫大和典型的血象，骨髓象，結(jié)合染色體和BCR-ABL融合基因檢驗(yàn)結(jié)果做出CML的診斷。然而，在診斷本病的同時(shí)，常須與原發(fā)性骨髓纖維化貧血、原發(fā)性血一般病例可根據(jù)脾腫大和典型的血象，骨髓象，結(jié)合染色體和BCR-ABL融合基因檢驗(yàn)結(jié)果做出CML的診斷。然而，在診斷本病的同時(shí)，常須與原發(fā)性骨髓纖維化貧血、原發(fā)性血小板增多癥、真性紅細(xì)胞增多癥、慢性淋巴細(xì)胞白血病及類白血病反應(yīng)等相鑒別。慢性期長(zhǎng)度各有不同，并取決于疾病何時(shí)被診斷以及治療介入時(shí)間。在沒(méi)有治療的情況下，慢性期長(zhǎng)度各有不同，并取決于疾病何時(shí)被診斷以及治療介入時(shí)間。在沒(méi)有治療的情況下，疾病過(guò)程會(huì)進(jìn)入加速期。9/42加速期加速期加速期CML在某種程度上是很難定義的一個(gè)轉(zhuǎn)換時(shí)期。確定進(jìn)入加速期的標(biāo)準(zhǔn)并不固定。幾種被廣泛采用的標(biāo)準(zhǔn)是來(lái)自于M.D.Anderson癌癥中心（M.D.AndersonCancerCenter）和世界衛(wèi)生組織。世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)被最廣泛地采用，其定義的加速期CML加速期CML在某種程度上是很難定義的一個(gè)轉(zhuǎn)換時(shí)期。確定進(jìn)入加速期的標(biāo)準(zhǔn)并不固定。幾種被廣泛采用的標(biāo)準(zhǔn)是來(lái)自于M.D.Anderson癌癥中心（M.D.AndersonCancerCenter）和世界衛(wèi)生組織。世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)被最廣泛地采用，其定義的加速期CML的標(biāo)準(zhǔn)反映了其對(duì)治療耐藥性的增加，以及在治療時(shí)疾病仍然進(jìn)展。通常認(rèn)為若具備以下兩項(xiàng)者可考慮診斷為加速期：不明原因發(fā)熱，貧血、出血加重和（或）逐漸加重的脾腫大；非藥物引起的逐漸加重的血小板減少或增高；外周血或骨髓中原始細(xì)胞（10-19% ）；外周血中嗜堿性粒細(xì)胞＞20%，中性粒細(xì)胞顯著增多，以中性中幼、晚幼和桿狀核粒細(xì)胞居多；骨髓中有明顯的膠原纖維增生；出現(xiàn)費(fèi)城染色體以外的其他染色體異常，如+8、雙Ph染色體、i17q等；對(duì)傳統(tǒng)的抗CML藥物無(wú)效；粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落形成單位（CFU-GM）集簇增多，出現(xiàn)增值的分化異常。M.D.Anderson治療小組通過(guò)多變量分析以及相關(guān)生存期1.5年的來(lái)嚴(yán)格定義加速期。加速期難以定義的特征可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)臨床結(jié)果的爭(zhēng)論，即在一些治療小組報(bào)道其治療處在"加M.D.Anderson治療小組通過(guò)多變量分析以及相關(guān)生存期1.5年的來(lái)嚴(yán)格定義加速期。加速期難以定義的特征可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)臨床結(jié)果的爭(zhēng)論，即在一些治療小組報(bào)道其治療處在"加速期"患者的療效優(yōu)于其他治療組時(shí)，而其他治療組將這些患者認(rèn)為是慢性期CML患者。在此階段中，人體骨髓和血液中的細(xì)胞中有6%至30%是原始血細(xì)胞。其癥狀預(yù)測(cè)能力很在此階段中，人體骨髓和血液中的細(xì)胞中有6%至30%是原始血細(xì)胞。其癥狀預(yù)測(cè)能力很10/42急變期急變期急變期是指外周血或者骨髓中的原始粒細(xì)胞明顯增多，外周血中原始粒細(xì)胞和早有粒細(xì)胞的比例≥30%，骨髓中該比例急變期是指外周血或者骨髓中的原始粒細(xì)胞明顯增多，外周血中原始粒細(xì)胞和早有粒細(xì)胞的比例≥30%，骨髓中該比例≥50%，骨髓外伴有白血病細(xì)胞的組織浸潤(rùn)，這些組織主要是淋巴結(jié)、皮膚、皮下組織、骨或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如綠色瘤）。單獨(dú)通過(guò)顯微鏡下的表現(xiàn)很難判斷急變期的各細(xì)胞系。免疫學(xué)研究已經(jīng)表明，大多數(shù)處于急變期的患者細(xì)胞與AML（急性髓性白血病）的原始粒細(xì)胞相似（見(jiàn)圖單獨(dú)通過(guò)顯微鏡下的表現(xiàn)很難判斷急變期的各細(xì)胞系。免疫學(xué)研究已經(jīng)表明，大多數(shù)處于急變期的患者細(xì)胞與AML（急性髓性白血?。┑脑剂＜?xì)胞相似（見(jiàn)圖9）。這是一個(gè)重ALL（急性淋巴細(xì)胞白血病ALL治療有效，并且這些患者的預(yù)后較其他組好。圖9CML細(xì)胞的免疫學(xué)特征基于免疫學(xué)研究，大約1/2急變期的CML患者的異常細(xì)胞顯示同白細(xì)胞系相一致的標(biāo)圖9CML細(xì)胞的免疫學(xué)特征基于免疫學(xué)研究，大約1/2急變期的CML患者的異常細(xì)胞顯示同白細(xì)胞系相一致的標(biāo)志物（例如AML急性髓性白血?。?。大約1/4的患者的細(xì)胞類型與ALL細(xì)胞的免疫（巨核細(xì)胞、紅細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞）。這一特征是非常重要的，因?yàn)?5%與ALL原始細(xì)胞相似的患者，應(yīng)用ALL治療方案有效，而且其預(yù)后比其他組好CML相關(guān)診斷方法CML相關(guān)診斷方法1.什么是實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)聚合酶鏈反應(yīng)1.什么是實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)聚合酶鏈反應(yīng)）：聚合酶鏈反應(yīng)）DNA的自動(dòng)化技術(shù)，通過(guò)擴(kuò)增反應(yīng)研究人員能確定或進(jìn)一步研究特殊類型DNA。我們可以把PCR方法看成是一種生物復(fù)印機(jī)，這種方法能夠拷貝DNA分子。在PCR反應(yīng)中加入包括DNA聚合酶在內(nèi)11/42的適當(dāng)試劑后的適當(dāng)試劑后方法能在短時(shí)間內(nèi)將單個(gè)目標(biāo)DNA 分子復(fù)制為成千上萬(wàn)個(gè)DNA 分子拷貝。這種技術(shù)常用于檢測(cè)極低濃度殘留白血病細(xì)胞，而用顯微鏡觀察極低濃度殘留白血子拷貝。這種技術(shù)常用于檢測(cè)極低濃度殘留白血病細(xì)胞，而用顯微鏡觀察極低濃度殘留白血病細(xì)胞時(shí)由于細(xì)胞數(shù)量極少而根本觀察不到。逆轉(zhuǎn)錄實(shí)時(shí)定量PCR逆轉(zhuǎn)錄實(shí)時(shí)定量PCR（qRT-PCR）：逆轉(zhuǎn)錄實(shí)時(shí)定量PCR是一種新技術(shù)，這種技術(shù)能夠利用熒光探針實(shí)時(shí)直接檢測(cè)PCR聚集產(chǎn)物。qRT-PCR可用于定量極低水平mRNA的轉(zhuǎn)錄并檢測(cè)mRNA量。該方法能用于監(jiān)測(cè)微小殘留病和疾病治療進(jìn)展。qRT-PCR能用于外周血和/或骨髓檢查，同一時(shí)間分別采自骨髓與外周血標(biāo)本的試驗(yàn)結(jié)果符合率高達(dá)91%。而且，該方法檢測(cè)靈敏度極高，能從10萬(wàn)到100萬(wàn)個(gè)正常細(xì)胞中檢測(cè)到1個(gè)白血病細(xì)胞，被認(rèn)為是監(jiān)測(cè)微小殘留病最靈敏的方法。qRT-PCRqRT-PCR能用于外周血和/或骨髓檢查，同一時(shí)間分別采自骨髓與外周血標(biāo)本的試驗(yàn)結(jié)果符合率高達(dá)91%。而且，該方法檢測(cè)靈敏度極高，能從10萬(wàn)到100萬(wàn)個(gè)正常細(xì)胞中檢測(cè)到1個(gè)白血病細(xì)胞，被認(rèn)為是監(jiān)測(cè)微小殘留病最靈敏的方法。qRT-PCR總是可以比細(xì)胞遺傳學(xué)方法更早的發(fā)現(xiàn)疾病的任何變化。2.進(jìn)行實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)的意義CML患者進(jìn)行實(shí)時(shí)定量PCR除完全血液學(xué)緩解2.進(jìn)行實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)的意義CML患者進(jìn)行實(shí)時(shí)定量PCR除完全血液學(xué)緩解）、完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解）反應(yīng)，并在分子學(xué)水平上監(jiān)測(cè)疾病殘留的可能。