藥品分析方法建立及驗證-從質(zhì)量控制出發(fā)

藥品分析方法建立及驗證——從質(zhì)量控制出發(fā)2016.03.23健康元生物醫(yī)藥有限公司目錄

方法開發(fā)考慮方法哪里來開發(fā)什么方法

檢測方法初識

分析方法驗證分析方法確認及再驗證方法考慮慮原則預(yù)期的監(jiān)監(jiān)督機構(gòu)構(gòu)期望產(chǎn)品質(zhì)量量參數(shù)對對安全性性和有效效性的預(yù)預(yù)期影響響分子的具具體開發(fā)發(fā)經(jīng)驗來自之前前以開發(fā)發(fā)的類似似分子的的平臺經(jīng)經(jīng)驗方法開發(fā)發(fā)考慮折疊結(jié)構(gòu)構(gòu)可以防防止生物物制品降降解，但但同時使使分子的的某些部部分難以以被檢測測到被結(jié)構(gòu)所所保護的的易受影影響基團團延緩了了降解過過程（氧氧化、脫脫酰胺基基、切斷斷和聚合合）完整結(jié)構(gòu)構(gòu)使得分分析方法法很難檢檢測到內(nèi)內(nèi)部的變變化在某些分分析中保保持三維維結(jié)構(gòu)是是很重要要的（如如SEC），但在在其他一一些分析析中則需需拆開折折疊結(jié)構(gòu)構(gòu)（如變變性凝膠膠電泳））方法開發(fā)發(fā)考慮如何解釋釋不是針針對完整整分子而而是針對對裂解部部分所進進行的檢檢測而獲獲得的數(shù)數(shù)據(jù)有時有必必要將一一個蛋白白分子裂裂解為所所需的片片段，然然后對所所關(guān)注的的片段進進行分析析，如用用于蛋氨氨酸氧化化測定肽肽圖多數(shù)時候候片段并并非以簡簡單直接接或線性性的方式式與完整整分子相相關(guān)聯(lián)（（不再是是1：1）需要明確確地確定定完整分分子的片片段進行行分析而而得到的的某些參參數(shù)的報報告值方法開發(fā)發(fā)考慮從不同正正交試驗驗或從主主要和輔輔助試驗驗所得的的雜質(zhì)量量并不是是可以累累加的生物制品品需要多多項檢測測來檢量量其多種種特性，，如電荷荷、分子子大小等等如果一個個分子包包含多種種修飾，，則它將將被多次次計算，，但是降降解的分分子仍然然只有一一個所以不同同檢測所所得到的的值是不不能累加加的方法開發(fā)發(fā)考慮對于所要要分析的的蛋白質(zhì)質(zhì)物種，，通常無無法獲得得純的樣樣品用來進行行加樣/回收的物物質(zhì)是所所要分析析的蛋白白質(zhì)物種種（雜質(zhì)質(zhì)）的富富集物，，而不是是純化物物很多時候候，峰并并不能達達到基線線分離可容許實實驗誤差差較大定量限較較高方法開發(fā)發(fā)考慮基質(zhì)（配配方組成成）或酸酸堿度變變化、自自由巰基基的出現(xiàn)現(xiàn)等，可可能在分分析過程程中形成成原來并并不存在在的雜質(zhì)質(zhì)通過溶液液交換消消除基質(zhì)質(zhì)影響減少暴露露于過高高或過低低酸堿度度溶液的的時間在某些特特定方法法中，自自由巰基基會導(dǎo)致致分析方方法造成成的雜質(zhì)質(zhì)這些都是是要設(shè)法法避免方法開發(fā)發(fā)考慮1.生物學(xué)活活性：是是反映生生物技術(shù)術(shù)藥物質(zhì)質(zhì)量的重重要指標標，通常常使用細細胞或動動物進行行測定，，誤差相相對較大大。不同同批細胞胞、血清清、或其其它易變變性物質(zhì)質(zhì)對測定定方法的的準確度度和精密密性均有有影響。。2.