抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic課件

第13章抗癲癇和抗驚厥藥Antiepilepticandanticonvulsivedrugs

§1抗癲癇藥是一種發(fā)作性、短暫性大腦功能失調綜合癥。發(fā)作具有突然性、暫短性、反復性。1.癲癇（Epilepsy）Epilepsyisaneurologicaldisordercharacterizedbyshort,recurrentelectricalmalfunctionsofthebrainwhichleadstochangesinmuscleactivity,sensationandconsciousness.第13章抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptican1不同病因引起腦灰質N元群過度放電。局部病灶神經元同時去極化產生陣發(fā)性異常高頻放電，病灶異常放電向病灶周圍正常腦組織擴布，致腦組織廣泛興奮,出現(xiàn)特有驚厥癥狀。2.癲癇發(fā)作可能的原因向腦內注射谷氨酸可誘發(fā)異常高頻放電，向腦內注射GABAA受體拮抗劑也可誘發(fā)異常高頻放電。提示：癲癇發(fā)作與腦內谷氨酸（興奮性氨基酸）和GABA（抑制性氨基酸）失平衡有關不同病因引起腦灰質N元群過度放電。局部病灶神經元同時去極化產2Manyfactorsmaycontributetotheonsetofepilepsy.BraindamagerelatedtobirthBrainabnormalitiespresentbeforebirthBraininfectionsBraintumorsAbnormalitiesinbloodvesselsofthebrainHeadinjuriesDrugoralcoholabuseLeadpoisoningFamilyhistoryofseizuredisordersStrokeLowbloodsugarManyfactorsmaycontributeto3抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic課件4A.全身性發(fā)作癲癇大發(fā)作(強直-陣攣性發(fā)作)俗稱羊癲風。3.癲癇發(fā)作類型2)

癲癇持續(xù)狀態(tài)：短時間連續(xù)發(fā)生大發(fā)作，處于昏迷狀態(tài)且間歇期逐漸縮短，體溫升高。A.全身性發(fā)作癲癇大發(fā)作(強直-陣攣性發(fā)作)3.癲癇發(fā)作類型53)

癲癇小發(fā)作（失神發(fā)作）：兒童多見。以意識障礙為主，有極短暫神志喪失，凝神而無神，手中持物落地。無驚厥。歷時數(shù)秒或半分鐘。無記憶?？梢娔X電異常。4)

