海洋產(chǎn)物化學(xué)課件

海洋天然產(chǎn)物化學(xué)

（MarineNaturalProductsChemistry）

一、

概述：歷史、現(xiàn)狀、未來(lái)二、

主要海洋生物（海藻、海綿、珊瑚、其他）的化學(xué)成分

三、實(shí)例介紹

概述

一、海洋天然產(chǎn)物（又稱(chēng)海洋生物次生代謝產(chǎn)物）

主要指海洋生物中提取所得的有機(jī)物質(zhì)。按化合物類(lèi)型來(lái)分主要包括脂肪族，芳香族，萜類(lèi)，甾醇，和含氮、含硫、含鹵素等各種不同類(lèi)型的化合物。二、海洋天然產(chǎn)物化學(xué)

是研究海洋生物中產(chǎn)生的天然產(chǎn)物的提取、分離、純化、結(jié)構(gòu)調(diào)整、生物合成途徑等諸多化學(xué)問(wèn)題的一門(mén)新興學(xué)科，屬天然有機(jī)化學(xué)的一個(gè)重要分支。三、海洋天然產(chǎn)物化學(xué)研究的歷史

50年代已有人從事海洋生物中化學(xué)成分的研究，如河豚毒素。但一般公認(rèn)海洋天然產(chǎn)物的研究興起于60年代末70年代初。

1969年前列腺素15-PGA2的發(fā)現(xiàn)，掀起了海洋天然產(chǎn)物化學(xué)研究的第一個(gè)學(xué)潮。80年代后期是海洋天然產(chǎn)物化學(xué)研究的第二個(gè)高潮。

原因：科學(xué)技術(shù)的巨大進(jìn)步，高分辨核磁共振技術(shù)、質(zhì)譜技術(shù)的廣泛應(yīng)用等。結(jié)果：發(fā)現(xiàn)了一批具有重要應(yīng)用價(jià)值的海洋天然產(chǎn)物，例如苔蘚蟲(chóng)素（bryostadin1），膜海鞘素B（dideminB）等。

90年代海洋天然產(chǎn)物化學(xué)研究繼續(xù)快速發(fā)展，方興未艾。

表1.部分海洋藥物一覽藥物來(lái)源用途阿糖腺苷（Ara-A）海綿抗病毒，抗癌海人草酸紅藻驅(qū)蟲(chóng)藥頭飽菌素真菌抗生素活性鈣貝殼營(yíng)養(yǎng)劑魚(yú)肝油魚(yú)肝補(bǔ)維生素A、D鱟試劑鱟內(nèi)毒素測(cè)定瓊膠海藻培養(yǎng)基褐藻酸鹽海藻乳化劑角叉膠海藻懸浮劑巴丹沙蠶毒素農(nóng)用殺蟲(chóng)劑表2.正在研制中的一些海洋藥物藥物來(lái)源用途DidemninB膜海鞘科海鞘Trididemnumsalidum抗癌藥BryostatinA總合草苔蟲(chóng)Bugulaneritine抗癌藥HalichondrinB大田軟海綿Halichondriaokadai抗癌藥Punaglandin夏威夷八放珊瑚Telestoriisei抗癌藥DolastatinA海兔

Dolabellaauricularia抗癌藥Avarol貪婪倔海綿Dysideaavara抗AIDSTeleocidinB多種鏈霉素Streptomgcesspp抗癌藥Okadaicacid利馬原甲藻Prorocentrumlima細(xì)胞毒“FromhealthcaretoFoodadditives,marineNaturalproductscouldFindmanyapplications-WhichiswhytheyareCurrentythesubjectsofIntenseresearch.”

Dr.FrancescoPietra1.國(guó)際海洋藥物的研究現(xiàn)狀

海洋是一個(gè)巨大的生物資源寶庫(kù)

50萬(wàn)種生物，其中：

20萬(wàn)種較低等海洋生物，2萬(wàn)種海生植物。

次生代謝產(chǎn)物（Secondarymetabolites）

作用：

化學(xué)防御

Anti-fouling

信息傳遞等

特點(diǎn)：

化學(xué)結(jié)構(gòu)奇特、獨(dú)特；生理活性顯著、強(qiáng)效。

已發(fā)現(xiàn)6000余種海洋天然產(chǎn)物，

200多種申請(qǐng)了專(zhuān)利。郭躍偉中國(guó)海洋藥物，2000，2：51二、專(zhuān)利涉及的領(lǐng)域藥品

DidemineBDolastatin10Ara-A,etc.保健食品及食品添加劑DHAEPA蝦青素、-葫籮卜素等。技術(shù)/實(shí)驗(yàn)室工具藥酶類(lèi)：聚合脂酶、蛋白酶、塑料消化酶等。毒素類(lèi)：石房蛤毒素、芋螺毒素、河豚毒素、短裸甲藻毒素等。四、申請(qǐng)專(zhuān)利的化合物類(lèi)型Acetogenin大環(huán)內(nèi)酯（占1/3）EPA、DHA、前列腺素等。生物堿Dolastatin10,DidemineBetc。萜類(lèi)反/順--胡蘿卜素、蝦青素等。多糖類(lèi)UsingMarineNaturalProductsMarineNaturalProductsusedintheHealthSector海洋藥物研究