生物技術(shù)術(shù)藥物多多為生物物大分子子藥物，，具有分分子量大大、結(jié)構(gòu)構(gòu)多樣性和和可變性等等特點，，結(jié)構(gòu)的的細微變變化可影影響藥物物的活性性和質(zhì)量量。3.對酸、堿堿、高溫溫、凍融融等不穩(wěn)穩(wěn)定，保保存、運運輸條件件不當(dāng)會會影響藥品質(zhì)量，并并可能導(dǎo)導(dǎo)致方法法轉(zhuǎn)移困困難或失失敗。4.標準物質(zhì)質(zhì)：活性性標準品品、含量量標準品品、理化化對照品品，根據(jù)據(jù)情況可能分別制備備，保存存、運輸輸條件相相對較高高，需對對其穩(wěn)定定性進行行認真分析析與評價。。方法哪里里來標準方法法（或正正式方法法、法定定方法））一般是指指已有國國家標準準的質(zhì)控控方法，，WHO推薦的質(zhì)質(zhì)控方法法也可作作為重要要參考。。此類方方法在被被確定為為標準方方法前已已經(jīng)過了了適當(dāng)?shù)牡尿炞C。。申報者者應(yīng)說明明方法的的來源，，并附具具體方法法。研制制單位在在首次采采用此類類方法前前，也應(yīng)應(yīng)對該方方法進行行適當(dāng)?shù)牡尿炞C，，如進行行專屬性性和精密密度的驗驗證，以以便證明明在實際際的使用用條件下下該方法法也是適適用的。。標準方法法的替代代方法此類方法法系指由由申報者者提出的的可取代代標準方方法的替替代方法法。申報報者在決決定采用用此類方方法時應(yīng)應(yīng)持慎重重的態(tài)度度，并需需提供表表明新方方法等同同于或優(yōu)優(yōu)于原方方法的依依據(jù)以及及全面的的驗證資資料，包包括兩種種方法的的比較性性資料。。來自參考考文獻的的方法是指在專專業(yè)雜志志或著作作上發(fā)表表并介紹紹的方法法，一般般要認真真對待此此類方法法，并需需進行全全面的驗驗證。應(yīng)應(yīng)說明參參考文獻獻的出處處，附原原文及譯譯文。自己建立立的方法法對于某些些產(chǎn)品，，尤其是是創(chuàng)新性性產(chǎn)品來來講，由由于缺少少可參考考的方法法，通常常需要自自己建立立一種新新的分析析方法，，對于這這類方法法需進行行全面而而嚴格的的驗證。。開發(fā)什么么方法適用于所所有分子子的方法法蛋白濃度度或含量量紫外/可見光光光度法（（基于消消光系數(shù)數(shù)，靈敏敏度低，，干擾物物多）高效液相相色譜法法（基于于標準樣樣校正））BCA//TCA/G250（基于標標準樣校正，基基質(zhì)有可能干擾擾)電荷概括括離子交換換色譜（（原始狀狀態(tài)）毛細管等等電聚焦焦法（原原始狀態(tài)態(tài)和局部部變性狀狀態(tài)）開發(fā)什么么方法適用于所所有分子子的方法法分子大小小概況SEC（原始狀狀態(tài)）凝膠電泳泳法（非非折疊（（變性））狀態(tài)））病毒樣顆顆粒概況況電鏡（局局部原始始狀態(tài)，人人為影響響因素大大）DLS（原始狀態(tài)，分分辨率差差，大小小精準））SEC（原始狀狀態(tài)，流流動相會會影響蛋蛋白狀態(tài)態(tài)）開發(fā)什么么方法適用于所所有分子子的方法法雜質(zhì)殘留留量HPLC（基于標標準樣校校正或自自身對照照）GC（對殘留留溶劑））ICP//AAS（對元素素測定））Elisa（宿主蛋蛋白、雜雜蛋白測測定）SouthernBlot/熒光光譜譜（殘殘留DNA）開發(fā)什么么方法適用于特特定分子子的方法法分子鑒定定肽圖（（純度較較高）