肌陣攣性發(fā)作：肌肉陣攣抽搐為主，持續(xù)數(shù)秒鐘。分為嬰兒痙攣、兒童肌陣攣、青春期后肌陣攣。B.限局性發(fā)作1)單純性限局性發(fā)作：一側肢體或面部肌群發(fā)生陣攣性痙攣或一側肢體感覺異常。抽停后，肢輕癱。2)綜合性限局性發(fā)作（精神運動性發(fā)作）：意識模糊，行為異常。清醒后，有的無記憶，有的則有。3)癲癇小發(fā)作（失神發(fā)作）：兒童多見。以意識障礙為主，有極6篩選抗癲癇藥常用動物實驗方法動物模型戊四唑（pentylenetetrazol,PTZ）誘發(fā)驚厥,觀察藥物對小發(fā)作的作用。最大電休克發(fā)作（maximalelectricshock,MES）,用于觀察藥物對大發(fā)作、限局性發(fā)作是否有效。點燃發(fā)作（kindledseizures)在動物特定腦區(qū)核團用電極（或藥物、溫度）給予閾下刺激，經1-2次/日反復刺激，引起放電現(xiàn)象，并出現(xiàn)放電加強現(xiàn)象。似大發(fā)作。篩選抗癲癇藥常用動物實驗方法動物模型戊四唑（pentylen7Pharmacokinetics：im局部產生沉淀，吸收不規(guī)則。90%血漿蛋白結合率，4-8mg/kg/d（口服）需1-2周達有效水平，顯效緩慢。口服大部分在腸道吸收，吸收緩慢而不規(guī)則，個體差異大。苯妥英鈉（phenytoinsodium）又名：大侖?。―ilantin）Pharmacokinetics：im局部產生沉淀，吸收不規(guī)8Pharmacologicaleffects：作用特點:選擇性好，抗癲癇同時不引起廣泛中樞抑制，不出現(xiàn)鎮(zhèn)靜，催眠作用。Mechanismsofaction：?有阻斷Na+通道、膜穩(wěn)定作用。減慢電壓依賴性Na+通道由失活態(tài)恢復到靜止態(tài)的速率。提高所謂“使用依賴性”（use-dependence）,即越是高頻異常放電神經元受抑制越明顯。對神經元正常放電無影響。?選擇性抑制電壓依賴性Ca2+通道（L、N型）?增強GABA抑制性神經遞質介導的抑制性反應。Pharmacologicaleffects：作用特點:9Clinicalusages1.治療癲癇大發(fā)作，緩慢靜注用于癲癇持續(xù)狀態(tài)，對精神運動性發(fā)作有效，但對小發(fā)作無效，甚能增加發(fā)作次數(shù)，禁用！2.外周神經痛：如三叉神經痛，舌咽神經痛等多種神經痛。3.快速型心律失常。注意：不能突然停藥，會誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。Clinicalusages1.治療癲癇大發(fā)作，緩慢靜注用10Untowardeffects：1.局部刺激：屬強堿性。口服刺激胃引起惡心，嘔吐；iv引起靜脈炎；長期應用引起齒齦增生。2.神經系統(tǒng)：偶見眩暈，失眠，頭痛，共濟失調，眼球震顫。3.血液系統(tǒng)：長期用藥影響葉酸吸收、代謝,致巨細胞貧血;也可引起粒細胞、血小板減少和再生障礙性貧血。定期檢查血象!4.過敏反應：皮膚瘙癢，皮疹，藥熱，剝脫性皮炎。5.其他：長期用加速維生素D代謝致骨軟化；誘導肝藥酶，促自身及其它藥物代謝；妊娠早期服藥有致畸報道Untowardeffects：1.局部刺激：屬強堿性?？?1與苯妥英鈉比較：1.顯效時間：出現(xiàn)快，口服0.1-0.2g，1-2h顯效2.選擇性：不高。較大劑量或連續(xù)應用出現(xiàn)嗜睡，精神萎靡，影響日常活動。苯巴比妥(phenobarbital),又名：魯米那（luminal）3.抗癇譜：似苯妥英鈉。對大發(fā)作療效好；iv治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，可在iv安定后用本藥im維持療效；對精神運動性發(fā)作有效；可用于青春期后肌陣攣；但對小發(fā)作和嬰兒肌痙攣效差。與苯妥英鈉比較：1.顯效時間：出現(xiàn)快，口服0.1-0.2121)延長GABAA受體介導Cl-的電流時間，但不影響通道開放的頻度；2)

抑制電壓依賴性的Ca2+通道，減少Ca2+流入突觸前神經末梢，減少以谷氨酸為代表的興奮性氨基酸釋放；3)