實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)為慢性粒細(xì)胞白血病-慢性期（CML-CP）患者檢出疾病殘留負(fù)荷提供了一個(gè)精確的、簡(jiǎn)便的方法。而獲得深層分子學(xué)反應(yīng)與患者提高無(wú)進(jìn)展生存率）、無(wú)事件生存率）和總生存率以及降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，并使患者在未來(lái)有可能獲得無(wú)治療緩解。PCR檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)：標(biāo)準(zhǔn)化PCR檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)：標(biāo)準(zhǔn)化qRT-PCR結(jié)果簡(jiǎn)單、清晰、易懂，并且意義明確；只有采用標(biāo)準(zhǔn)化qRT-PCR ，才能準(zhǔn)確測(cè)定CML的關(guān)鍵分子學(xué)反應(yīng)并評(píng)價(jià)療效并使國(guó)內(nèi)外不同實(shí)驗(yàn)室結(jié)果可進(jìn)行直接比較；標(biāo)準(zhǔn)化qRT-PCR測(cè)定的是殘留疾病的絕對(duì)12/42值，而不是相對(duì)值，更準(zhǔn)確反映疾病負(fù)荷；獲得標(biāo)準(zhǔn)化的PCR檢測(cè)數(shù)據(jù)，有助于直接參考值，而不是相對(duì)值，更準(zhǔn)確反映疾病負(fù)荷；獲得標(biāo)準(zhǔn)化的PCR檢測(cè)數(shù)據(jù)，有助于直接參考3.CML患者不同檢測(cè)方法比較見(jiàn)表2[2]：3.CML患者不同檢測(cè)方法比較見(jiàn)表2[2]：圖10：PCR標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室醫(yī)院[3]圖10：PCR標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室醫(yī)院[3]2.疾病治療方法及效果2.疾病治療方法及效果20世紀(jì)初的放療，核素治療，20世紀(jì)50年代的白消安治療，60年代的羥基脲，再到80年代的甲異酸，聯(lián)合化療，異基因造血干細(xì)胞移植，以及首個(gè)能達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的藥物治療——干擾素治療。20世紀(jì)末，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）甲磺酸伊馬替尼的出現(xiàn)，使得慢性粒細(xì)胞性白血病的治療發(fā)生了翻天覆地的變化。這種革命性的治療方法使得超過(guò)80%的首次發(fā)病的慢性期CML患者生存時(shí)間提高到8年；慢性粒細(xì)胞性白血病患者的10年生存率提高到85-90%。然而，由于耐藥和患者不能耐受副作用等原因，甲磺20世紀(jì)初的放療，核素治療，20世紀(jì)50年代的白消安治療，60年代的羥基脲，再到80年代的甲異酸，聯(lián)合化療，異基因造血干細(xì)胞移植，以及首個(gè)能達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的藥物治療——干擾素治療。20世紀(jì)末，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）甲磺酸伊馬替尼的出現(xiàn)，使得慢性粒細(xì)胞性白血病的治療發(fā)生了翻天覆地的變化。這種革命性的治療方法使得超過(guò)80%的首次發(fā)病的慢性期CML患者生存時(shí)間提高到8年；慢性粒細(xì)胞性白血病患者的10年生存率提高到85-90%。然而，由于耐藥和患者不能耐受副作用等原因，甲磺酸伊馬替尼對(duì)近三分之一的患者效果有限。二代酪氨酸激酶抑制劑（達(dá)沙替尼和尼洛替尼）的出現(xiàn)彌補(bǔ)了這一空白，可快速產(chǎn)生有效反應(yīng)，尤其能減少早期疾病進(jìn)展。如果患者白細(xì)胞數(shù)大于20x109/L如果患者白細(xì)胞數(shù)大于20x109/L，存在CML相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，骨髓穿刺的結(jié)果也支持13/42CML的診斷，但基因分析的結(jié)果還沒(méi)有最終確診，這是應(yīng)該首先應(yīng)用羥基脲治療，以維持CML的診斷，但基因分析的結(jié)果還沒(méi)有最終確診，這是應(yīng)該首先應(yīng)用羥基脲治療，以維持BCR-ABL基因的分析確定了CML的診斷，應(yīng)盡早加用酪氨酸激酶抑制劑治療，以爭(zhēng)取獲得疾病的緩解。首選的酪氨酸激酶抑制劑藥物BCR-ABL基因的分析確定了CML的診斷，應(yīng)盡早加用酪氨酸激酶抑制劑治療，以爭(zhēng)取獲得疾病的緩解。首選的酪氨酸激酶抑制劑藥物為伊馬替尼。研究證實(shí)，伊馬替尼治療3個(gè)月，BCR-ABL分子學(xué)水平>10%的患者預(yù)后差，建議做基因突變檢測(cè)，根據(jù)不同的基因突變位點(diǎn)及時(shí)更換合適的二代靶向藥物治療。出現(xiàn)疾病惡化的現(xiàn)象，總存活率更超過(guò)九成。CML患者對(duì)治療的反應(yīng)各有不同，但是有一些目標(biāo)是共通的，這樣患者和醫(yī)生就能判斷治療是不是起作用；如CML的疾病癥狀是否得到緩解；血細(xì)胞計(jì)數(shù)是否恢復(fù)正常；白血病細(xì)CML患者對(duì)治療的反應(yīng)各有不同，但是有一些目標(biāo)是共通的，這樣患者和醫(yī)生就能判斷治療是不是起作用；如CML的疾病癥狀是否得到緩解；血細(xì)胞計(jì)數(shù)是否恢復(fù)正常；白血病細(xì)胞是否減少或消失；酪氨酸激酶基因拷貝數(shù)數(shù)目是否減少到檢測(cè)不到的程度。這些根據(jù)費(fèi)城染色體（細(xì)胞學(xué)反應(yīng)）或者酪氨酸激酶基因拷貝數(shù)（分子學(xué)反應(yīng)）決定。酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑隨著腫瘤分子生物學(xué)的新發(fā)展，腫瘤藥物治療研究逐漸轉(zhuǎn)向新的，特定的針對(duì)腫瘤細(xì)胞分子隨著腫瘤分子生物學(xué)的新發(fā)展，腫瘤藥物治療研究逐漸轉(zhuǎn)向新的，特定的針對(duì)腫瘤細(xì)胞分子究的最好的分子模型。一代酪氨酸激酶抑制劑——伊馬替尼一代酪氨酸激酶抑制劑——伊馬替尼伊馬替尼是第一代ABL酪氨酸激酶抑制劑，它的出現(xiàn)為CML的治療帶來(lái)了革命性的進(jìn)展，成為人類歷史上首個(gè)直接針對(duì)致病基因進(jìn)行靶向抗腫瘤治療的成功典范。伊馬替尼是第一代ABL酪氨酸激酶抑制劑，它的出現(xiàn)為CML的治療帶來(lái)了革命性的進(jìn)展，成為人類歷史上首個(gè)直接針對(duì)致病基因進(jìn)行靶向抗腫瘤治療的成功典范。14/42在伊馬替尼上市后，有多個(gè)臨床試驗(yàn)探索了其用于初治慢性髓性白血病慢性期一線治療的療在伊馬替尼上市后，有多個(gè)臨床試驗(yàn)探索了其用于初治慢性髓性白血病慢性期一線治療的療效。到目前為止，作為第一個(gè)靶向抑制BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本的酪氨酸激酶抑制劑，伊馬替尼在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中被證實(shí)可取得幾乎100%的血液學(xué)反應(yīng)率、接近90%的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率并可獲得較非酪氨酸激酶抑制劑治療更高的存活率、更長(zhǎng)的存活時(shí)間，而無(wú)論是增加劑量或合用其他藥物均未獲得更好療效，因此伊馬替尼400mg/d效。到目前為止，作為第一個(gè)靶向抑制BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本的酪氨酸激酶抑制劑，伊馬替尼在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中被證實(shí)可取得幾乎100%的血液學(xué)反應(yīng)率、接近90%的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率并可獲得較非酪氨酸激酶抑制劑治療更高的存活率、更長(zhǎng)的存活時(shí)間，而無(wú)論是增加劑量或合用其他藥物均未獲得更好療效，因此伊馬替尼400mg/d治療目前已成為國(guó)內(nèi)外指南推薦的初治慢性髓性白血病慢性期的一線治療選擇。對(duì)急變期和加速期患者本品的推薦劑量為600對(duì)急變期和加速期患者本品的推薦劑量為600毫克/400毫克/只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。