美、日、歐（共體）三足鼎立美國(guó)：NRC和NCI，5000萬(wàn)美元/年日本：海洋科學(xué)和技術(shù)中心，5000萬(wàn)美元/年海洋生物技術(shù)研究院，6000萬(wàn)美元/年歐共體：MAST計(jì)劃，10億歐洲貨幣單位/年原因

1.新藥需求壓力加大2.研究技術(shù)重大進(jìn)步3.生物工程技術(shù)發(fā)展推動(dòng)4.認(rèn)識(shí)趨向成熟

“Marinenaturalproductschemistryisessentiallyachildofthe1970’sthatdevelopedrapidlyduringthe1980’sandmaturedinthelastdecade.”D.J.Faulkner

學(xué)術(shù)上，通過(guò)開(kāi)展海洋天然產(chǎn)物化學(xué)研究，必將豐富天然產(chǎn)物化學(xué)的內(nèi)容，促進(jìn)有機(jī)化學(xué)和合成方法的發(fā)展；實(shí)踐上，通過(guò)研究海洋生物中的生物活性物質(zhì)，有可能尋找到新的藥物，對(duì)防治人類(lèi)重大疾病具有重要意義。當(dāng)前高技術(shù)的競(jìng)爭(zhēng)領(lǐng)域已從陸地轉(zhuǎn)向海洋，21世紀(jì)被喻為“海洋的世紀(jì)”。隨著世界人口的不斷增加和陸地資源的日益匱乏，各沿海國(guó)家均將目光投向了海洋生物資源這一最大和最后一片尚遠(yuǎn)未獲得有效開(kāi)發(fā)利用的領(lǐng)域。向海洋要食物，要藥物已成為21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)得以持續(xù)發(fā)展的重要因素。我國(guó)海域遼闊，歷史悠久。在古代勞動(dòng)人民就在海洋生物的應(yīng)用方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》：“海藻療癭”，“文蛤主惡瘡，蝕，主痔”，“牡蠣強(qiáng)關(guān)節(jié)，殺邪氣”等；世界最早的一部國(guó)家藥典-《唐本草》也記載了很多海洋藥物的內(nèi)容?！逗Ｋ幈静荨贰侗静菥V目》：記載了近百種海洋生物的性味功能和醫(yī)藥價(jià)值。

四、開(kāi)展海洋天然產(chǎn)物化學(xué)研究的意義及重要性

近年來(lái)，國(guó)外在海洋天然產(chǎn)物化學(xué)及其生理活性的研究方面進(jìn)展很快，取得了大批重要的成果，發(fā)現(xiàn)了很多具有強(qiáng)烈的抗菌或抗癌作用以及對(duì)神經(jīng)與心血管有生理作用的海洋分子，引起了各國(guó)科學(xué)家（特別是化學(xué)家）的強(qiáng)烈興趣和高度重視。海洋天然產(chǎn)物化學(xué)成為了國(guó)際上最活躍的研究領(lǐng)域之一。走在這一新興學(xué)科前沿的是美，日及德、法、意、西等一些科技發(fā)達(dá)國(guó)家。我國(guó)雖有歷史和資源兩方面的優(yōu)勢(shì)，但由于多方面的原因，在海洋天然產(chǎn)物化學(xué)研究方面還很落后。研究基礎(chǔ)薄弱，研究工作的深度和廣度與世界先進(jìn)水平相比存在著巨大明顯的差距，與我國(guó)海洋大國(guó)的地位很不相稱(chēng)。因此，為了在海洋生物高技術(shù)領(lǐng)域占有一席之地，我國(guó)必須十分重視對(duì)海洋天然產(chǎn)物化學(xué)的研究及相關(guān)專(zhuān)門(mén)人才的培養(yǎng)。海洋毒素