較大劑量，能抑制病灶的放電和病灶放電的擴布。Mechanismsofaction：1)延長GABAA受體介導Cl-的電流時間，但不影響通道開放13抗癇譜類似苯巴比妥。對大發(fā)作、精神運動性發(fā)作有效，與苯妥英鈉有協(xié)同作用?？膳c卡馬西平合用。但與苯巴比妥合用無意義。撲米酮（primidone）又稱去氧苯比妥。原形藥及體內氧化代謝產物——苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺（PEMA）均有藥理活性。用于：苯巴比妥和苯妥英鈉無效的大發(fā)作及精神運動性發(fā)作輔助治療藥抗癇譜類似苯巴比妥。對大發(fā)作、精神運動性發(fā)作有效，與苯妥英鈉14Pharmacokinetics：口服吸收不規(guī)則，4-8小時達血藥濃度高峰。單次給藥半衰期30-36小時。有肝藥酶誘導作用，反復用藥半衰期縮短到15-20小時?？R西平（carbamazepine）又稱酰胺咪嗪Clinicaluses：1.抗癲癇：廣譜抗癲癇。尤其對大發(fā)作、單純性限局性發(fā)作效好，為首選藥。Pharmacokinetics：口服吸收不規(guī)則，4-8小時15Mechanisms：與抑制海馬、網(wǎng)狀結構、下丘腦和杏仁核異常放電有關。分子機制類似苯妥英鈉，可能與其減慢電壓依賴性Na+通道由失活態(tài)恢復到靜止態(tài)速率有關；也與增強GABA在突觸后作用有關。2.治療三叉神經痛等3.可治療某些情感性精神?。喝缭昕?抑郁癥4.有抗利尿作用用于尿崩癥。Mechanisms：與抑制海馬、網(wǎng)狀結構、下丘腦和杏仁核異16對MES及點燃發(fā)作無效。但可對抗PTZ致驚作用，提高電驚厥閾值，可用于小發(fā)作治療（雖效略差于氯硝西泮，但副作用較前者小）。乙琥胺(ethosuximide)屬于琥珀酰亞胺類，結構與巴比妥類相似Mechanismsofaction：丘腦神經元有一種電壓調節(jié)鈣電流，為快滅活型鈣通道（T型）的低閾值電流，稱T電流。丘腦在小發(fā)作時出現(xiàn)3Hz異常放電，T電流與小發(fā)作時3Hz放電有關。乙琥胺可減弱T電流，抑制3Hz異常放電發(fā)生。對MES及點燃發(fā)作無效。但可對抗PTZ致驚作用，提高電驚厥閾17丙戊酸鈉（sodiumbalprroate）又稱敵百痙（depakene）為廣譜抗癇藥。對癲癇大發(fā)作、小發(fā)作、精神運動性發(fā)作、單純限局性發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作有效對大發(fā)作的作用次于苯巴比妥或苯妥英鈉，但在以上二藥無效時仍有效丙戊酸鈉（sodiumbalprroate）為廣譜抗癇藥。18Mechanismsofaction：增加腦內GABA含量?加強谷氨酸脫羧酶活性，增加GABA生成?抑制GABA轉氨酶和琥珀酸半醛脫氫酶活性，減少GABA代謝類似苯妥英鈉，減慢電壓依賴性Na+通道由失活態(tài)恢復到靜止態(tài)的速率類似乙琥胺，可減弱T電流，抑制來源于丘腦的3Hz異常放電發(fā)生Mechanismsofaction：增加腦內GABA含19苯二氮卓類地西泮iv用于癲癇持續(xù)狀態(tài)，首選藥。對小發(fā)作和精神運動性發(fā)作有一定療效，對大發(fā)作無效作用原理：與中樞性肌松作用有關。小劑量即可抑制脊髓的多突觸傳遞，對大腦網(wǎng)狀結構神經元的活動也有抑制作用。氯硝西泮抗癲癇作用強、出現(xiàn)作用快、抗癇譜廣。對癲癇小發(fā)作和兒童肌陣攣發(fā)作效果好。久用易耐受。苯二氮卓類地西泮作用原理：與中樞性肌松作用有關。小劑量即可抑20抗癲癇藥的應用原則：1.選藥要恰當：根據(jù)癲癇發(fā)作類型和腦電圖特征合理選藥。2.劑量要適宜：抗癲癇藥有效劑量個體差異較大，依病人具體情況定。宜從小量（低限）開始，到能控制發(fā)作并不出現(xiàn)嚴重不良反應為度。3.用藥種類要得當：一般用一種藥物，必要時聯(lián)合應用。服藥有規(guī)律。改換藥物逐步進行?？拱d癇藥的應用原則：1.選藥要恰當：根據(jù)癲癇發(fā)作類型和腦電圖21§2抗驚厥藥驚厥（convulsion）是臨床癥狀。全身肌群突然發(fā)生不隨意收縮（強直性，陣攣性），大多數(shù)由過度的中樞性沖動發(fā)放引起。造成驚厥原因：腦和腦膜感染，腦部其它疾病，小兒高熱，破傷風，子癇，癲癇，中樞興奮藥中毒等。糾正驚厥藥物：苯巴比妥，硫噴妥，水合氯醛，地西泮等硫酸鎂（megnesiumsulfate）§2抗驚厥藥驚厥（convulsion）是臨床癥狀。全身肌22口服在腸內難吸收，為常用的鹽性瀉藥。im或iv后產生吸收作用，血中Mg2+升高，產生中樞抑制、血管擴張、血壓下降、肌松。Mechanismsofaction：Ca2+促進運動N末梢釋放Ach，而Mg2+與Ca2+化學性質相似，可拮抗Ca2+促進運動N末梢釋放遞質的作用，Ach釋放減少，骨骼肌松弛治療破傷風和子癇引起的驚厥，為首選藥降血壓作用可用于高血壓腦病和高血壓危象安全性差，安全范圍窄，稍過量可抑制延髓呼吸中樞和血管運動中樞口服在腸內難吸收，為常用的鹽性瀉藥。im或iv后產生吸收作用23第13章抗癲癇和抗驚厥藥Antiepilepticandanticonvulsivedrugs