治療期間應(yīng)定期檢測(cè)，根據(jù)療效調(diào)整劑量。表3：慢性期CML患者采用伊馬替尼400mg/d治療最優(yōu)反應(yīng)，次優(yōu)反應(yīng)和治療失敗的定義3個(gè)月期6個(gè)月期12個(gè)月期18個(gè)月期長(zhǎng)期（CHR主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CyR);Ph+<36%細(xì)胞遺傳學(xué)緩解表3：慢性期CML患者采用伊馬替尼400mg/d治療最優(yōu)反應(yīng)，次優(yōu)反應(yīng)和治療失敗的定義3個(gè)月期6個(gè)月期12個(gè)月期18個(gè)月期長(zhǎng)期（CHR主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CyR);Ph+<36%細(xì)胞遺傳學(xué)緩解）主要分子學(xué)緩解）--次優(yōu)反應(yīng)血液病緩解微小細(xì)胞遺傳學(xué)緩解主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CyR)；1%<Ph+<35%無(wú)主要分子學(xué)緩解（MMoR）喪失主要分子學(xué)緩解（MMoR）失敗無(wú)血液學(xué)緩解）（CyR未?到部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（PCyR）;Ph+>35%未?到細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）喪失完全血液病緩解，喪失完全細(xì)胞遺傳緩解(數(shù)值和定義來(lái)自歐洲白血病網(wǎng))15/42如果血象許可，沒(méi)有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400毫克/日增加到如果血象許可，沒(méi)有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400毫克/日增加到600毫克/日，或從600毫克/日增加到800毫克/日（400毫克，分2次服用）：疾600毫克/日，或從600毫克/日增加到800毫克/日（400毫克，分2次服用）：疾3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消失。水腫和肝功能受損等，患者基本都可以耐受，在減量或停藥后即可恢復(fù)。二代酪氨酸激酶抑制劑——達(dá)沙替尼，尼洛替尼二代酪氨酸激酶抑制劑——達(dá)沙替尼，尼洛替尼伊馬替尼可有效治療CML尼洛替尼是第二代酪氨酸激酶抑制劑，他們克服了絕大部分因BCR-ABL突變導(dǎo)致的伊馬替尼耐藥，并初步顯示出優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼治療的療效，為醫(yī)生和患者提供了更多一線治療方案的選擇。目前，國(guó)內(nèi)可供選擇的第二代酪氨酸激酶抑制劑為達(dá)沙替尼和尼洛替尼。達(dá)沙替尼適用于對(duì)伊馬替尼耐藥或不能耐受的CML加速期，急變期和慢性期患者。治療后能達(dá)到疾病緩解的效果，并且療效持久。推薦劑量為：慢性期100mg/d伊馬替尼可有效治療CML尼洛替尼是第二代酪氨酸激酶抑制劑，他們克服了絕大部分因BCR-ABL突變導(dǎo)致的伊馬替尼耐藥，并初步顯示出優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼治療的療效，為醫(yī)生和患者提供了更多一線治療方案的選擇。目前，國(guó)內(nèi)可供選擇的第二代酪氨酸激酶抑制劑為達(dá)沙替尼和尼洛替尼。達(dá)沙替尼適用于對(duì)伊馬替尼耐藥或不能耐受的CML加速期，急變期和慢性期患者。治療后能達(dá)到疾病緩解的效果，并且療效持久。推薦劑量為：慢性期100mg/d；加速器和急變140mg/d。（包括伊馬替尼耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血?。┞云诨蚣铀倨诔扇嘶颊?。推薦劑量為每日2次，每次400mg，間隔約12小時(shí)，飯前至少1小時(shí)之前或飯后至少2小時(shí)之后服用。尼洛替尼和達(dá)沙替尼對(duì)不同分期的CML患者治療效果相似，但是兩者的藥代動(dòng)力學(xué)，藥物相互作用及毒性反應(yīng)均有顯著的不同患者BCR-ABL突變類型及伴發(fā)的疾病。例如，有胰腺炎病史的患者應(yīng)該避免使用尼洛替尼；而達(dá)沙替尼容易引起漿膜積液（尤其是對(duì)于有心臟病史，高血壓病史的患者），骨髓抑尼洛替尼和達(dá)沙替尼對(duì)不同分期的CML患者治療效果相似，但是兩者的藥代動(dòng)力學(xué)，藥物相互作用及毒性反應(yīng)均有顯著的不同患者BCR-ABL突變類型及伴發(fā)的疾病。例如，有胰腺炎病史的患者應(yīng)該避免使用尼洛替尼；而達(dá)沙替尼容易引起漿膜積液（尤其是對(duì)于有心臟病史，高血壓病史的患者），骨髓抑制，出血及感染事件。兩種藥物均主要經(jīng)過(guò)肝臟和肝藥酶CYP3A4來(lái)代謝，使用過(guò)程中應(yīng)避免同時(shí)應(yīng)用影響CYP3A4的藥物，例如利福平，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素等），挫類16/42抗真菌藥（酮康挫等）；長(zhǎng)期抑制胃酸分泌可降低達(dá)沙替尼的有效吸收，因此在應(yīng)用達(dá)沙替尼是應(yīng)避免長(zhǎng)期合并使用抑制胃酸的藥物?？拐婢帲ㄍ荡斓龋婚L(zhǎng)期抑制胃酸分泌可降低達(dá)沙替尼的有效吸收，因此在應(yīng)用達(dá)沙替尼是應(yīng)避免長(zhǎng)期合并使用抑制胃酸的藥物。除了上述因素影響兩種藥物的選擇外，還需要參考患者的BCR-ABL突變類型。對(duì)于不同除了上述因素影響兩種藥物的選擇外，還需要參考患者的BCR-ABL突變類型。對(duì)于不同表4：酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)治療建議慢性期CML治療方案適用對(duì)象建議治療方案一線方案所有患者伊馬替尼400mg/d二線方案經(jīng)過(guò)伊馬替尼治療產(chǎn)生耐藥和不耐受的患者轉(zhuǎn)為使用達(dá)沙替尼100mg/d或尼洛替尼300mg*2/d劑量的伊馬替尼，達(dá)沙替尼或尼洛替尼。經(jīng)過(guò)伊馬替尼治療失敗的患者轉(zhuǎn)為使用達(dá)沙替尼和尼洛替尼。加速期或急變期的患者，以表4：酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)治療建議慢性期CML治療方案適用對(duì)象建議治療方案一線方案所有患者伊馬替尼400mg/d二線方案經(jīng)過(guò)伊馬替尼治療產(chǎn)生耐藥和不耐受的患者轉(zhuǎn)為使用達(dá)沙替尼100mg/d或尼洛替尼300mg*2/d劑量的伊馬替尼，達(dá)沙替尼或尼洛替尼。經(jīng)過(guò)伊馬替尼治療失敗的患者轉(zhuǎn)為使用達(dá)沙替尼和尼洛替尼。加速期或急變期的患者，以及帶有T315I變異多的患者建議骨髓移植。三線方案使用達(dá)沙替尼或尼洛替尼只達(dá)到次優(yōu)反應(yīng)的患者 繼續(xù)使用達(dá)沙替尼或尼洛替（的患者以及移植風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)低的患者建議考慮骨髓移植手術(shù)。對(duì)于首次使用酪氨酸激酶抑制劑的加速期和急變期CML患者，建議使用伊馬替尼600mg/d對(duì)于首次使用酪氨酸激酶抑制劑的加速期和急變期CML患者，建議使用伊馬替尼600mg/d800mg/d；或尼洛替尼400mg*2/d，或者達(dá)沙替尼140mg/d，并考慮骨髓移植手術(shù)。對(duì)于曾經(jīng)使用過(guò)酪氨酸激酶抑制劑的加速期和急變期CML患者，建議轉(zhuǎn)（）是產(chǎn)生耐藥和醫(yī)生的指導(dǎo)下減量或停藥。17/42干擾素干擾素應(yīng)用干擾素治療CML至今已有近20年的歷史。與傳統(tǒng)化療相比，干擾素治療有更高，更長(zhǎng)期的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率4-20應(yīng)用干擾素治療CML至今已有近20年的歷史。與傳統(tǒng)化療相比，干擾素治療有更高，更長(zhǎng)期的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率4-20倍），可減緩疾病向急性期轉(zhuǎn)變，改善患者生存10年5-10%提高到40%），10年生存率為80%。干擾素治療引起的骨髓抑制等不良反應(yīng)較輕微，患者耐受性較好。但治療效果隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸降低，加速器和急變期患者應(yīng)用干擾素的療效不佳。酪氨酸激酶抑制劑治療的問(wèn)世及應(yīng)用大大減弱了干擾素在CML治療中的地位，目前在臨床上，以下患者可考慮已干擾素為基礎(chǔ)的治療方案：1.