實驗室分析結(jié)果超標(biāo)處理

實驗室分析結(jié)果超標(biāo)處理0為何要建立OOS處理程序?qū)嶒炇夜ぷ饕?guī)范的要求GMP和GLP工作的新要求排除偶然性FDA新頒布了OOS處理程序指南OOS的特性00S處理程序很麻煩,至今沒有統(tǒng)一的流程,FDA給出的指南只規(guī)定了注意要點.OOS應(yīng)盡量避免,這與GMP管理水平直接掛鉤.OOS的基本流程:分析結(jié)果出現(xiàn)可疑或超標(biāo)實驗室初級調(diào)查3?判定是否為00S進行RepeatTest,Retest，和/或Resample（這期間可以從實驗室調(diào)查范圍擴大到生產(chǎn)相關(guān)的領(lǐng)域）得出OOS調(diào)查結(jié)論CAPAOOS結(jié)果的分類---實驗誤差---與工藝無關(guān)或操作誤差---與工藝相關(guān)或與生產(chǎn)相關(guān)的誤差幾個重要定義單次測試:一次測試即可得到數(shù)據(jù)的測試平行測試:同一樣品,二次稱重,分別制備處理樣品,用同一方法進行的測試.必須規(guī)定數(shù)據(jù)處理的方法.分析結(jié)果的可比性:兩個單次測試數(shù)據(jù)和平行測試的兩個數(shù)據(jù),可比性以相對偏差RD表示RD的有關(guān)參考值含量測定：儀器分析RDS2%化學(xué)分析RD<0.3%(滴定)生化分析RD<15%幾個重要定義雜質(zhì)測定：RD<15%殘留溶劑：RD<15%原始樣品(OriginalSample)第一次取得的樣品(不是留樣,應(yīng)保存好,密閉防潮)原始配制樣品(OriginalSamplePreparation)用原始樣品配制的用于測試的樣品幾個重要定義復(fù)測(RepeatTest)用原始配制樣品進行的再次測試前提是樣品應(yīng)穩(wěn)定,有些樣品有時間,溫度,密閉等特殊要求重測(Retest)用原始樣品重復(fù)全部測試過程,包括樣品配制過程,一般由另一個分析人員進行幾個重要定義重新取樣(Resample)從原批號相同的容器中再次抽取的樣品重新取樣應(yīng)有QA批準(zhǔn)控制批(樣品)ControlLot(Sample)已分析合格的批號,或認可的標(biāo)準(zhǔn)品控制樣品應(yīng)有正確的貯藏,減少其變化,以保證控制樣品的可比性,避免結(jié)果誤導(dǎo)(非常重要)幾個重要定義留樣(RetainedSample)與原始樣品同時從同一容器中抽取的供留樣的樣品分析員的職責(zé)分析員的基本職責(zé):應(yīng)知道正確的測試過程,以及引起OOS存在的可能問題2?應(yīng)確認儀器符合GMP要求,所有儀器均經(jīng)過校正應(yīng)進行系統(tǒng)適應(yīng)性試驗4?應(yīng)先檢查樣品和標(biāo)準(zhǔn)品的符合性，當(dāng)出現(xiàn)問題，沒有明確的解釋時，應(yīng)保留樣品并通知00S管理員如果差錯是明顯的,應(yīng)立即記錄進行實驗室初級調(diào)查OOS管理員的職責(zé)OOS管理員的基本職責(zé)1?當(dāng)00S發(fā)生時，與分析員討論檢測方法,確認分析員對正確實驗過程的認識度與實驗情況檢查分析時的原始數(shù)據(jù),包括色譜圖,光譜圖,以及不尋?；蚩梢傻男畔⒋_認儀器的性能確認使用到的標(biāo)準(zhǔn)品,溶劑,試劑及其它溶液,應(yīng)符合其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)評價測試方法的有效性,以確認其是經(jīng)過驗證的方法OOS管理員的職責(zé)FDA建議00S管理員：每一步的調(diào)查都要進行詳細的記錄,這是很重要的OOS管理員不要把目光局限在單個問題上，而是要注意00S問題是否出現(xiàn)在整個質(zhì)量保證體系中.