§1抗癲癇藥是一種發(fā)作性、短暫性大腦功能失調綜合癥。發(fā)作具有突然性、暫短性、反復性。1.癲癇（Epilepsy）Epilepsyisaneurologicaldisordercharacterizedbyshort,recurrentelectricalmalfunctionsofthebrainwhichleadstochangesinmuscleactivity,sensationandconsciousness.第13章抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptican24不同病因引起腦灰質N元群過度放電。局部病灶神經元同時去極化產生陣發(fā)性異常高頻放電，病灶異常放電向病灶周圍正常腦組織擴布，致腦組織廣泛興奮,出現(xiàn)特有驚厥癥狀。2.癲癇發(fā)作可能的原因向腦內注射谷氨酸可誘發(fā)異常高頻放電，向腦內注射GABAA受體拮抗劑也可誘發(fā)異常高頻放電。提示：癲癇發(fā)作與腦內谷氨酸（興奮性氨基酸）和GABA（抑制性氨基酸）失平衡有關不同病因引起腦灰質N元群過度放電。局部病灶神經元同時去極化產25Manyfactorsmaycontributetotheonsetofepilepsy.BraindamagerelatedtobirthBrainabnormalitiespresentbeforebirthBraininfectionsBraintumorsAbnormalitiesinbloodvesselsofthebrainHeadinjuriesDrugoralcoholabuseLeadpoisoningFamilyhistoryofseizuredisordersStrokeLowbloodsugarManyfactorsmaycontributeto26抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic課件27A.全身性發(fā)作癲癇大發(fā)作(強直-陣攣性發(fā)作)俗稱羊癲風。3.癲癇發(fā)作類型2)

癲癇持續(xù)狀態(tài)：短時間連續(xù)發(fā)生大發(fā)作，處于昏迷狀態(tài)且間歇期逐漸縮短，體溫升高。A.全身性發(fā)作癲癇大發(fā)作(強直-陣攣性發(fā)作)3.癲癇發(fā)作類型283)

癲癇小發(fā)作（失神發(fā)作）：兒童多見。以意識障礙為主，有極短暫神志喪失，凝神而無神，手中持物落地。無驚厥。歷時數(shù)秒或半分鐘。無記憶?？梢娔X電異常。4)