海洋毒素的研究一直是海洋天然產(chǎn)物化學(xué)的一個(gè)重要內(nèi)容。日本學(xué)者對(duì)海洋毒素的研究最為深入并取得了很大的成就。多數(shù)海洋毒素的結(jié)構(gòu)均很復(fù)雜、龐大，其結(jié)構(gòu)解析工作的難度非常高。1981年由Nakanishi等從甲藻Gymnodiniumbreve中分得的BrevetoxinB(1)是人類(lèi)獲得的第一個(gè)海洋天然毒素1。其巨大復(fù)雜的結(jié)構(gòu)是通過(guò)X－衍射方法才確定下來(lái)的。

組成BrevetoxinB像“梯子”一樣骨架的基本結(jié)構(gòu)單元是6-8元環(huán)聚醚。隨后發(fā)現(xiàn)了一系列結(jié)構(gòu)更大更復(fù)雜的海洋毒素，如Ciguatoxin2及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物Maitotoxin3，4等。這些化合物雖然結(jié)構(gòu)上與BrevetoxinB有明顯不同，但仍屬環(huán)聚醚類(lèi)毒素。

除了上述這些結(jié)構(gòu)龐大復(fù)雜的毒素分子外，海洋生物中還存在很多小分子毒素。這些化合物的結(jié)構(gòu)鑒定工作同樣具有相當(dāng)?shù)碾y度和挑戰(zhàn)性。由于近年來(lái)沿海毒藻爆發(fā)頻率的日益增加和伴隨出現(xiàn)的嚴(yán)重的甲殼類(lèi)動(dòng)物污染問(wèn)題，繼續(xù)不斷加強(qiáng)對(duì)海洋毒素的研究是十分重要和必要的?？梢哉f(shuō)只要人類(lèi)繼續(xù)食用海洋食物，對(duì)海洋毒素的研究就不能中止。

如海兔毒素，河豚毒素。海洋生物中的生物活性物質(zhì)

研究海洋生物中的生物活性物質(zhì)進(jìn)而開(kāi)發(fā)成為藥物是海洋天然產(chǎn)物化學(xué)研究另一個(gè)重要方面。盡管到目前為止還沒(méi)有一個(gè)藥品出現(xiàn)，但是有很多海洋天然產(chǎn)物來(lái)源的藥物正在進(jìn)行不同程度的臨床前或臨床研究，有望在不僅的將來(lái)成為藥品上市。這里僅舉幾個(gè)例子。在目前正在研究的抗癌海洋藥物中，Bryostatin1(3)是反映海洋生化藥物研究的歷史和將來(lái)發(fā)展趨勢(shì)的一個(gè)典型例子。

海洋生物中除發(fā)現(xiàn)很多抗腫瘤活性物質(zhì)外，還有許多抗炎活性成分，如PseudopterosinsA(13)22，E(14)23，Topsentin(15)24，Debromohemenialdisine(16)25和Scytonemin(17)26都有很強(qiáng)的抗炎作用，目前正在積極的開(kāi)發(fā)研

制過(guò)程中。

正在開(kāi)發(fā)研制中的抗炎海洋藥物海洋化學(xué)生態(tài)學(xué)

海洋天然產(chǎn)物化學(xué)家對(duì)海洋生物所產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物在生物體內(nèi)的自然功能一直很感興趣。很多重要化合物的發(fā)現(xiàn)是基于觀(guān)察到母體生物所表現(xiàn)出來(lái)的一些自然特性進(jìn)而跟蹤分離得到的。如生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)褐藻Stypopodiumzonale和海綿Latrunculiamagnifica均具有很強(qiáng)的魚(yú)毒性。通過(guò)對(duì)它們的化學(xué)成分進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)由褐藻S.zonale中分得的Stypoldione(21)32和由海綿L.magnifica中分得的LaturnculinA(22)33分別為這兩種生物使魚(yú)致死的主要活性成份。而這兩個(gè)化合物經(jīng)后來(lái)藥理研究發(fā)現(xiàn)亦具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒活性。

化學(xué)生態(tài)學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)很多海洋生物能夠代謝產(chǎn)生一些化學(xué)分子用作防御潛在天敵的進(jìn)攻、捕食的“武器”。如多種海藻的代謝產(chǎn)物能導(dǎo)致魚(yú)類(lèi)的拒食34?？茖W(xué)家還發(fā)現(xiàn)紅藻產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物（多鹵素取代的單萜類(lèi)成份）能夠被海兔Aplysiacalifornica選擇性地儲(chǔ)藏在其內(nèi)臟腺體和外皮部35，而裸腮類(lèi)軟體動(dòng)物Phyllideavaricosa所含的倍半萜異腈成分(23)是其食物海綿Hymeniacidonsp.的次生代謝產(chǎn)物36。