頻繁發(fā)生的OOS可能是由于人員培訓(xùn)的不到位,預(yù)維護工作的缺失,沒有正確校正的儀器或者粗心的工作.但是，不管00S來源于那一方面,CAPA(CorrectiveActionandProtectiveAction)糾正和預(yù)防措施都必須進行以保證下次同樣的問題不會再發(fā)生OOS調(diào)查三要素及時徹底全面的記錄分析結(jié)果P0的判斷可疑結(jié)果:超標(biāo)或合格但偏出正常值此時:該可疑結(jié)果不能作為可報告的結(jié)果保留原始記錄與原始配制樣品等進行實驗室初級調(diào)查實驗室初級調(diào)查誰進行實驗室初級調(diào)查?實驗分析人員自己誰審核初級調(diào)查表?OOS管理員（企業(yè)內(nèi)部決定）實驗室初級調(diào)查實驗室初級調(diào)查內(nèi)容（不僅以下）:?分析操作根據(jù)有效的分析方法（SOP的正確性）?稱重（天平狀況,每天校正,用接近稱量值的砝碼）?樣品配制（溶劑,體積）?試劑（質(zhì)量,有效期）?數(shù)據(jù)處理（原始數(shù)據(jù),計算式）?文件記錄（有無差錯）初級調(diào)查結(jié)束后當(dāng)初級調(diào)查結(jié)束后，結(jié)果報告OOS管理員：發(fā)現(xiàn)實驗室差錯糾正錯誤后，重新測定（Retest）如何糾正錯誤以及后續(xù)預(yù)防措施可以書面化歸入OOS調(diào)查記錄初級調(diào)查結(jié)束后B.未發(fā)現(xiàn)差錯,鑒定為00S,提交00S管理員解決--進行00S調(diào)查--判斷樣本的最終分析結(jié)果（究竟好還是不好）OOS調(diào)查調(diào)查過程是靈活多變的,但是要全面記錄:為什么要做這個調(diào)查項目,做的過程,以及結(jié)果.FDA的調(diào)查例子:A.如果是一臺比較陳舊的儀器，那么可以使用再進樣的方式進行確認，因為進樣時可能會有氣泡產(chǎn)生,影響了結(jié)果.再進樣的調(diào)查方式是證明是否由儀器產(chǎn)生問題的最有力證據(jù)OOS調(diào)查FDA的調(diào)查例子：某些特殊制劑的檢查是很多個制劑單元混合后檢查的.可以采用單獨制劑單元的檢查方式來進行調(diào)查.制劑的提取方式直接影響到檢驗結(jié)果，不完全的提取會使分析結(jié)果不正確,這牽涉到分析方法的驗證.實驗室00S調(diào)查流程當(dāng)P0發(fā)生可疑或超標(biāo)時‘Repeattest1次得結(jié)果P1,同時進行控制樣品的分析.有三種情況出現(xiàn)：A.P1與P0有可比性（相同）,并且控制樣品的分析結(jié)果顯示正常，說明不是實驗室方面的問題，而是樣本的問題;報告P0和P1結(jié)果，提交QA解決?（再取樣或直接拒絕）實驗室OOS調(diào)查流程不管P1和P0具有可比還是不可比性，控制樣品的分析結(jié)果出現(xiàn)不正常，此時應(yīng)全面的調(diào)查原因.P1和P0不可比（不相同）,但是控制樣品的分析結(jié)果是正常的?那么再進行一次Retest,得到結(jié)果P2P2的處理P2與P1比較：P2與P1有可比性（即超標(biāo)-不超標(biāo)-不超標(biāo)），基本判斷該樣本的分析結(jié)果是P2（即不超標(biāo)）P2與P1沒有可比性（即超標(biāo)-不超標(biāo)-超標(biāo)），說明樣本有問題，提交QA討論,可能重新取樣超標(biāo)-不超標(biāo)-不超標(biāo)雖然可以基本判斷樣本沒有問題（不超標(biāo)）,但是仍不能解決問題，因為P0的超標(biāo)結(jié)果是不能隨意舍去的.