WesternBlot（使用范范圍廣））紫外掃描描圖（（純度及及基質(zhì)要要求高））氨基酸測測序(純度及基基質(zhì)要求求高，樣樣品末端端無封閉閉）偶聯(lián)密度度ADC（抗體藥藥物偶聯(lián)聯(lián)物）抗原與載載體蛋白白偶聯(lián)物物（疫苗苗類藥物物）結(jié)合力抗原與佐佐劑相互互作用開發(fā)什么么方法適用于特特定分子子的方法法活性測定定Elisa（體外評評價）動物實驗驗（體體內(nèi)評價價）中和實驗驗（細細胞測定定特定表表位）降解物測測定HPLC/MS（基于標準準樣校正正或自身身對照）凝膠電泳泳（基基于特異異分子帶帶）SEC//熒光光譜譜（解解聚或聚聚合）開發(fā)什么么方法檢測方法法初識——電泳及毛毛細管電電泳檢測方法法初識——SEC檢測方法法初識——DAD光譜檢測方法法初識——熒光光譜譜檢測方法法初識——HPLC肽圖檢測方法法初識——UVCp-Temp檢測方法法初識——HPLC肽圖睫狀神經(jīng)經(jīng)營養(yǎng)因因子(ciliaryneurotrophicfactor,,CNTF)檢測方法法初識——ESI-MS分析方法法驗證——法規(guī)要求求資料6.質(zhì)量研究究資料，，臨床前前有效性性及安全全性研究究資料（1）質(zhì)量研研究及注注冊標準準研究資資料；（2）檢定方方法的研研究以及及驗證資資料；（3）與同類類制品比比較研究究資料；；（4）產(chǎn)品抗抗原性、、免疫原原性和動動物試驗驗保護性性的分析析資料；；（5）動物過過敏試驗驗研究資資料；（6）動物安安全性評評價資料料。分析方法法驗證——法規(guī)要求求1.6探索性研究及其其檢驗結(jié)結(jié)果分析析1.6..1開展探索索性研究究項目及及其目的的。敘述述開展探探索性研研究的項項目，研研究目的的，采用用的主要要方法。。1.6..2探索性研研究及其其檢驗結(jié)結(jié)果分析析。逐項項敘述探探索性研研究項目目詳細研研究方法法，樣品品與對照照品的典典型圖譜譜或照片片，研究究結(jié)果與與結(jié)論。。該項目的的方法學(xué)學(xué)按中國國藥典附附錄驗證證，詳細細方法學(xué)學(xué)驗證內(nèi)內(nèi)容在附附件中列列出。分析方法法驗證——法規(guī)要求求分析方法法驗證——法規(guī)要求求分析方法法驗證——法規(guī)要求求第十二條條質(zhì)量量控制的的基本要要求：（四）檢檢驗方法法應(yīng)當(dāng)經(jīng)經(jīng)過驗證證或確認認；第二百二二十三條條物料料和不同同生產(chǎn)階階段產(chǎn)品品的檢驗驗應(yīng)當(dāng)至至少符合合以下要要求：（二）符符合下列列情形之之一的，，應(yīng)當(dāng)對對檢驗方方法進行行驗證：：1.采用新的的檢驗方方法；2.檢驗方法法需變更更的；3.采用《中華人民民共和國國藥典》及其他法法定標準準未收載載的檢驗驗方法；；4.法規(guī)規(guī)定定的其他他需要驗驗證的檢檢驗方法法。（三）對對不需要要進行驗驗證的檢檢驗方法法，企業(yè)業(yè)應(yīng)當(dāng)對對檢驗方方法進行行確認，，以確保保檢驗數(shù)數(shù)據(jù)準確確、可靠靠；分析方法法驗證——驗證項目目驗證項目ChP鑒別試驗雜質(zhì)定量雜質(zhì)限度活性測定含量測定準確性-+-++精密度-+-++耐用性+++++線性-+-++范圍-+-++專屬性+++++檢測限--+--定量限-+----不強制要求+必須進行限度、鑒鑒定等定定性或半半定量試試驗，無無標準曲曲線，不不作精密密度、準準確度要要求。