肌陣攣性發(fā)作：肌肉陣攣抽搐為主，持續(xù)數(shù)秒鐘。分為嬰兒痙攣、兒童肌陣攣、青春期后肌陣攣。B.限局性發(fā)作1)單純性限局性發(fā)作：一側肢體或面部肌群發(fā)生陣攣性痙攣或一側肢體感覺異常。抽停后，肢輕癱。2)綜合性限局性發(fā)作（精神運動性發(fā)作）：意識模糊，行為異常。清醒后，有的無記憶，有的則有。3)癲癇小發(fā)作（失神發(fā)作）：兒童多見。以意識障礙為主，有極29篩選抗癲癇藥常用動物實驗方法動物模型戊四唑（pentylenetetrazol,PTZ）誘發(fā)驚厥,觀察藥物對小發(fā)作的作用。最大電休克發(fā)作（maximalelectricshock,MES）,用于觀察藥物對大發(fā)作、限局性發(fā)作是否有效。點燃發(fā)作（kindledseizures)在動物特定腦區(qū)核團用電極（或藥物、溫度）給予閾下刺激，經1-2次/日反復刺激，引起放電現(xiàn)象，并出現(xiàn)放電加強現(xiàn)象。似大發(fā)作。篩選抗癲癇藥常用動物實驗方法動物模型戊四唑（pentylen30Pharmacokinetics：im局部產生沉淀，吸收不規(guī)則。90%血漿蛋白結合率，4-8mg/kg/d（口服）需1-2周達有效水平，顯效緩慢?？诜蟛糠衷谀c道吸收，吸收緩慢而不規(guī)則，個體差異大。苯妥英鈉（phenytoinsodium）又名：大侖丁（Dilantin）Pharmacokinetics：im局部產生沉淀，吸收不規(guī)31Pharmacologicaleffects：作用特點:選擇性好，抗癲癇同時不引起廣泛中樞抑制，不出現(xiàn)鎮(zhèn)靜，催眠作用。Mechanismsofaction：?有阻斷Na+通道、膜穩(wěn)定作用。減慢電壓依賴性Na+通道由失活態(tài)恢復到靜止態(tài)的速率。提高所謂“使用依賴性”（use-dependence）,即越是高頻異常放電神經元受抑制越明顯。對神經元正常放電無影響。?選擇性抑制電壓依賴性Ca2+通道（L、N型）?增強GABA抑制性神經遞質介導的抑制性反應。Pharmacologicaleffects：作用特點:32Clinicalusages1.治療癲癇大發(fā)作，緩慢靜注用于癲癇持續(xù)狀態(tài)，對精神運動性發(fā)作有效，但對小發(fā)作無效，甚能增加發(fā)作次數(shù)，禁用！2.外周神經痛：如三叉神經痛，舌咽神經痛等多種神經痛。3.快速型心律失常。注意：不能突然停藥，會誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。Clinicalusages1.治療癲癇大發(fā)作，緩慢靜注用33Untowardeffects：1.局部刺激：屬強堿性?？诜碳の敢饜盒模瑖I吐；iv引起靜脈炎；長期應用引起齒齦增生。2.神經系統(tǒng)：偶見眩暈，失眠，頭痛，共濟失調，眼球震顫。3.血液系統(tǒng)：長期用藥影響葉酸吸收、代謝,致巨細胞貧血;也可引起粒細胞、血小板減少和再生障礙性貧血。定期檢查血象!4.過敏反應：皮膚瘙癢，皮疹，藥熱，剝脫性皮炎。5.其他：長期用加速維生素D代謝致骨軟化；誘導肝藥酶，促自身及其它藥物代謝；妊娠早期服藥有致畸報道Untowardeffects：1.局部刺激：屬強堿性?？?4與苯妥英鈉比較：1.顯效時間：出現(xiàn)快，口服0.1-0.2g，1-2h顯效2.選擇性：不高。較大劑量或連續(xù)應用出現(xiàn)嗜睡，精神萎靡，影響日常活動。苯巴比妥(phenobarbital),又名：魯米那（luminal）3.抗癇譜：似苯妥英鈉。對大發(fā)作療效好；iv治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，可在iv安定后用本藥im維持療效；對精神運動性發(fā)作有效；可用于青春期后肌陣攣；但對小發(fā)作和嬰兒肌痙攣效差。與苯妥英鈉比較：1.顯效時間：出現(xiàn)快，口服0.1-0.2351)延長GABAA受體介導Cl-的電流時間，但不影響通道開放的頻度；2)