酪氨酸激酶抑制劑耐藥，不耐受且不適合異基因造血干細(xì)胞移植的CML慢性期患者；2.由于經(jīng)濟(jì)原因無(wú)法承受酪氨酸激酶抑制劑治療的患者。酪氨酸激酶抑制劑治療的問(wèn)世及應(yīng)用大大減弱了干擾素在CML治療中的地位，目前在臨床上，以下患者可考慮已干擾素為基礎(chǔ)的治療方案：1.酪氨酸激酶抑制劑耐藥，不耐受且不適合異基因造血干細(xì)胞移植的CML慢性期患者；2.由于經(jīng)濟(jì)原因無(wú)法承受酪氨酸激酶抑制劑治療的患者。流感樣綜合征可表現(xiàn)為發(fā)熱，寒戰(zhàn)，全身不適，肌痛，頭痛等。有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)鼻塞，流涕，頭暈，尿急等。其中以發(fā)熱最為常見(jiàn)，一般在第一次注射后2-6小時(shí)內(nèi)發(fā)生，體溫可升至38-40℃，6-12小時(shí)達(dá)到高峰，但24小時(shí)內(nèi)均能自然消退。若熱度不高，可不必特殊38白細(xì)胞數(shù)量的減少通常發(fā)生與用藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)日。用藥第一周，白細(xì)胞減少至原來(lái)的40-60%流感樣綜合征可表現(xiàn)為發(fā)熱，寒戰(zhàn)，全身不適，肌痛，頭痛等。有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)鼻塞，流涕，頭暈，尿急等。其中以發(fā)熱最為常見(jiàn)，一般在第一次注射后2-6小時(shí)內(nèi)發(fā)生，體溫可升至38-40℃，6-12小時(shí)達(dá)到高峰，但24小時(shí)內(nèi)均能自然消退。若熱度不高，可不必特殊38白細(xì)胞數(shù)量的減少通常發(fā)生與用藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)日。用藥第一周，白細(xì)胞減少至原來(lái)的40-60%，然后趨于穩(wěn)定。停藥或間歇5天以上用藥，白細(xì)胞數(shù)可迅速恢復(fù)。如果患者出現(xiàn)抑郁，應(yīng)給予抗抑郁藥物對(duì)癥治療。如果患者出現(xiàn)明顯的疲乏，應(yīng)檢測(cè)甲狀腺功能，每6個(gè)月評(píng)估一次。如果出現(xiàn)呼吸障礙，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肺功能的評(píng)估。當(dāng)患者出現(xiàn)記憶力降低，注意力集中障礙及較嚴(yán)重的疲乏反應(yīng)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)減低干擾素計(jì)量至3-5MU/（m2·d），2-3次。18/42若治療過(guò)程中出現(xiàn)以下情況應(yīng)停藥：自殺傾向；帕金森綜合癥；自身免疫性疾病如血細(xì)胞減若治療過(guò)程中出現(xiàn)以下情況應(yīng)停藥：自殺傾向；帕金森綜合癥；自身免疫性疾病如血細(xì)胞減少，甲狀腺疾病，腎病等；心肺毒性；通過(guò)減低計(jì)量仍無(wú)法控制的3級(jí)以上不良反應(yīng)。若少，甲狀腺疾病，腎病等；心肺毒性；通過(guò)減低計(jì)量仍無(wú)法控制的3級(jí)以上不良反應(yīng)。若羥基脲羥基脲羥基脲起效較快，可有效降低腫瘤負(fù)荷，但療效的持續(xù)時(shí)間較短。用藥后2-3天白細(xì)胞數(shù)就會(huì)有所下降，停藥后又很快回升。常用的治療劑量是2-4g/d，分2-3次口服。所以在羥基脲起效較快，可有效降低腫瘤負(fù)荷，但療效的持續(xù)時(shí)間較短。用藥后2-3天白細(xì)胞數(shù)就會(huì)有所下降，停藥后又很快回升。常用的治療劑量是2-4g/d，分2-3次口服。所以在在羥基脲治療期間，患者應(yīng)該經(jīng)常到醫(yī)院復(fù)診，檢查血象，并按照醫(yī)囑調(diào)節(jié)藥物劑量，等白20x109/L在羥基脲治療期間，患者應(yīng)該經(jīng)常到醫(yī)院復(fù)診，檢查血象，并按照醫(yī)囑調(diào)節(jié)藥物劑量，等白20x109/L10x109/L（0.5-1g/d）維持治療。在應(yīng)用羥基脲治療的同時(shí)，需要保持每日尿量在2500ml以上和尿液的堿化。為了堿化尿液，可加服碳酸氫鈉1.0g，每天3-4次；另外可加服別嘌醇100mg在應(yīng)用羥基脲治療的同時(shí)，需要保持每日尿量在2500ml以上和尿液的堿化。為了堿化尿液，可加服碳酸氫鈉1.0g，每天3-4次；另外可加服別嘌醇100mg，每日3-4次，以異基因造血干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植是目前唯一可治愈CML的方案，仍廣泛應(yīng)用于CML的治療，特別是在中國(guó)。與其他?洲國(guó)家一樣，中國(guó)CML的發(fā)病年齡較西方國(guó)家明顯偏低，年輕患者對(duì)疾病的治愈有更高的需求。異基因造血干細(xì)胞移植是目前唯一可治愈CML的方案，仍廣泛應(yīng)用于CML的治療，特別是在中國(guó)。與其他?洲國(guó)家一樣，中國(guó)CML的發(fā)病年齡較西方國(guó)家明顯偏低，年輕患者對(duì)疾病的治愈有更高的需求。19/42在酪氨酸激酶抑制劑治療時(shí)代，應(yīng)準(zhǔn)確評(píng)估患者的疾病狀態(tài)，充分考慮酪氨酸激酶抑制劑治在酪氨酸激酶抑制劑治療時(shí)代，應(yīng)準(zhǔn)確評(píng)估患者的疾病狀態(tài)，充分考慮酪氨酸激酶抑制劑治CML的異基因造血干細(xì)胞移植比率約為4%，我國(guó)則達(dá)20%以上。這種差異主要是由于經(jīng)濟(jì)原因?qū)е碌?。在我?guó)大部分地區(qū)，酪氨酸激酶抑制劑治療一年的治療費(fèi)用約10萬(wàn)元，加之基于CML的異基因造血干細(xì)胞移植比率約為4%，我國(guó)則達(dá)20%以上。這種差異主要是由于經(jīng)濟(jì)原因?qū)е碌?。在我?guó)大部分地區(qū)，酪氨酸激酶抑制劑治療一年的治療費(fèi)用約10萬(wàn)元，加之基于酪氨酸激酶抑制劑治療的CML患者生存時(shí)間長(zhǎng)，昂貴的費(fèi)用帶來(lái)了極大的負(fù)擔(dān)，特別是隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，部分患者無(wú)法承擔(dān)藥費(fèi)，導(dǎo)致被迫停藥，使得疾病進(jìn)展。因此，目前部分患者在首先使用酪氨酸激酶抑制劑治療獲得緩解后造血干細(xì)胞移植，這也是現(xiàn)在國(guó)內(nèi)一些醫(yī)師的推薦方案。二、我國(guó)慢粒現(xiàn)狀二、我國(guó)慢?，F(xiàn)狀1.發(fā)病率慢性髓細(xì)胞白血?。–ML），又稱慢性粒細(xì)胞性白血病，是骨髓造血干細(xì)胞異常增殖形成的惡性腫瘤，是慢性白血病中最常見(jiàn)的一種類型。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料顯示，各國(guó)CML的發(fā)病率約為1-2/10萬(wàn)，?洲國(guó)家的CML發(fā)病率大約是0.8/10萬(wàn)，不同統(tǒng)計(jì)中心對(duì)中國(guó)CML發(fā)病率的估計(jì)從0.36-1/10萬(wàn)不等。1.發(fā)病率慢性髓細(xì)胞白血?。–ML），又稱慢性粒細(xì)胞性白血病，是骨髓造血干細(xì)胞異常增殖形成的惡性腫瘤，是慢性白血病中最常見(jiàn)的一種類型。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料顯示，各國(guó)CML的發(fā)病率約為1-2/10萬(wàn)，?洲國(guó)家的CML發(fā)病率大約是0.8/10萬(wàn)，不同統(tǒng)計(jì)中心對(duì)中國(guó)CML發(fā)病率的估計(jì)從0.36-1/10萬(wàn)不等。2012 中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》（以下簡(jiǎn)稱《年報(bào)》）發(fā)布了2009年我國(guó)腫瘤發(fā)病數(shù)據(jù)，全國(guó)腫瘤登記地區(qū)白血病的發(fā)病率為0.852/10萬(wàn)。中國(guó)人口標(biāo)化率為0.651/10萬(wàn)，略低于世界人口標(biāo)化率。慢粒可能發(fā)生在任何年齡，而且發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而提高。CML中位發(fā)病年齡為45-55歲，有一半的患者年齡超過(guò)60歲。數(shù)據(jù)表明，?洲患者比北美患者發(fā)病年齡早，確診的中值年齡為45歲，比北美早20年。