計算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計

計算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計第一頁，共57頁。藥物：是人類用來預(yù)防、治療、診斷疾病，或為了調(diào)節(jié)人體功能、提高生活質(zhì)量、保持身體健康的化學(xué)品。新藥需求：對生活水平要求提高；對新疾?。℉IV、SARS、H1N1）的診斷與治療；耐藥性。藥物的設(shè)計與研發(fā)：成為一門新的學(xué)科。第二頁，共57頁。我國制藥業(yè)目前狀況：以仿制為主，自己創(chuàng)制的新藥僅占2％-3％。藥物研發(fā)的時間和費(fèi)用：一種新藥，花費(fèi)10~12年，耗資10億美元。計算機(jī)輔助藥物設(shè)計：發(fā)展新的理論計算方法，從傳統(tǒng)偶然發(fā)現(xiàn)到計算機(jī)輔助設(shè)計。第三頁，共57頁。第四頁，共57頁。新藥研究的三個重要階段先導(dǎo)(導(dǎo)向)化合物(Leadcompound)的發(fā)現(xiàn);先導(dǎo)化合物的優(yōu)化研究;臨床與開發(fā)研究。第五頁，共57頁。第六頁，共57頁。第七頁，共57頁。新藥物研究的主要途徑天然產(chǎn)物的獲得(先導(dǎo)藥物主要來源);現(xiàn)有藥物的開發(fā)(包括部分結(jié)構(gòu)改造);生理學(xué)機(jī)理研究(包括代謝研究);90年代誕生了組合化學(xué)(CombinatorialChemistry)；偶然發(fā)現(xiàn)與隨機(jī)篩選藥物合理設(shè)計與高通量篩選(MassScreeningorHighThroughputScreening)第八頁，共57頁。第九頁，共57頁。青霉素的發(fā)現(xiàn)

1928年的一天，弗萊明和往常一樣，一到實驗室，便觀察培養(yǎng)皿里的葡萄球菌的生長情況。突然，他發(fā)現(xiàn)一個培養(yǎng)皿里生長了一團(tuán)青綠色的霉。他注意到，青霉周圍呈現(xiàn)出一片清澈。弗萊明立刻意識到，這是葡萄球菌被殺死的跡象。為了證實自己的判斷，弗萊明用吸管從培養(yǎng)皿中吸取了一滴溶液，涂在干凈的玻璃上，然后放在高倍顯微鏡下觀察。結(jié)果，溶液里一個葡萄球菌也沒有。發(fā)現(xiàn)，青霉所分泌的物質(zhì)，對白喉菌、炭疽菌等，都有強(qiáng)效的殺菌效果。第十頁，共57頁。第十一頁，共57頁。計算機(jī)輔助藥物設(shè)計傳統(tǒng)藥物設(shè)計具有很大的盲目性，一般平均要篩選10000種化合物以上才能得到一種新藥，因此開發(fā)效率很低。隨著計算機(jī)技術(shù)及計算化學(xué)、分子生物學(xué)和藥物化學(xué)的發(fā)展，藥物設(shè)計進(jìn)入了理性階段，它是依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)以及遺傳學(xué)等生命科學(xué)的研究成果，針對潛在的藥物設(shè)計靶點，并參考其它類源性配體或天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，利用計算化學(xué)和分子模擬方法設(shè)計出合理的藥物分子。第十二頁，共57頁。第十三頁，共57頁。第十四頁，共57頁。第十五頁，共57頁。第十六頁，共57頁。第十七頁，共57頁。白血病青光眼第十八頁，共57頁。第十九頁，共57頁。藥物設(shè)計目標(biāo)：設(shè)計一個與受體結(jié)合能力強(qiáng)的化合物第二十頁，共57頁。依據(jù)酶催化反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)設(shè)計第二十一頁，共57頁。計算受體與配體相互作用的方法量子化學(xué)法QM分子力學(xué)MM量子化學(xué)與分子力學(xué)結(jié)合方法QM/MM第二十二頁，共57頁。分子力學(xué)方法第二十三頁，共57頁。分子力學(xué)優(yōu)缺點優(yōu)點：計算速度快概念清楚，便于理解及應(yīng)用缺點：不能處理電荷的極化現(xiàn)象不能很好處理金屬原子不能處理化學(xué)鍵的斷裂第二十四頁，共57頁。第二十五頁，共57頁。第二十六頁，共57頁。0.5~1.0第二十七頁，共57頁。第二十八頁，共57頁。第二十九頁，共57頁。第三十頁，共57頁。第三十一頁，共57頁。第三十二頁，共57頁。第三十三頁，共57頁。第三十四頁，共57頁。第三十五頁，共57頁。第三十六頁，共57頁。第三十七頁，共57頁。類藥5規(guī)則類藥五原則，是輝瑞公司資深藥物化學(xué)家ChristopherA.Lipinski在1997年提出的篩選類藥分子的五條基本法則，符合Lipinski規(guī)則的化合物會有更好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，在生物體內(nèi)代謝過程中會有更高的生物利用度，因而也更有可能成為口服藥物。類藥五原則（ruleoffive）也稱為Lipinski規(guī)則，其內(nèi)容如下：一個小分子藥物中要具備以下性質(zhì)

