原發(fā)性骨髓纖維化課件

原發(fā)性骨髓纖維化

PrimaryMyelofibrosis1原發(fā)性骨髓纖維化

PrimaryMyelofibrosis目錄概述流行病學(xué)臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷預(yù)后治療2目錄概述2骨髓增生性腫瘤

MyeloproliferativeNeoplasmsMPN是分化相對(duì)成熟的一系或多系骨髓細(xì)胞不斷地克隆性增殖所致的一組腫瘤性疾病，臨床表現(xiàn)為一系或多系的血細(xì)胞增生，伴肝、脾或淋巴結(jié)腫大，血細(xì)胞減少和/或增多、外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細(xì)胞、骨髓纖維化和髓外造血。慢性粒細(xì)胞白血病ChronicMyelocyticLeukemiaCML真性紅細(xì)胞增多癥PolycythemiaveraPV原發(fā)性血小板增多癥PrimaryThrombocytosisET原發(fā)性骨髓纖維化PrimaryMyelofibrosisPMFJAK2-V617F突變PV患者中檢出率95%~98%;ET和PMF患者中檢出率50%~60%。繼發(fā)MF3骨髓增生性腫瘤

MyeloproliferativeNJAK-STAT信號(hào)途徑4JAK-STAT信號(hào)途徑4

在修訂的2008WHO分類(lèi)系統(tǒng)中，有無(wú)JAK2突變成為MPN主要的診斷指標(biāo)。如果JAK2突變陽(yáng)性，血紅蛋白增加，骨髓紅系細(xì)胞明顯增生可以診斷PV，即使血紅蛋白低于以往WHO規(guī)定的指標(biāo)值，但卻持續(xù)超過(guò)正常值20g/L的PV也可以確診。如果JAK2突變陽(yáng)性，血小板持續(xù)大于450×109/L,骨髓巨核細(xì)胞增生，可以診斷ET。MPN分類(lèi)2008WHO分類(lèi)系統(tǒng)5在修訂的2008WHO分類(lèi)系統(tǒng)中，有無(wú)JAK原發(fā)性骨髓纖維化基本特征：不明原因骨髓彌漫性纖維組織和骨質(zhì)增生，伴髓外造血。基本機(jī)制：增生血細(xì)胞（巨核細(xì)胞）釋放PDGF、TGF-β刺激成纖維細(xì)胞分裂和增殖。特有表現(xiàn)：PMF是造血細(xì)胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴結(jié)髓樣化生不是PMF發(fā)生后的代償現(xiàn)象，是本病特有表現(xiàn)。分期及進(jìn)展特點(diǎn)：PMF按疾病進(jìn)展分為纖維化前期和纖維化期。PMF可與其他類(lèi)型MPN相互轉(zhuǎn)化,晚期骨髓衰竭,少數(shù)轉(zhuǎn)化為急性白血病。6原發(fā)性骨髓纖維化基本特征：6克隆性造血祖細(xì)胞（巨核系）異常增生巨核成熟障礙在骨髓大量死亡釋放PDGFTGF-βEGF纖維母細(xì)胞分裂增殖分泌膠原膠原蛋白在骨髓基質(zhì)過(guò)度沉積MF7克隆性造血祖細(xì)胞（巨核系）異常增生巨核成熟障礙在骨髓大量死亡流行病學(xué)發(fā)病率：少見(jiàn)，年發(fā)病率0.6-1.3/100000，美國(guó)發(fā)病率為1.5/10萬(wàn)。男女發(fā)病率相似。中位生存時(shí)間：3.5-5.5年，約10％一15％的患者最終轉(zhuǎn)化為急性白血病。發(fā)病年齡：50-70歲（中位年齡65歲）少數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)幼小兒童。病因：不明,與接觸苯或電離輻射有關(guān),某些病例呈常染色體隱性遺傳趨勢(shì)。8流行病學(xué)發(fā)病率：少見(jiàn)，年發(fā)病率0.6-1.3/100000，臨床表現(xiàn)：癥狀多見(jiàn)于40歲以上的中老年人，中位年齡60歲。起病緩慢、隱匿，早期可無(wú)癥狀（30%），30%患者確診時(shí)無(wú)臨床表現(xiàn)。早期：乏力、低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。進(jìn)展期和晚期：多數(shù)患者出現(xiàn)心悸、氣促、出血、骨痛等。巨脾引起上腹部或全腹明顯飽脹或腫塊下墜感，合并脾周?chē)谆蚱⒐Ｋ罆r(shí)出現(xiàn)脾區(qū)持續(xù)性疼痛甚至劇痛。少數(shù)病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風(fēng)及腎結(jié)石，也有合并肝硬化者。因肝及門(mén)靜脈血栓形成，可導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓癥。9臨床表現(xiàn)：癥狀多見(jiàn)于40歲以上的中老年人，中位年齡60歲。9臨床表現(xiàn)：體征皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質(zhì)地堅(jiān)硬、表面光滑、無(wú)觸痛。肝臟輕度或中度腫大，淋巴結(jié)腫大不明顯。晚期可有出血、下肢浮腫等體征。巨脾是本病突出體征之一：增大速度約為1cm/年。10臨床表現(xiàn)：體征皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質(zhì)地堅(jiān)硬、表1111實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：正細(xì)胞正色素性貧血；脾功能亢進(jìn)，紅細(xì)胞破壞；網(wǎng)織紅細(xì)胞通常在0.02~0.05之間。血涂片：紅細(xì)胞形態(tài)大小不一畸形（淚滴樣及多染性）。外周血中有幼粒-幼紅細(xì)胞（70%-90%）；白細(xì)胞數(shù)增多或正常，但很少超過(guò)50×109/L以上，以成熟粒細(xì)胞為主，可見(jiàn)中幼及晚幼粒細(xì)胞，甚至出現(xiàn)少數(shù)原粒及早幼粒細(xì)胞。約70%患者的血涂片中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增高。血小板高低不一(30%PLT↑)；功能往往有缺陷。無(wú)Ph染色體，無(wú)bcr/abl融合基因。晚期血小板和白細(xì)胞減少。骨髓干抽；有巨核細(xì)胞增殖和異型性，常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維增生，或如無(wú)網(wǎng)狀纖維增多，巨核細(xì)胞的改變必須伴有骨髓有核細(xì)胞增多，且呈粒系細(xì)胞增殖而紅系細(xì)胞常減少（即纖維化前期的細(xì)胞期）。骨髓活檢可見(jiàn)大量網(wǎng)狀纖維組織，非均勻一致的纖維化改變。12實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：正細(xì)胞正色素性貧血；脾功能亢進(jìn)，紅細(xì)胞破壞