慢粒在兒童中的發(fā)病率極低，所占比例不超過(guò)兒童白血病的5%；在成人中的發(fā)病率也比較20/42低，約占成人白血病的15%，比急性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征（AML/MDS）和低，約占成人白血病的15%，比急性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征（AML/MDS）和慢性淋巴細(xì)胞白血病慢性淋巴細(xì)胞白血?。┥僖?jiàn)。由于2009年的我國(guó)腫瘤登記只覆蓋了8.20%的人口，所以我國(guó)具體的CML患者數(shù)量很實(shí)施，來(lái)觀察和改進(jìn)實(shí)施方案，并逐步擴(kuò)大定點(diǎn)協(xié)作醫(yī)院的范圍。2.治療情況2.治療情況圖11：?太區(qū)域的CML現(xiàn)狀調(diào)查表?洲CML研究聯(lián)盟圖11：?太區(qū)域的CML現(xiàn)狀調(diào)查表?洲CML研究聯(lián)盟(ACSA)在2008 年11月至2009 年4月進(jìn)行了一項(xiàng)?太區(qū)域的CML現(xiàn)狀調(diào)查，涉及?太區(qū)域14個(gè)國(guó)家和地區(qū)共33個(gè)醫(yī)療中心。調(diào)查結(jié)果如上圖所示，可以明顯看出中國(guó)大陸地區(qū)治療慢粒的方式與其他國(guó)家和地區(qū)存在一定的差別。首先，中國(guó)大陸地區(qū)伊馬替尼的使用率較低，明顯少于其他?太國(guó)家及地區(qū)（印度尼西?除外）60%以上的使用率；其次，羥基脲、異體干細(xì)胞移植、干擾素的使用率顯著高于其他?太國(guó)家及陸地區(qū)、馬來(lái)西?、印度尼西?、菲律賓、越南的使用率低于?太其他地區(qū)。3.政府保障項(xiàng)目情況3.政府保障項(xiàng)目情況2009年年初溫家寶總理在天津火車站偶遇一個(gè)去北京求醫(yī)的白血病家庭開(kāi)始，白血病開(kāi)始頻繁地出現(xiàn)在國(guó)家性和地區(qū)性的政策中。2010年3月5日，溫家寶總理在《政府工作報(bào)告》提出：“開(kāi)展農(nóng)村兒童白血病、先天性心臟病醫(yī)療保障試點(diǎn)，盡力為這些不幸的兒童和家庭提供更多幫助?！?012年11月衛(wèi)生部下發(fā)的《衛(wèi)生部關(guān)于加快推進(jìn)農(nóng)村居民重2009年年初溫家寶總理在天津火車站偶遇一個(gè)去北京求醫(yī)的白血病家庭開(kāi)始，白血病開(kāi)始頻繁地出現(xiàn)在國(guó)家性和地區(qū)性的政策中。2010年3月5日，溫家寶總理在《政府工作報(bào)告》提出：“開(kāi)展農(nóng)村兒童白血病、先天性心臟病醫(yī)療保障試點(diǎn)，盡力為這些不幸的兒童和家庭提供更多幫助。”2012年11月衛(wèi)生部下發(fā)的《衛(wèi)生部關(guān)于加快推進(jìn)農(nóng)村居民重大疾病醫(yī)療保障工作的意見(jiàn)》，要求各地在2013年2月底前，重點(diǎn)做好兒童先天性心臟病、白血病、終末期腎病等20種重大疾病的醫(yī)療保障工作，并提出要提高對(duì)這兩個(gè)病種的21/42新農(nóng)合報(bào)銷比例，現(xiàn)在已達(dá)到70%左右。在2012年，將慢性粒細(xì)胞性白血病納入重大疾新農(nóng)合報(bào)銷比例，現(xiàn)在已達(dá)到70%左右。在2012年，將慢性粒細(xì)胞性白血病納入重大疾病保障試點(diǎn)范圍。血病的患者，在最高限額范圍內(nèi)，新農(nóng)合基金按次支付處方藥品實(shí)際費(fèi)用的70％，個(gè)人支付30％；符合民政救助條件的患者在新農(nóng)合基金支付的基礎(chǔ)上，個(gè)人支付10％，醫(yī)療救助基金支付20％。實(shí)際補(bǔ)償額不受當(dāng)?shù)匦罗r(nóng)合及民政醫(yī)療救助最高補(bǔ)償封頂線限制。江病保障試點(diǎn)范圍。血病的患者，在最高限額范圍內(nèi)，新農(nóng)合基金按次支付處方藥品實(shí)際費(fèi)用的70％，個(gè)人支付30％；符合民政救助條件的患者在新農(nóng)合基金支付的基礎(chǔ)上，個(gè)人支付10％，醫(yī)療救助基金支付20％。實(shí)際補(bǔ)償額不受當(dāng)?shù)匦罗r(nóng)合及民政醫(yī)療救助最高補(bǔ)償封頂線限制。江支付范圍的通知》規(guī)定將甲磺酸伊馬替尼片（格列衛(wèi)）和尼洛替尼膠囊（達(dá)希納）低于醫(yī)保結(jié)算價(jià)的75%和70%；其他地區(qū)采取的多是與城鎮(zhèn)居民醫(yī)療保險(xiǎn)相結(jié)合，對(duì)學(xué)生和嬰幼兒提高報(bào)銷比率和支付限額。目前，全國(guó)許多省市已將部分靶向藥納入基本醫(yī)療保險(xiǎn)或大病醫(yī)保的報(bào)銷范圍。現(xiàn)摘取部分目前，全國(guó)許多省市已將部分靶向藥納入基本醫(yī)療保險(xiǎn)或大病醫(yī)保的報(bào)銷范圍?，F(xiàn)摘取部分地區(qū)的伊馬替尼，達(dá)沙替尼以及尼洛替尼相關(guān)政策情況如下，供讀者參考：表5：伊馬替尼在全國(guó)各省市醫(yī)保覆蓋情況省級(jí)醫(yī)保覆蓋情況省內(nèi)各地區(qū)醫(yī)保覆蓋情況北京：未列入醫(yī)保范圍上海：未列入醫(yī)保范圍天津：未列入醫(yī)保范圍重慶：未列入醫(yī)保范圍河北?。篏IPAP表5：伊馬替尼在全國(guó)各省市醫(yī)保覆蓋情況省級(jí)醫(yī)保覆蓋情況省內(nèi)各地區(qū)醫(yī)保覆蓋情況北京：未列入醫(yī)保范圍上海：未列入醫(yī)保范圍天津：未列入醫(yī)保范圍重慶：未列入醫(yī)保范圍河北?。篏IPAP70%患者負(fù)擔(dān)30%石家莊市：GIPAP負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，基本醫(yī)?；鹬Ц侗壤秊?0%，醫(yī)保基金支付特藥限額格列衛(wèi)為51240元并納入醫(yī)?；鹉甓茸罡咧Ц断揞~山西省：GIPAP負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，其余部分新農(nóng)合基金報(bào)銷結(jié)算費(fèi)用的70%。內(nèi)蒙古自治區(qū)：納入大病保險(xiǎn)支付范圍，支付范圍為“限治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性22/42白血病的慢性期、加速期和急變期”）白血病的慢性期、加速期和急變期”）黑龍江?。何戳腥脶t(yī)保范圍黑龍江?。何戳腥脶t(yī)保范圍吉林?。何戳腥脶t(yī)保范圍遼寧省：未列入醫(yī)保范圍陜西?。涸谝粋€(gè)參保年度內(nèi)超過(guò)統(tǒng)籌基金最高支付限額4.5萬(wàn)元以上、20萬(wàn)元以下，大病保險(xiǎn)可報(bào)銷90%。甘肅?。何戳腥脶t(yī)保范圍青海省：未列入醫(yī)保范圍病保險(xiǎn)可報(bào)銷90%。甘肅?。何戳腥脶t(yī)保范圍青海省：未列入醫(yī)保范圍70%；新農(nóng)合大病統(tǒng)籌報(bào)銷75%。寧夏回族自治區(qū)：未列入醫(yī)保范圍山東?。何戳腥脶t(yī)保范圍青島買(mǎi)四送八醫(yī)保報(bào)銷60%萊蕪新農(nóng)合70%大病二次報(bào)銷8,000元以內(nèi)17%，8,000元以上73%；棗莊：新農(nóng)合70%-90% ，大病二次報(bào)銷8,000元以內(nèi)17%，8,000元以上73%；煙臺(tái)（限復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不易手術(shù)的晚期惡性胃腸間質(zhì)瘤）河南?。篏IPAP負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，其余部分新農(nóng)合報(bào)銷80%。特困患者另可以申請(qǐng)民政部門(mén)15%的大病救助。洛陽(yáng)江蘇?。夯踞t(yī)療保險(xiǎn)基金支付比例為醫(yī)保結(jié)算價(jià)的75％，并納入門(mén)診特定項(xiàng)目管理；城鎮(zhèn)居民基本醫(yī)療保險(xiǎn)和農(nóng)民工大病醫(yī)療保險(xiǎn)基金支付比例為醫(yī)保結(jié)算價(jià)的70％，并納入門(mén)診大病管理。浙江?。何戳腥脶t(yī)保范圍杭州：GIPAP負(fù)擔(dān)買(mǎi)六贈(zèng)六，其余部分醫(yī)保負(fù)擔(dān)60%；衢州新農(nóng)合報(bào)銷格列衛(wèi)安徽?。篏IPAP負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，其余部分新農(nóng)合可以報(bào)銷70%，患者負(fù)擔(dān)30%，納入23/42大病保障范圍。江西?。篏IPAP負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，其余部分新農(nóng)合按照70%比例給付（5.04萬(wàn)元/年）。國(guó)產(chǎn)伊馬替尼按70%比例給付，每參合年度補(bǔ)償不超過(guò)2.835萬(wàn)元福建?。