1.分子量小于500；

2.氫鍵給體數(shù)目小于5；3.氫鍵受體數(shù)目小于10；4.脂水分配系數(shù)小于5；

5.可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過10個。第三十八頁，共57頁。類藥5規(guī)則在長期的實踐過程中，藥物化學(xué)家們對Lipinski規(guī)則作出簡化，形成“四規(guī)則”和“三規(guī)則”，但是四規(guī)則和三規(guī)則有時仍然被稱作“五規(guī)則”，這里的五指的是各條規(guī)則的判別值均為5或500。簡化后的四規(guī)則去掉了關(guān)于可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量限制；三規(guī)則進(jìn)一步去掉了對氫鍵受體數(shù)量的限制。這是根據(jù)口服藥物總結(jié)出的經(jīng)驗型規(guī)律，是小分子藥物設(shè)計的有效指導(dǎo)原則。第三十九頁，共57頁。脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)（lipo-hydropartitioncoefficient）為化合物在脂相和水相間達(dá)到平衡時的濃度比值，通常是以化合物在有機(jī)相中的濃度為分子，在水相中的濃度為分母。脂水分配系數(shù)越大，越易溶于脂，反之則越易溶于水。易溶于脂的物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)呈現(xiàn)親脂性或疏水性，而易溶于水的現(xiàn)象稱為親水性脂水分配系數(shù)以P表示，化合物在有機(jī)相中濃度Co，在水相的濃度Cw

第四十頁，共57頁。脂水分配系數(shù)(cont.)Sincethedifferencesareusuallyonaverylargescale,Log10(P)isused.OH1-octanolOHHwater第四十一頁，共57頁。第四十二頁，共57頁。基于密度泛函理論與蛋白模型的流感病毒抑制劑的設(shè)計第四十三頁，共57頁。Neuraminidases

cleavehostreceptorshelpreleaseofnewvirions第四十四頁，共57頁。流感病毒神經(jīng)氨酸酶與抑制劑的復(fù)合物第四十五頁，共57頁。第四十六頁，共57頁?；诿芏确汉c蛋白模型的方法傳統(tǒng)力場計算方法：缺點：精度低，不具有普遍性；優(yōu)點：速度快。傳統(tǒng)量子力學(xué)方法：缺點：速度慢，體系小，沒有被廣泛應(yīng)用；優(yōu)點：精度高；基于蛋白模型與密度泛函的方法：簡化計算體系，提高計算精度；第四十七頁，共57頁。蛋白模型方法的應(yīng)用

－流感病毒抑制劑的設(shè)計流感病毒的危害性：傳染性強(qiáng)；威脅生命安全，例如H5N1、H1N1。神經(jīng)氨酸酶流感藥物：扎那米韋(Zanamivir)、奧塞米韋(Oseltamivir)。新型流感病毒抑制劑的必要性：抗藥性的新變異病毒的出現(xiàn)；提高藥效。第四十八頁，共57頁。蛋白質(zhì)三維晶體結(jié)構(gòu)（PDB:1FKG）受體蛋白質(zhì)模型（~400個原子）DFT方法優(yōu)化各項構(gòu)型（蛋白質(zhì)模型，配體，蛋白質(zhì)-配體復(fù)合體）計算各項能量受體蛋白與配體的相互作用能判斷配體與受體的結(jié)合能力強(qiáng)弱配體設(shè)計蛋白質(zhì)三維晶體結(jié)構(gòu)（PDBcode:1FKG）受體蛋白質(zhì)模型（~400個原子）DFT方法優(yōu)化各項構(gòu)型（蛋白質(zhì)模型，配體，蛋白質(zhì)-配體復(fù)合體）計算各項的能量受體蛋白與配體的相互作用能判斷配體與受體的結(jié)合能力強(qiáng)弱配體設(shè)計研究方法第四十九頁，共57頁。FKBP12與抑制劑的復(fù)合物thebindingpocketofFKBP12第五十頁，共57頁。FKBP12與抑制劑的復(fù)合物

DFT結(jié)果第五十一頁，共57頁。FKBP12與抑制劑的復(fù)合物

Autodock結(jié)果第五十二頁，共57頁。第五十三頁，共57頁。基于奧塞米韋(Oseltamivir)的抑制劑設(shè)計

已設(shè)計了5個化合物，其活性約為奧塞米韋的1