分析方法法驗證——驗證項目目驗證項目USPI類II類III類IV類定量限度檢查準確度++**-精密度++-+-專屬性+++*+檢測限--+*-定量限-+-*-線性++-*-范圍++**--不強制要求+必須進行*根據(jù)不同的方法特點也可能需要I類方法：：制劑中中原料藥藥或活性性成分（（包括防防腐劑））的定量量分析方方法；II類方法：：原料藥藥中雜質(zhì)質(zhì)或制劑劑中降解解化合物物的分析析方法；；包括定定量方法法和限度度檢查；；III類方法：：藥物性性能特征征分析方方法：溶溶出，藥藥物釋放放IV類方法：：鑒別實實驗分析方法法驗證——驗證項目目參數(shù)（parameler)機構(gòu)（organization）專屬性/特異性（specificity）USP,EP,ChP,ICH選擇性（selectivity）ISO17025精密度（precision）USP,EP,ChP,ICH重復(fù)性（repeatability）ICH,ChP,ISO17025中間精密度（intermediateprecision）ICH,ChP重現(xiàn)性（reproducibility）USP,ChP,ICH,ISO17025準確度（accuracy）USP,EP,ChP,ICH,ISO17025線性（linearity）USP,EP,ChP,ICH,ISO17025范圍（range）USP,ChP,ICH檢測限（detectionlimit）USP,EP,ChP,ICH,ISO17025定量限（quantitationlimit）USP,EP,ChP,ICH,ISO17025耐用性（robustness）USP,EP,ChP,ISO17025定義：指一種種方法在在有可能能的干擾擾物質(zhì)（（如雜質(zhì)、降降解產(chǎn)物和基基質(zhì)）存存在時，，能夠準準確無誤誤地評估被分析物的的能力分析方法法驗證——專屬性鑒別:確?？梢砸澡b別被被分析物物純度檢查查：確保保所有的的分析過過程能夠夠為雜質(zhì)質(zhì)的含量量提供準準確的數(shù)數(shù)據(jù)，如如相關(guān)物物質(zhì)檢查查、重金金屬限度度檢查、、有機揮揮發(fā)性雜雜質(zhì)檢查查等含量測定定：提供供準確的的檢測結(jié)結(jié)果以保保證含量量樣品中中被分析析物的含含量或效效價值準準確無誤誤在其他成成分（雜雜質(zhì)、降降解產(chǎn)物物、輔料料等）存存在下，，采用的的分析方方法能夠夠正確測測定被測測物的能能力。作作為分析析方法的的成立基礎(chǔ)礎(chǔ)。一般采用用相似物物、不含含API空白樣品品作為陰陰性對照照，以標標準品或或經(jīng)認可可樣品作作為陽性性對照。。如采用免免疫印跡跡試驗進進行生物物制品的的鑒別，，應(yīng)首先先對所使使用抗體體的特異異性進行行分析；；若供試試品中還還存在其其它組分分，則應(yīng)應(yīng)進一步步驗證被被檢測物物中其它它物質(zhì)能能否引起起非特異異性免疫疫反應(yīng)。。例如：如采用細胞胞測定方方法檢測測生物活活性，應(yīng)應(yīng)首先說說明被測測物質(zhì)與與特定的的細胞應(yīng)應(yīng)答之間間的相關(guān)關(guān)性，如如二者的的相關(guān)性性較好，，則一般般認為該該方法的的特異性性較好。。