篏IPAP負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，其余部分由統(tǒng)籌湖地區(qū)醫(yī)保經(jīng)辦機(jī)構(gòu)按當(dāng)?shù)鼗踞t(yī)療保險(xiǎn)有關(guān)規(guī)定支付藥費(fèi)；省級(jí)自付比例為5%，并僅限于三級(jí)綜合、腫瘤?？漆t(yī)院用藥。福州：起付線以上、封頂線以內(nèi)職工82%-96%，居民60%-80%，廈門(mén)：起付線以上、封頂線以內(nèi)職工72%-99%，居民35%-85%，湖北?。何戳腥脶t(yī)保范圍湖南?。何戳腥脶t(yī)保范圍廣東?。横t(yī)保報(bào)銷80%-93%。（限用于慢性白血病急變期、加速期，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及手術(shù)不能切除的胃腸道間質(zhì)腫瘤）廣州：醫(yī)保報(bào)銷80%-93% ；深圳：醫(yī)保報(bào)銷90%，補(bǔ)充醫(yī)保80%；珠海：自費(fèi)3萬(wàn)以上15萬(wàn)以內(nèi)，醫(yī)保報(bào)銷70%，未成年人60%；東莞：封頂線以內(nèi)大病醫(yī)保60%-70% ；中山：醫(yī)保報(bào)銷90%，補(bǔ)充醫(yī)保70%；惠州：基本醫(yī)療保險(xiǎn)門(mén)診報(bào)銷最高60%；佛山：大病醫(yī)保報(bào)銷60%-80% 廣西壯族自治區(qū)：未列入醫(yī)保范圍海南省：（限用于慢性白血病急變期、加速期和干擾素治療失敗的慢性期，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及術(shù)不能切除的胃腸道間質(zhì)瘤）海南省級(jí)統(tǒng)籌就業(yè)人員，封頂26萬(wàn)/年；?？诔擎?zhèn)居民醫(yī)療保險(xiǎn)，非放化療的患者封頂2,000/月；三?城鄉(xiāng)居醫(yī)療保險(xiǎn)：35%-85% ，封頂8-12萬(wàn)/年。四川省GIPAP負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，其余部分新農(nóng)合按照70%比例給付（5.04萬(wàn)元/年）。云南省：GIPAP負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，其余部分由基本醫(yī)療保險(xiǎn)統(tǒng)籌基金補(bǔ)助70%。貴州?。篏IPAP負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，其余部分新農(nóng)合基金報(bào)銷結(jié)算費(fèi)用的80%。24/42西藏自治區(qū)納入大病保障范圍。（具體報(bào)銷方式不清楚）6北京：未列入醫(yī)保范圍上海：未列入醫(yī)保范圍天津：未列入醫(yī)保范圍重慶：未列入醫(yī)保范圍河北?。篢IPAP70%30%石家莊市：70%，醫(yī)?；鹬Ц短厮幭揞~達(dá)希納為51240元并納入醫(yī)保基金年度最高支付限額山西?。篢IPAP負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，其余部分新農(nóng)合基金報(bào)銷結(jié)算費(fèi)用的70%。達(dá)希納10.9875 /年。限格列衛(wèi)或達(dá)希納門(mén)診治療，患者需在格列衛(wèi)項(xiàng)目定點(diǎn)醫(yī)院救治。格衛(wèi)12055 /100mg*60 片/盒、達(dá)希納36625 元/200mg*112 /盒，患者每合年度最多可享受9盒格列衛(wèi)或3盒達(dá)希納補(bǔ)償，按年限額。內(nèi)蒙古自治區(qū)：納入大病保險(xiǎn)支付范圍，負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，其余部分新農(nóng)合基金報(bào)80%，患者個(gè)人承擔(dān)20%給予醫(yī)療救助。（和）黑龍江?。郝粤＜?xì)胞白血病已納入大病醫(yī)保，達(dá)希納具體報(bào)銷比例不詳。吉林?。何戳腥脶t(yī)保范圍25/42遼寧?。何戳腥脶t(yī)保范圍陜西省：慢性粒細(xì)胞白血病已納入大病醫(yī)保（在基本醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷后，城鎮(zhèn)居民超過(guò)15000 元，農(nóng)村居民超過(guò)8000 元部分合規(guī)費(fèi)將可報(bào)銷自付1.5萬(wàn)（新農(nóng)為8000 元）～5萬(wàn)元部分，補(bǔ)助50%；自付5萬(wàn)元～10萬(wàn)元部分，補(bǔ)助60%；自付10萬(wàn)元以上部分，補(bǔ)助80%。），達(dá)希納具體報(bào)銷份額不詳甘肅?。何戳腥脶t(yī)保范圍青海?。何戳腥脶t(yī)保范圍新疆維吾爾自治區(qū)：未列入醫(yī)保范圍寧夏回族自治區(qū)：未列入醫(yī)保范圍山東?。何戳腥脶t(yī)保范圍河南?。何戳腥脶t(yī)保范圍江蘇省：城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險(xiǎn)基金支付比例為醫(yī)保結(jié)算價(jià)的75％，并納入門(mén)診特定項(xiàng)目管理；城鎮(zhèn)居民基本醫(yī)療保險(xiǎn)和農(nóng)民工大病醫(yī)療保險(xiǎn)基金支付比例為醫(yī)保結(jié)算價(jià)的70％，并納入門(mén)診大病管理。(限既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)（Ph+CML浙江省：未列入醫(yī)保范圍安徽?。何戳腥脶t(yī)保范圍江西?。篢IPAP負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，新農(nóng)合基金報(bào)銷結(jié)算費(fèi)用的70%，二代酪氨酸激酶抑制劑每名患者每年新農(nóng)合最高報(bào)銷額度為5.04萬(wàn)元。福建?。篢IPAP負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，其余部分由統(tǒng)籌湖地區(qū)醫(yī)保經(jīng)辦機(jī)構(gòu)按當(dāng)?shù)鼗踞t(yī)療保險(xiǎn)有關(guān)規(guī)定支付藥費(fèi)；省級(jí)自付比例為5%，并僅限于三級(jí)綜合、腫瘤?？漆t(yī)院用藥。（對(duì)于伊馬替尼治療耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病患者將自動(dòng)轉(zhuǎn)入尼洛替尼患者援助計(jì)劃。）福州：起付線以上、封頂線以內(nèi)職工82%-96% ，居民60%-80% 26/42廈門(mén)：起付線以上、封頂線以內(nèi)職工72%-99% ，居民35%-85% 湖北?。何戳腥脶t(yī)保范圍湖南省：未列入醫(yī)保范圍廣東省未列入醫(yī)保范圍廣西壯族自治區(qū)未列入醫(yī)保范圍海南?。何戳腥脶t(yī)保范圍四川省未列入醫(yī)保范圍云南省：TIPAP負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，其余部分由基本醫(yī)療保險(xiǎn)統(tǒng)籌基金補(bǔ)助70%。貴州省：TIPAP負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，其余部分新農(nóng)合基金報(bào)銷結(jié)算費(fèi)用的80%。西藏自治區(qū)慢性粒細(xì)胞白血病已納入大病醫(yī)保，達(dá)希納具體報(bào)銷比例不詳。7北京：未列入醫(yī)保范圍上海：未列入醫(yī)保范圍天津：未列入醫(yī)保范圍重慶：未列入醫(yī)保范圍河北?。何戳腥脶t(yī)保范圍山西?。何戳腥脶t(yī)保范圍內(nèi)蒙古自治區(qū)：未列入醫(yī)保范圍黑龍江省：慢性粒細(xì)胞白血病已納入大病醫(yī)保，施達(dá)賽具體報(bào)銷比例不詳。27/42吉林?。何戳腥脶t(yī)保范圍遼寧?。何戳腥脶t(yī)保范圍陜西?。何戳腥脶t(yī)保范圍甘肅?。何戳腥脶t(yī)保范圍青海?。何戳腥脶t(yī)保范圍新疆維吾爾自治區(qū)：未列入醫(yī)保范圍寧夏回族自治區(qū)：未列入醫(yī)保范圍河南?。何戳腥脶t(yī)保范圍江蘇?。何戳腥脶t(yī)保范圍浙江省：未列入醫(yī)保范圍安徽?。何戳腥脶t(yī)保范圍江西省：施達(dá)賽患者援助項(xiàng)目負(fù)擔(dān)負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，新農(nóng)合按70%比例補(bǔ)償，二代酪氨酸激酶抑制劑每名患者每年新農(nóng)合最高補(bǔ)償額度為5.04萬(wàn)元。福建?。