解決方案1（推薦）：繼續(xù)進行全面的調(diào)查，直至找到P0可疑的原因,最徹底，也是最麻煩的解決解決方案2：若原始配制樣品穩(wěn)定，用原始配制樣品復(fù)測2次單次結(jié)果，用原始樣品重測4次單次結(jié)果超標(biāo)-不超標(biāo)-不超標(biāo)解決方案2：若原始配制樣品不穩(wěn)定，用原始樣品重測6次單次結(jié)果對P0及上述6次結(jié)果作數(shù)理統(tǒng)計（t檢驗）:置信限95%（a=0.05）,看是否可相信若可信,取平均值作為最終結(jié)果若不可信,則為樣本問題，提交QA解決.提交QA后當(dāng)00S問題提交QA后,正式調(diào)查已超出實驗室范圍，這時必須有SOP對正確行動的注意事項進行詳細說明.QA應(yīng)進行全面審核,然后多管齊下.懷疑樣本有問題,沒有代表性,可以重新取樣全面審核批生產(chǎn)記錄,詢查生產(chǎn)過程中是否有不尋?，F(xiàn)象出現(xiàn).進一步懷疑分析方法的準(zhǔn)確性需要討論的幾個問題1.重要測試項目一般會用控制樣品作對比分析 含量 雜質(zhì) 熔點(熔點相對比較穩(wěn)定,可以采用控制樣品)需要討論的幾個問題2.—般測試項目可用原始樣品重測(Retest) 溶液顏色 pH值 濁度 干燥失重 熾灼殘渣等因為控制樣品以上項目的重復(fù)性比較查需要討論的幾個問題2.重測(Retest)的原則應(yīng)是原始樣品,或是用同時取樣的留樣;最低限度為重新取樣的樣品,但是應(yīng)與原始樣品取自相同容器.重測的目的是分離OOS結(jié)果,但是重測不能無限進行下去.一旦確定OOS原因是非工藝操作誤差或工藝誤差,為了使產(chǎn)品合格而進行的重測就不可信.不能采取不同的重測記錄表格.需要討論的幾個問題分析結(jié)果的平均值含量均勻度和溶出度測試不能用平均值,因為藥典有規(guī)定.其它測試結(jié)果，如果結(jié)果是采用一個00S值和單個的合格值平均后符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，是不可取的，應(yīng)對這個00S值進行檢查和解釋.需要討論的幾個問題重新取樣不能依賴重新取樣?重新取樣并檢驗成功，并不能使最初的00S結(jié)果無效.只有當(dāng)證據(jù)證明最初的樣品不具有代表性或者不正確的制備,才可以進行重新取樣.不能通過重新取樣來設(shè)想00S是由初次取樣造成的需要討論的幾個問題穩(wěn)定性實驗中的OOS初次發(fā)生00S,應(yīng)按00S程序處理再次發(fā)生00S,不必進行00S調(diào)查程序，但應(yīng)測試控制樣品需要討論的幾個問題超限值定義:在用驗證過的方法檢測得到一系列的數(shù)據(jù)中,有一個值明顯不同于其它值,這個值稱為超限值.超限值是00S,但當(dāng)只有進行數(shù)理統(tǒng)計計算后發(fā)現(xiàn)該超限值是不可信的，才進行00S程序；即如果超限值是數(shù)理統(tǒng)計可信的,那么它依然可以和其它正常值進行平均后得到最終結(jié)果需要討論的幾個問題6.超限值超限值使用的局限:只有微生物法含量測定或微生物比濁度測試才可以使用必須在00S中規(guī)定，超限值數(shù)理統(tǒng)計時的最小結(jié)果數(shù)量與數(shù)理統(tǒng)計計算方式需要討論的幾個問題7?有些中間過程檢測的結(jié)果超標(biāo)不是00S，因為這些中間過程