為表明明細胞測測定方法法的特異異性，可可進行相相關(guān)試驗驗進行驗驗證，如如加入抗抗體或特特異抑制制劑的封封閉實驗驗等。如如果成品品中加入入了可能能影響活活性測定定的輔料料，應(yīng)進進行相關(guān)關(guān)驗證以以排除此此種影響響。如采用ELISA法檢測重重組產(chǎn)品品的殘余余宿主蛋蛋白含量量，可采采用與表表達體系系相同的的宿主細細胞的蛋蛋白作為為免疫原原制備抗抗體，若若采用與與產(chǎn)品相相似工藝藝進行處處理后再再免疫動動物，則則所獲得得抗體的的特異性性更好。。另外，，產(chǎn)品中中存在的的大量目目的蛋白白可能影影響殘余余宿主蛋蛋白的測測定，應(yīng)應(yīng)進行相相關(guān)驗證證以排除除此種影影響。分析方法法驗證——專屬性定性分析析（鑒別別）：樣樣品陽性性結(jié)果＋＋空白陰陰性結(jié)果果＋結(jié)構(gòu)構(gòu)相似物物質(zhì)的陰陰性結(jié)果果；分析方法法驗證——專屬性雜質(zhì)檢查查（對照照品可得得）：將將可能的的雜質(zhì)對對照品加加入樣品品中；雜質(zhì)檢查查（對照照品不可可得）：：用另外一一種官方方的標準準或經(jīng)驗驗證的方方法對樣樣品和經(jīng)經(jīng)降解的的樣品分分析，比比較兩種種方法得得到的雜雜質(zhì)概況況使用其他他技術(shù)對對峰純度度進行檢檢查，如如二極管管陣列檢檢測器、、MS等含量測定定：被分分析物與與其他干干擾峰完完成分離離。向樣樣品中加加入一定定量的干干擾物，，含量測測定的結(jié)結(jié)果不受受干擾；；檢查主主峰的純純度鑒別：采采用與被被測物結(jié)結(jié)構(gòu)類似似的化合合物以及及被測物物分別進進行鑒別別試驗。。被測物物為正反反應(yīng)。被被測物結(jié)結(jié)構(gòu)類似似的化合合物為負負反應(yīng)。。測物結(jié)結(jié)構(gòu)類似似的化合合物可選選用中間間體、副副產(chǎn)物或或降解產(chǎn)產(chǎn)物等。。定義：對對均一樣樣品重復(fù)復(fù)取樣檢檢測每個個檢測結(jié)結(jié)果間的的接近程程度，RSD%%,CV%分析方法法驗證——精密度重復(fù)性repeatability：短時間間內(nèi)同一一分析人人員使用用同一儀儀器中間精密密度intermediateprecision:在同一實實驗室內(nèi)內(nèi)的變化化，如不不同分析析時間、、不同分分析人員員、不同同分析儀儀器重現(xiàn)性reproducibility::在不同實實驗室內(nèi)內(nèi)重復(fù)方法100％濃度≥≥6次3濃度×3次定義：方法的的檢測結(jié)結(jié)果與真真實值的的接近程程度。分析方法法驗證——準確度－方法：：原料藥：分析已已知含量量的對照照品；第第二種確定的方法分析析，結(jié)果果比較制劑：加樣回回收；第第二種確確定的方方法分析析，結(jié)果比較應(yīng)在方法法的范圍圍內(nèi)計算回收收率：3濃度×3次分析方法法驗證——精密度與與準確度度定義：在在聲明的的實驗條條件下所所能檢測測到的被被分析物物的最小小量。限限度檢查查的指標標；表示示為在樣樣品中的的濃度％％,ppm分析方法法驗證——檢測限方法：檢測已知濃度度的樣品品(對照品)雜質(zhì)的DL<0.05%信噪比2:1//3:1分析方法法驗證——定量限定義：在在聲明的的實驗條條件下被被分析物物可被定定量分析析并能滿滿足合格格的精密密度和準準確度的的最小值值。