篢IPAP負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，其余部分由統(tǒng)籌湖地區(qū)醫(yī)保經(jīng)辦機(jī)構(gòu)按當(dāng)?shù)鼗踞t(yī)療保險(xiǎn)有關(guān)規(guī)定支付藥費(fèi)；省級(jí)自付比例為5%，并僅限于三級(jí)綜合、腫瘤專科醫(yī)院用藥。（根癌癥基金會(huì)開(kāi)展的援助項(xiàng)目。每個(gè)治療年患者使用3個(gè)月處方藥，項(xiàng)目將援助相應(yīng)規(guī)格9個(gè)月的達(dá)沙替尼。）福州：起付線以上、封頂線以內(nèi)職工82%-96% ，居民60%-80% 廈門(mén)：起付線以上、封頂線以內(nèi)職工72%-99% ，居民35%-85% ，湖北省：未列入醫(yī)保范圍湖南?。何戳腥脶t(yī)保范圍28/42廣東省未列入醫(yī)保范圍廣西壯族自治區(qū)未列入醫(yī)保范圍海南?。何戳腥脶t(yī)保范圍四川?。何戳腥脶t(yī)保范圍云南?。何戳腥脶t(yī)保范圍貴州?。篢IPAP負(fù)擔(dān)買(mǎi)三贈(zèng)九，其余部分新農(nóng)合基金報(bào)銷結(jié)算費(fèi)用的80%。西藏自治區(qū)慢性粒細(xì)胞白血病已納入大病醫(yī)保，施達(dá)賽具體報(bào)銷比例不詳。4.社會(huì)關(guān)注和民間資助項(xiàng)目公眾社會(huì)越來(lái)越多地關(guān)注白血病這個(gè)對(duì)兒童影響巨大的疾病相關(guān)的新聞報(bào)道，近年的新聞數(shù)量相較2010年之前的有了明顯的增加，社會(huì)各界開(kāi)始采取各種各樣的途徑和方式幫助患病家庭。目前規(guī)模和影響力較大的白血病救助項(xiàng)目有神華基金會(huì)發(fā)起的“神華愛(ài)心行動(dòng)”項(xiàng)目、中國(guó)1.神華愛(ài)心行動(dòng)從2010 年12月17日發(fā)起之日開(kāi)始，截止到2012年3月神華愛(ài)心行已經(jīng)救助白血病患兒503人。此項(xiàng)目在各合作醫(yī)院按照衛(wèi)生部臨床路徑的指導(dǎo)下協(xié)議限價(jià)，依據(jù)患病兒童醫(yī)保報(bào)銷比例、家庭經(jīng)濟(jì)情況、患病病種和治療階段，為患兒最高提供6.5萬(wàn)元0-14歲白血病患病兒童，資助病種為兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（標(biāo)危、中危）、兒童急性早幼粒細(xì)胞白血?。∕3）三類。這三類白血病是預(yù)后最好的白血病，在北京、上29/42海最好的醫(yī)院治療，五年生存率可達(dá)90%以上?！吧袢A愛(ài)心行動(dòng)”覆蓋了全國(guó)19個(gè)省和4個(gè)直轄市，在各地選取合作醫(yī)院，設(shè)立執(zhí)行辦公室，為當(dāng)?shù)鼗颊咛峁┵Y助。(上述數(shù)據(jù)不僅海最好的醫(yī)院治療，五年生存率可達(dá)90%以上。“神華愛(ài)心行動(dòng)”覆蓋了全國(guó)19個(gè)省和4個(gè)直轄市，在各地選取合作醫(yī)院，設(shè)立執(zhí)行辦公室，為當(dāng)?shù)鼗颊咛峁┵Y助。(上述數(shù)據(jù)不僅包括治療白血病的醫(yī)院，還包括了治療先天性心臟病的醫(yī)院。詳細(xì)機(jī)構(gòu)名單見(jiàn)附件3)2.小天使基金中國(guó)紅十字基金旗下的“小天使基金”在2011年完成了來(lái)自全國(guó)30個(gè)?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）1301字會(huì)共同實(shí)施的方式，在全國(guó)各地開(kāi)展救助活動(dòng)。其資助對(duì)象為中國(guó)紅十字基金旗下的“小天使基金”在2011年完成了來(lái)自全國(guó)30個(gè)?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）1301字會(huì)共同實(shí)施的方式，在全國(guó)各地開(kāi)展救助活動(dòng)。其資助對(duì)象為0-14 歲白血病兒童，資助標(biāo)準(zhǔn)為放化療患兒每人3萬(wàn)元、移植患兒每人5萬(wàn)元。該項(xiàng)目的資助數(shù)量和審批時(shí)間主要取決于籌資狀況，其資金來(lái)源于中央專項(xiàng)彩票公益金和社會(huì)捐助。根據(jù)資金量及申請(qǐng)人的救助情況，適時(shí)組織評(píng)審資助，不定期在其官方網(wǎng)站上公示資助對(duì)象和資助額。3.3.2011年5月成立至今，已成功資助白血病患者190余名。項(xiàng)目的資助對(duì)象為0-14歲兒童并滿足兩個(gè)條件：第一，2011年5月成立至今，已成功資助白血病患者190余名。項(xiàng)目的資助對(duì)象為0-14歲兒童并滿足兩個(gè)條件：第一，類型為急性淋巴細(xì)胞白血病（標(biāo)危、中危）和急性早幼粒細(xì)胞白血?。ǚ歉呶＃??！皭?ài)佑天使”在華北、華東、華中、西南地區(qū)與6家醫(yī)院簽訂了定點(diǎn)醫(yī)院合作協(xié)議。資助額度根據(jù)患者的狀況不同有著些許的差異，最高不超過(guò)4萬(wàn)元。隨著項(xiàng)目規(guī)模的不斷擴(kuò)大和持續(xù)開(kāi)展，受惠患者數(shù)量正在穩(wěn)步增加。4.北京新陽(yáng)光慈善基金會(huì)4.北京新陽(yáng)光慈善基金會(huì)30/42在經(jīng)濟(jì)資助方面，北京新陽(yáng)光慈善基金會(huì)有三個(gè)項(xiàng)目：在經(jīng)濟(jì)資助方面，北京新陽(yáng)光慈善基金會(huì)有三個(gè)項(xiàng)目：1）4-6.5公室，2011年資助在北京治療的全國(guó)各地患兒86人，2012年計(jì)劃資助140人，已經(jīng)資助62人?，F(xiàn)在執(zhí)行的貧困家庭的標(biāo)準(zhǔn)為家庭年收入4萬(wàn)以下的患兒家庭、低保家庭優(yōu)先。1）4-6.5公室，2011年資助在北京治療的全國(guó)各地患兒86人，2012年計(jì)劃資助140人，已經(jīng)資助62人?，F(xiàn)在執(zhí)行的貧困家庭的標(biāo)準(zhǔn)為家庭年收入4萬(wàn)以下的患兒家庭、低保家庭優(yōu)先。2）20-14歲患兒提供資助，病種不限。2011年在北京、海南、廣州、內(nèi)蒙古等地開(kāi)展資助，有超過(guò)60名白血病患者受益。3）2000 援助的患者，只要家庭確實(shí)屬于低收入，我們都會(huì)給予2000元的小額資助。美國(guó)NCCN（NationalCancerCooperationNetwork）指南上標(biāo)明，慢性粒細(xì)胞性白血病首選治療方案是靶向藥物絡(luò)氨酸酶激酶抑制（TyrosineKynaseInhibitor美國(guó)NCCN（NationalCancerCooperationNetwork）指南上標(biāo)明，慢性粒細(xì)胞性白血病首選治療方案是靶向藥物絡(luò)氨酸酶激酶抑制（TyrosineKynaseInhibitorTKI通過(guò)定期對(duì)Bcr-Abl融合基因的定量監(jiān)測(cè)，來(lái)調(diào)整治療方案。如果治療效果不理想，要考慮換其他藥或者移植。目前已經(jīng)有三種TKI（商標(biāo)名格列衛(wèi)（商標(biāo)名達(dá)希納（商標(biāo)名施達(dá)賽24000-30000元。目前中華慈善總會(huì)開(kāi)展了格列衛(wèi)、達(dá)希納的3+9援助項(xiàng)目。如果患者家庭年收入12萬(wàn)以內(nèi)，自行購(gòu)買(mǎi)藥品3申請(qǐng)到9個(gè)月的免費(fèi)藥物捐贈(zèng)。31/42三、患者負(fù)擔(dān)1.經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)三、患者負(fù)擔(dān)1.經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)TKI治療中藥物費(fèi)用占據(jù)比例非常大，總體治療費(fèi)在接受調(diào)查的226名患者中，49名（21.7%）名59.7%TKI治療中藥物費(fèi)用占據(jù)比例非常大，總體治療費(fèi)在接受調(diào)查的226名患者中，49名（21.7%）名59.7%3515.5%7（3.1%沒(méi)有醫(yī)療保險(xiǎn)。但是北京、上海、重慶均沒(méi)有將TKI藥物納入基本醫(yī)療保險(xiǎn)的報(bào)銷范圍。226名患者平均每年治療費(fèi)用為98,3277,659（7.79%也就意味著平均每位患者每年需要自付的醫(yī)療費(fèi)用為90,668元（92.21%），負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)高于2010 年全國(guó)醫(yī)療費(fèi)用自付比例35.5%的水平。