抑制電壓依賴性的Ca2+通道，減少Ca2+流入突觸前神經末梢，減少以谷氨酸為代表的興奮性氨基酸釋放；3)

較大劑量，能抑制病灶的放電和病灶放電的擴布。Mechanismsofaction：1)延長GABAA受體介導Cl-的電流時間，但不影響通道開放36抗癇譜類似苯巴比妥。對大發(fā)作、精神運動性發(fā)作有效，與苯妥英鈉有協(xié)同作用?？膳c卡馬西平合用。但與苯巴比妥合用無意義。撲米酮（primidone）又稱去氧苯比妥。原形藥及體內氧化代謝產物——苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺（PEMA）均有藥理活性。用于：苯巴比妥和苯妥英鈉無效的大發(fā)作及精神運動性發(fā)作輔助治療藥抗癇譜類似苯巴比妥。對大發(fā)作、精神運動性發(fā)作有效，與苯妥英鈉37Pharmacokinetics：口服吸收不規(guī)則，4-8小時達血藥濃度高峰。單次給藥半衰期30-36小時。有肝藥酶誘導作用，反復用藥半衰期縮短到15-20小時?？R西平（carbamazepine）又稱酰胺咪嗪Clinicaluses：1.抗癲癇：廣譜抗癲癇。尤其對大發(fā)作、單純性限局性發(fā)作效好，為首選藥。Pharmacokinetics：口服吸收不規(guī)則，4-8小時38Mechanisms：與抑制海馬、網(wǎng)狀結構、下丘腦和杏仁核異常放電有關。分子機制類似苯妥英鈉，可能與其減慢電壓依賴性Na+通道由失活態(tài)恢復到靜止態(tài)速率有關；也與增強GABA在突觸后作用有關。2.治療三叉神經痛等3.可治療某些情感性精神病：如躁狂-抑郁癥4.有抗利尿作用用于尿崩癥。Mechanisms：與抑制海馬、網(wǎng)狀結構、下丘腦和杏仁核異39對MES及點燃發(fā)作無效。但可對抗PTZ致驚作用，提高電驚厥閾值，可用于小發(fā)作治療（雖效略差于氯硝西泮，但副作用較前者?。Ｒ溢?ethosuximide)屬于琥珀酰亞胺類，結構與巴比妥類相似Mechanismsofaction：丘腦神經元有一種電壓調節(jié)鈣電流，為快滅活型鈣通道（T型）的低閾值電流，稱T電流。丘腦在小發(fā)作時出現(xiàn)3Hz異常放電，T電流與小發(fā)作時3Hz放電有關。乙琥胺可減弱T電流，抑制3Hz異常放電發(fā)生。對MES及點燃發(fā)作無效。但可對抗PTZ致驚作用，提高電驚厥閾40丙戊酸鈉（sodiumbalprroate）又稱敵百痙（depakene）為廣譜抗癇藥。對癲癇大發(fā)作、小發(fā)作、精神運動性發(fā)作、單純限局性發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作有效對大發(fā)作的作用次于苯巴比妥或苯妥英鈉，但在以上二藥無效時仍有效丙戊酸鈉（sodiumbalprroate）為廣譜抗癇藥。41Mechanismsofaction：增加腦內GABA含量?加強谷氨酸脫羧酶活性，增