這些發(fā)現(xiàn)使得科學(xué)家有理由認(rèn)為很多失去堅(jiān)硬外殼保護(hù)的軟體動(dòng)物在長(zhǎng)期的進(jìn)化過(guò)程中發(fā)展了一種從它們的食物來(lái)源中攝取化學(xué)物質(zhì)用來(lái)防御潛在天敵捕食的策略37。很多無(wú)柄海洋生物代謝產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)具有抗附著生物附著（antifouling）在其軀體上的功能38。據(jù)此科學(xué)家希望能開(kāi)發(fā)出海洋天然產(chǎn)物抗附著藥品以取代現(xiàn)在使用的污染環(huán)境的含重金屬離子的抗附著劑。

在近10年來(lái)，很多科學(xué)家都發(fā)現(xiàn)了共生現(xiàn)象在海洋生態(tài)環(huán)境中的重要性，并推測(cè)很多重要海洋天然產(chǎn)物是由共生微生物所產(chǎn)生的。如最近發(fā)現(xiàn)海綿Theonellaswenhoei的兩個(gè)次生代謝產(chǎn)物SwinholideA(19)和環(huán)肽Theopalauamide(24)也存在于與其共生細(xì)菌中39。這一事實(shí)證實(shí)上述假設(shè)是有一定道理的。盡管很多共生細(xì)菌目前還無(wú)法由人工培養(yǎng)獲得，但是一種寄生蟲(chóng)Amphiscolopssp.的共生甲藻Amphidiniumsp.卻可在實(shí)驗(yàn)室人工培養(yǎng)并能產(chǎn)生許多細(xì)胞毒活性很強(qiáng)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物，如AmphidinalideB(25)40。

海洋生物似乎能提供無(wú)窮盡的新化合物。尤其是近年來(lái)海洋生物中新化合物發(fā)現(xiàn)的速度和數(shù)量均超出了人們的想象，且不斷有全新骨架的海洋化合物被報(bào)道。這些研究成果極大地豐富了有機(jī)化學(xué)的內(nèi)容和促進(jìn)了有機(jī)化學(xué)學(xué)科的發(fā)展。海洋有機(jī)物往往含有一些獨(dú)特的化學(xué)功能團(tuán)，如多鹵素取代的化合物41，含硫甲胺基功能團(tuán)的化合物42，43等等。一些倍半萜，二萜異腈，二倍半萜類(lèi)化合物主要是從海綿中發(fā)現(xiàn),而這類(lèi)化合物的生物合成途徑至今仍不清楚。以ManzamineA(26)為代表的大環(huán)二胺類(lèi)海洋生物堿是近年來(lái)海洋天然產(chǎn)物化學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。尤其是這類(lèi)化合物的生物合成途徑引起了化學(xué)家的極大興趣。

盡管缺乏實(shí)驗(yàn)根據(jù)，目前認(rèn)為這類(lèi)生物堿的生物合成前體是3－取代雙吡啶大環(huán)44。很多結(jié)構(gòu)復(fù)雜罕見(jiàn)的環(huán)肽，如從背囊類(lèi)動(dòng)物L(fēng)issoclinumpatella中發(fā)現(xiàn)的Ulithiacyclamide(27)45和從海綿Theonellaswinhoei中分得的Theonellamide(28)46等，也是一類(lèi)很重要的海洋天然產(chǎn)物。還有其它很多具有新穎奇特化學(xué)結(jié)構(gòu)的海洋天然產(chǎn)物，這里不一一贅述。

大環(huán)二胺類(lèi)生物堿的結(jié)構(gòu)類(lèi)型，

生物合成途徑簡(jiǎn)介SkeletonsofmacrocyclicdiaminealkaloidshithertoreportedfrommarinespongesCiminoandco-worker’sbiogeneticproposalfortheformation3-alkylpiperidinealkaloidsBaldwinandWhitelead’sproposalfortheformationofmanzamineseriesalkaloidsTABLE1PossibleretrosyntheticpathwayofsarainesA-C,saraines1-3andisosaraines1-3海洋天然產(chǎn)物化學(xué)的發(fā)展方向及前景