以一線藥物格列衛(wèi)為例，家庭年收入不超過(guò)12萬(wàn)元的患者可以向中華慈善總會(huì)申請(qǐng)格列衛(wèi)患者援助計(jì)劃（GIPAP），基本醫(yī)保不負(fù)擔(dān)格列衛(wèi)的情況下，患者自費(fèi)購(gòu)買(mǎi)三個(gè)月的藥品，可以獲得該計(jì)劃九個(gè)月的贈(zèng)藥。我們考察了30例服用常規(guī)劑量每天400mg格列衛(wèi)、接受GIPAP項(xiàng)目援助的患者的治療費(fèi)用狀況，他們直接用于醫(yī)療的費(fèi)用平均為每年83,079元，其中用于購(gòu)買(mǎi)格列衛(wèi)的費(fèi)用平均為73,191元。由于這些地區(qū)的基本醫(yī)療保險(xiǎn)不負(fù)擔(dān)格列衛(wèi)藥費(fèi)，人均僅可報(bào)銷其他醫(yī)療費(fèi)4,798元，占醫(yī)療總費(fèi)用的5.78%。國(guó)內(nèi)部分省市已將格列衛(wèi)等藥品納入醫(yī)保范圍，結(jié)合GIPAP買(mǎi)六贈(zèng)六的援助，部分地減輕了患者的負(fù)擔(dān)。調(diào)查中我們對(duì)患者及其家庭的收入狀況和生活費(fèi)用狀況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)（2調(diào)查中我們對(duì)患者及其家庭的收入狀況和生活費(fèi)用狀況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)（2）家庭可支配收入，支出包括租房費(fèi)用、基本的生活費(fèi)用和贍養(yǎng)老人、供養(yǎng)孩子等費(fèi)用醫(yī)療費(fèi)用。2011 2.87人，農(nóng)村居民家庭戶均人口數(shù)3.90人。根據(jù)各地的人均收入和消費(fèi)水平，計(jì)算各地家庭收入和消費(fèi)水平如表9所示。32/42從表8和表9的趨勢(shì)上看，北京、上海兩地的患者家庭的收支水平是社會(huì)平均水平的從表8和表9的趨勢(shì)上看，北京、上海兩地的患者家庭的收支水平是社會(huì)平均水平的53%-76%。我們分析，這與患者所患疾病對(duì)一部分患者的正常工作和收入造成影響直接相53%-76%。我們分析，這與患者所患疾病對(duì)一部分患者的正常工作和收入造成影響直接相關(guān)。但我們?nèi)匀豢梢孕牢康目吹剑鄶?shù)治療中的患者可以保持正常的工作和生活。表8患者家庭平均收入和生活支出（人民幣元/年）北京上海四川和重慶總體平均城鎮(zhèn)患者家庭家庭平均收入556346181256300*57223家庭平均生活支出460414395536800*44775收入支出差值95931785719500*12448農(nóng)村患者家庭家庭平均收入3056547714*57600*34870家庭平均生活成本4047828534*18000*37204收入支出差值-991319180*39600*-2334總體平均家庭平均收入489705983856625*51984家庭平均生活成本445624185232100*42970收入支出差值44081798624525*9014注：因樣本數(shù)較少，帶*的數(shù)據(jù)可能與實(shí)際情況偏差較大，僅供參考表8患者家庭平均收入和生活支出（人民幣元/年）北京上海四川和重慶總體平均城鎮(zhèn)患者家庭家庭平均收入556346181256300*57223家庭平均生活支出460414395536800*44775收入支出差值95931785719500*12448農(nóng)村患者家庭家庭平均收入3056547714*57600*34870家庭平均生活成本4047828534*18000*37204收入支出差值-991319180*39600*-2334總體平均家庭平均收入489705983856625*51984家庭平均生活成本445624185232100*42970收入支出差值44081798624525*9014注：因樣本數(shù)較少，帶*的數(shù)據(jù)可能與實(shí)際情況偏差較大，僅供參考表9表92011年各地居民家庭參考平均收入和消費(fèi)水平（人民幣元/年）北京上海四川重慶全國(guó)33/42城鎮(zhèn)家庭城鎮(zhèn)家庭家庭平均收入94431103981513705811762594家庭平均收入94431103981513705811762594家庭平均消費(fèi)6309572043393084297743512農(nóng)村家庭家庭平均收入5746962610239012527427211家庭平均消費(fèi)4320343092182341755820362中心就診的旅費(fèi)等也會(huì)加重患者家庭的負(fù)擔(dān)。中心就診的旅費(fèi)等也會(huì)加重患者家庭的負(fù)擔(dān)。從表9的數(shù)據(jù)看，除去基本生活開(kāi)支，患者家庭可支配收入中能夠用于患者治療的資金平2萬(wàn)元以內(nèi)，且部分農(nóng)村家庭收入尚不能覆蓋基本生活的費(fèi)用。按照本次調(diào)查的總體平均水平，患者家庭年均收入51,984元，扣除生活成本42,970元，以及患者自負(fù)的醫(yī)療費(fèi)90,668元，平均每個(gè)家庭每年新增凈支出81,654元。這按照本次調(diào)查的總體平均水平，患者家庭年均收入51,984元，扣除生活成本42,970元，以及患者自負(fù)的醫(yī)療費(fèi)90,668元，平均每個(gè)家庭每年新增凈支出81,654元。這對(duì)患者的家庭帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。當(dāng)患者家庭積蓄無(wú)法繼續(xù)負(fù)擔(dān)患者的治療經(jīng)費(fèi)時(shí)，患者家庭一般通過(guò)舉借外債、變賣房產(chǎn)及其他親友資助等方式籌集資金。166名患者被調(diào)查了債務(wù)情況，平均每戶負(fù)債73,195元。2.健康負(fù)擔(dān)幾乎每個(gè)CML患者在治療時(shí)都會(huì)有不同程度的副作用。對(duì)于有些人來(lái)說(shuō)，藥物副作用幾乎可以忽略，而有的人副作用非常強(qiáng)烈，甚至無(wú)法正常工作、學(xué)習(xí)。不同治療方法中一些常見(jiàn)2.健康負(fù)擔(dān)幾乎每個(gè)CML患者在治療時(shí)都會(huì)有不同程度的副作用。對(duì)于有些人來(lái)說(shuō)，藥物副作用幾乎可以忽略，而有的人副作用非常強(qiáng)烈，甚至無(wú)法正常工作、學(xué)習(xí)。不同治療方法中一些常見(jiàn)的副作用發(fā)生率比較如下圖所示：34/42圖12：CML藥劑治療副作用發(fā)生率比較[4]圖12：CML藥劑治療副作用發(fā)生率比較[4]1、格列衛(wèi)（伊馬替尼）[5]1、格列衛(wèi)（伊馬替尼）[5]動(dòng)加快導(dǎo)致心臟壓迫，腦部腫脹，腸胃道穿孔，突發(fā)肺衰竭。如果你有以上任何一種副作用，請(qǐng)立即告訴醫(yī)生。格列衛(wèi)或者改變劑量才能減輕，某些情況必須停止服用格列衛(wèi)治療。突然增重或者心力衰竭，請(qǐng)告訴你的醫(yī)生。。兩者的藥效。補(bǔ)鐵劑，葡萄汁、西柚汁等影響格列衛(wèi)藥效的食物也應(yīng)在生活中避免使用。2、施達(dá)賽（達(dá)沙替尼）[6]2、施達(dá)賽（達(dá)沙替尼）[6]施達(dá)賽的安全性已經(jīng)通過(guò)超過(guò)2000名CML患者至少兩年的驗(yàn)證。下面是施達(dá)賽的嚴(yán)重不良反應(yīng)信息：（1）血細(xì)胞減少：施達(dá)賽可能導(dǎo)致血紅細(xì)胞數(shù)量減少（貧血）、白血細(xì)胞減少（胞減少）、血小板數(shù)量減少（血小板減少癥）。在服用施達(dá)賽期間，你需要定期檢查血象確認(rèn)血細(xì)胞計(jì)數(shù)。（2）施達(dá)賽的安全性已經(jīng)通過(guò)超過(guò)2000名CML患者至少兩年的驗(yàn)證。下面是施達(dá)賽的嚴(yán)重不良反應(yīng)信息：（1）血細(xì)胞減少：施達(dá)賽可能導(dǎo)致血紅細(xì)胞數(shù)量減少（貧血）、白血細(xì)胞減少（胞減少）、血小板數(shù)量減少（血小板減少癥）。在服用施達(dá)賽期間，你需要定期檢查血象確認(rèn)血細(xì)胞計(jì)數(shù)。（2）常出血或瘀傷；②大便鮮紅或黑色或呈柏油狀；③意識(shí)下降，頭痛，語(yǔ)音變化。（3）果你有以下癥狀，請(qǐng)立即告訴你的照顧者：①全身浮腫；②體重增加；③呼吸急促或咳嗽。（4）（5）肺動(dòng)脈高壓）：PAH可能在服用施達(dá)賽的任何階段出現(xiàn)。照顧者應(yīng)當(dāng)在患者服用藥物之前和期間確認(rèn)患者心臟和肺部情況。如果35/42你覺(jué)得呼吸急促、疲勞或者全身浮腫，立即告訴你的照顧者。你覺(jué)得呼吸急促、疲勞或者全身浮腫，立即告訴你的照顧者。（1）嘗試吃沒(méi)有味道的食物，避免油膩的、油炸的、辛辣的或甜的食物。（2）味飲料，牛奶制品，糖果，甜點(diǎn)，果凍，果脯，堅(jiān)果，酒精和煙草。（3）強(qiáng)自己做做不了的事情。3、達(dá)希納（尼洛替尼）[7]如果你有長(zhǎng)期的心律不整癥狀，請(qǐng)勿服