微量量物質(zhì)的的定量分分析：有有關(guān)物質(zhì)質(zhì)定量分分析，有有機揮發(fā)發(fā)性物質(zhì)質(zhì)的定量量分析。。％，ppm方法：已知濃度度樣品（（對照品品）相關(guān)物質(zhì)<0.05％證明精密度和和準確度度信噪比10:1分析方法法驗證——標準曲線線及線性性范圍標準曲線線：一定定濃度范圍圍內(nèi)，儀儀器對分分析物的的響應(yīng)，，可通過過一定濃濃度的分分析物（（或內(nèi)標標物）與與被分析析物比較較，計算算其含量量?；|(zhì)應(yīng)盡盡可能保保持與樣樣品一致致，但不不應(yīng)參與與樣品前前處理工工序。因為樣樣品前處處理工序序中，可可能有不不同程度度的損失失。若在任何何轉(zhuǎn)換后后均不能能證明呈呈線性，，或呈線線性關(guān)系系的范圍圍較小，，可以采采用曲線線擬合方方法，通通過測定定全范圍圍曲線，，在標準準品或參參考品的的矯正下下，依ED50或IC50值計算活活性單位位。應(yīng)提提供擬合合曲線方方程及各各參數(shù)，，并提供供相關(guān)系系數(shù)。線性范圍圍：在適當(dāng)?shù)牡木芏榷?、準確確度和線線性基礎(chǔ)上檢測到到的被分分析物的的最低水水平到最最高水平區(qū)間間分析方法法驗證——標準曲線線及線性性范圍一定范圍圍內(nèi)的不不同濃度度點進樣樣，繪制制響應(yīng)值值（y）與濃度度(x)之間的回回歸線，，計算回回歸方程程，相關(guān)關(guān)系數(shù)（（r,r2）主成分含含量測定定：80％－120％檢測濃濃度雜質(zhì)含量量測定：：定量限限（50％）－120％標準裝量差異異：70％－130％檢測值值溶出實驗驗：±20％規(guī)定范范圍分析方法法驗證——標準曲線線樣品吸收收值為：：1.314測定值為為：869..3μg/ml若標準曲曲線處理理后，出出現(xiàn)2%的損耗，，則測定值為為：910..6μg/ml測定值為為：4.75%分析方法法驗證——耐用性定義：分分析方法法的某些些參數(shù)發(fā)發(fā)生微小小變化時時方法抗抗干擾的的能力，，表示在在正常使使用時的的可靠性方法：刻意改改變參數(shù)數(shù)，考察察結(jié)果的的變化流動相的pH值、流動動相的組組成（極極性的變變化）、、不同供應(yīng)商柱柱子、柱柱溫、流流速等液相：評評估柱溫溫、流速速、色譜譜柱、緩緩沖鹽pH、有機相相比例、、流動相相比例、、溶液放放置時間間對檢測測結(jié)果的的影響氣相：評評估柱溫溫、流速速、色譜譜柱、溶溶液放置置時間對對檢測結(jié)結(jié)果的影影響分析方法法驗證——SEC基本要求求確定無標準品品，假設(shè)設(shè)單體、、聚合物物或VLP在214nm/280nm響應(yīng)因子子基本相相同，以以峰面積積百分比比代表重重量百分分比有標準品品，進標標準品，，測定各各自響應(yīng)應(yīng)因子，，以校正正峰面積積百分比比代表重重量百分分比對于蛋白白樣品而而言，214nm肽鍵特異異波長段段響應(yīng)值值高，280nm為蛋白特特異波長長段響應(yīng)應(yīng)值低。。通常以以280nm作為檢測測波長。。要求能夠夠?qū)悠菲凡煌劬奂?、結(jié)結(jié)合狀態(tài)態(tài)進行分分離。