盡管海洋天然產(chǎn)物化學(xué)在過(guò)去25年里對(duì)有機(jī)化學(xué)學(xué)科的發(fā)展影響很大，但是這一學(xué)科的研究前景如何還很難預(yù)料。由于從海洋生物中找到了很多有重要的生物活性和藥用前景海洋有機(jī)物，使得各國(guó)，尤其是西方發(fā)達(dá)國(guó)家，對(duì)海洋天然有機(jī)化學(xué)研究均非常重視。美、日、歐洲各國(guó)都制定了開(kāi)發(fā)研究海洋生物活性物質(zhì)的計(jì)劃，大幅度地增加了對(duì)這一學(xué)科的經(jīng)費(fèi)投入，并取得了許多重要成果，形成了一個(gè)世界范圍的研究海洋天然產(chǎn)物的高潮。但是必須承認(rèn)科學(xué)家們對(duì)海洋生物研究的高漲熱情帶來(lái)的負(fù)作用就是會(huì)對(duì)海洋生態(tài)環(huán)境造成一定程度的破壞。雖然由于現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，儀器手段越來(lái)越靈敏，先進(jìn)，使得研究所需海洋生物的量的要求越來(lái)越少（甚至只需一個(gè)個(gè)體樣品即可），但即使這樣，有人估計(jì)，以目前的研究速度，再過(guò)20年可能采集到的海洋生物將基本上都被研究過(guò)了。在這種情況下，海洋天然產(chǎn)物化學(xué)將向何處發(fā)展呢？確切回答這個(gè)問(wèn)題很難。因?yàn)楝F(xiàn)在開(kāi)發(fā)研究新藥的手段多種多樣，包括計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，組合化學(xué)方法等。盡管如此，我認(rèn)為海洋天然產(chǎn)物化學(xué)家還將大有用武之地。因?yàn)楹Ｑ笾羞€存在有大量的海洋微生物。通過(guò)類(lèi)似于從土壤微生物中發(fā)現(xiàn)青霉素及其它抗生素的途徑，從海洋微生物中尋找新藥或新藥先導(dǎo)化合物將大有可為。雖然國(guó)際上幾年前對(duì)海洋微生物的研究還幾乎是空白，但近年來(lái)在這方面的研究進(jìn)展很快。美國(guó)、日本、加拿大及歐洲各國(guó)都對(duì)海洋微生物的生長(zhǎng)、培養(yǎng)研究十分重視，并取得了很大成就。海洋微生物與陸地微生物有著很大的不同，由于海洋中營(yíng)養(yǎng)成份的缺乏，迫使許多海洋微生物與富含營(yíng)養(yǎng)成份的海洋植物和動(dòng)物共生以獲得生存必需的營(yíng)養(yǎng)。這種現(xiàn)象在海洋微生物中很普遍并具有很高的特異結(jié)合選擇性。微生物物種之間爭(zhēng)奪宿主的競(jìng)爭(zhēng)也很激烈，導(dǎo)致很多微生物通過(guò)代謝產(chǎn)生一些小分子有機(jī)化合物來(lái)爭(zhēng)奪有限的營(yíng)養(yǎng)資源和進(jìn)行自我防御。而且由于生存環(huán)境的原因，很多海洋微生物的代謝產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，生物活性均與陸地微生物有明顯不同。這些化合物就是海洋微生物作為新藥藥源的重要基礎(chǔ)。雖然由海洋微生物發(fā)酵培養(yǎng)液中獲得海洋藥物的成功例子目前為數(shù)不多，但這一資源產(chǎn)生新藥的巨大潛力不可忽視。另外，隨著生物工程技術(shù)的發(fā)展，在不久將有可能通過(guò)將重要海洋生物產(chǎn)生的生物合成基因由一種海洋生物轉(zhuǎn)至另一種海洋生物以獲得足夠量的活性化合物。如果這一技術(shù)成為現(xiàn)實(shí)，將可利用基因工程技術(shù)，通過(guò)對(duì)基因修飾后的微生物的發(fā)酵培養(yǎng)來(lái)生產(chǎn)所需的重要生物活性海洋分子。海洋天然產(chǎn)物化學(xué)家的工作屆時(shí)也將轉(zhuǎn)向?qū)D(zhuǎn)基因發(fā)酵物中化學(xué)成分的提取分離結(jié)構(gòu)鑒定方面。只有這樣才能夠不斷從海洋生物中發(fā)現(xiàn)新化合物而同時(shí)又避免了過(guò)分采集海洋生物對(duì)海洋生態(tài)環(huán)境造成的破壞。預(yù)計(jì)這將是未來(lái)海洋天然產(chǎn)物化學(xué)研究的發(fā)展方向。海洋天然產(chǎn)物化學(xué)和其他學(xué)科間的關(guān)系一些海洋無(wú)脊椎動(dòng)物中的次生

代謝產(chǎn)物：結(jié)構(gòu)與生物活性郭躍偉中科院上海藥物研究所2.1.StudyofRenierasaraiSarainesisolatedfromtheMediterraneanspongeRenierasaraaraiY.-W.GUOetal,Tetrahedron,1996,52,8341-8Y.-W.GUOetal,Tetrahedron,1996,52,14961-14