分析方法法驗證——SEC系統(tǒng)精密密度將加入了5%聚合物的的單個樣樣品連續(xù)續(xù)進樣6次，計算算6次進樣的的聚合物峰面積的的相對標標準偏差差(RSD)值方法精密密度和中中間精密密度使用分別別由兩位位分析人人員制備備的加入入了濃度度為2.5%%、5.0%%和7.5%%聚合物的的各三份份重復(fù)樣樣品(總共18份配制液液)方法精密密度是三三份重復(fù)復(fù)樣品的的最大相相對標準準偏差(RSD)值中間精密密度是所所有樣品品的相對對標準偏偏差(RSD)值分析方法法驗證——SEC線性及范范圍使用1.0%%、2.5%%、3.7%%、5.0%%、6.3%%、7.5%%和9.0%%聚合物的的樣品計算聚合物%與聚合物物峰面積積的線性性回歸準確度使用1.0%%、2.5%%、3.7%%、5.0%%、6.3%%、7.5%%和9.0%%聚合物的的樣品根據(jù)高純度單單體樣品品中的單單體和聚聚合物含含量、聚聚合物富富集樣品品中的單體和聚聚合物含含量以及及加樣中中所用的的體積來來計算加加樣樣品品中的理論預(yù)期聚合合物含量量分析方法法驗證——SEC紅線：藥藥源；藍藍線：：空白；；黑線：：稀釋釋液專屬性分析方法法驗證——SEC驗證數(shù)據(jù)據(jù)驗證參數(shù)驗收標準精密度系統(tǒng)精密度RSD≤3%方法精密度RSD≤3%中間精密度RSD≤5%專屬性單體、聚合物色譜峰充分分離，空白和稀釋液不干擾色譜峰線性R>0.99范圍2.5%-7.5%準確度85%~115%定量限≤2.5%耐用性流動相pH±0.5、緩沖鹽±5%內(nèi)、同填料同廠家色譜柱，色譜分離無異常分析方法法驗證——報告部分分第二百二二十三條條物料和不不同生產(chǎn)產(chǎn)階段產(chǎn)產(chǎn)品的檢檢驗應(yīng)當(dāng)當(dāng)至少符符合以下下要求（六）檢檢驗記錄錄應(yīng)當(dāng)至至少包括括以下內(nèi)內(nèi)容1.產(chǎn)品或物物料的名名稱、劑劑型、規(guī)規(guī)格、批批號或供供貨批號號，必要要時注明明供應(yīng)商商和生產(chǎn)產(chǎn)商（如如不同））的名稱稱或來源源；2.依據(jù)的質(zhì)質(zhì)量標準準和檢驗驗操作規(guī)規(guī)程；3.檢驗所用用的儀器器或設(shè)備備的型號號和編號號；4.檢驗所用用的試液液和培養(yǎng)養(yǎng)基的配配制批號號、對照照品或標標準品的的來源和和批號；；5.檢驗所用用動物的的相關(guān)信信息；6.檢驗過程程，包括括對照品品溶液的的配制、、各項具具體的檢檢驗操作作、必要要的環(huán)境境溫濕度度；7.檢驗結(jié)果果，包括括觀察情情況、計計算和圖圖譜或曲曲線圖，，以及依依據(jù)的檢檢驗報告告編號；；8.檢驗日期期；9.檢驗人員員的簽名名和日期期；10.檢驗、計計算復(fù)核核人員的的簽名和和日期。。（七）所所有中間間控制（（包括生生產(chǎn)人員員所進行行的中間間控制）），均應(yīng)應(yīng)當(dāng)按照照經(jīng)質(zhì)量量管理部部門批準準的方法法進行，，檢驗應(yīng)應(yīng)當(dāng)有記記錄；（八）應(yīng)應(yīng)當(dāng)對實實驗室容容量分析析用玻璃璃儀器、、試劑、、試液、、對照品品以及培培養(yǎng)基進進行質(zhì)量量檢查；；分析方法法確認——適用范圍圍適用于藥藥典方法法和其他他已驗證證的法定定標準。。因為藥藥典方法法和其他他法定標標準被認認為是驗驗證過的的分析方方法，不不需要驗驗證，但但需要通通過方法法確認來來證明方方法在該該實驗室室條件下下的適應(yīng)應(yīng)性。分析方法法確認