淚滴樣紅細(xì)胞

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淚滴樣紅細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查脾穿刺和涂片：脾梗死、纖維組織增生明顯、髓外造血；巨核細(xì)胞、各階段粒細(xì)胞、中幼紅細(xì)胞、晚幼紅細(xì)胞；淋、粒、紅、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。肝：如脾臟一樣有髓外造血，肝竇中見(jiàn)到幼稚紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞，幼稚粒細(xì)胞在肝脈區(qū)多見(jiàn)。CT/X線：骨質(zhì)硬化JAK2基因突變：JAK2-V617F突變，12號(hào)外顯子突變生化檢查：血清堿性鱗酸酶、乳酸脫氫酶、尿酸、維生素B12可增高。血沉可輕度增快，基礎(chǔ)代謝率可增高。14實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查脾穿刺和涂片：脾梗死、纖維組織增生明顯、髓脾組織的髓外造血，巨核細(xì)胞易見(jiàn)

骨髓纖維化導(dǎo)致骨髓竇變形，不成熟的造血干細(xì)胞進(jìn)入竇內(nèi)，隨血流進(jìn)入外周血，種植在髓外造血部位。15脾組織的髓外造血，巨核細(xì)胞易見(jiàn)骨髓纖維化導(dǎo)致骨髓竇

骨髓病理分期A.早期（全血細(xì)胞增生期）：造血細(xì)胞70%，伴輕度纖維組織增生B.中期（骨髓萎縮纖維化）：造血細(xì)胞（以巨核細(xì)胞多見(jiàn)）30%，纖維組織50-60%，纖維增生，骨小梁增加C.晚期（骨髓纖維化和骨質(zhì)硬化）：骨小梁30%，造血細(xì)胞大量減少，僅有大量巨核細(xì)胞歐洲骨髓纖維化分級(jí)共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)MF-0散在線性網(wǎng)狀纖維，無(wú)交叉，相當(dāng)于正常骨髓MF-1疏松的網(wǎng)狀纖維，伴有很多交叉，特別是血管周?chē)鷧^(qū)MF-2彌漫且濃密的網(wǎng)狀纖維增多，伴有廣泛交叉，偶而僅有局灶性膠原纖維和/或局灶性骨硬化MF-3彌漫且濃密的網(wǎng)狀纖維增多，伴有廣泛交叉，有粗膠原纖維束，常伴有顯著的骨硬化16

骨髓病理分期A.早期（全血細(xì)胞增生期）：造血細(xì)胞70%，伴

骨髓病理分期17

骨髓病理分期17PMFWHO2008診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷需符合3條主要標(biāo)準(zhǔn)和2條次要標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)有巨核細(xì)胞增殖和異型性a，常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維增生，或如無(wú)網(wǎng)狀纖維增多，巨核細(xì)胞的改變必須伴有骨髓有核細(xì)胞增多，且呈粒系細(xì)胞增殖而紅系細(xì)胞常減少（即纖維化前期的細(xì)胞期）。不符合真性紅細(xì)胞增多癥b、BCR-ABL+慢性粒細(xì)胞白血病c、骨髓增生異常綜合征d或其他髓系腫瘤的WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。有JAK2V617F或其他克隆性標(biāo)志（如MPL515WL/K），或無(wú)克隆性標(biāo)志，應(yīng)無(wú)證據(jù)表明骨髓纖維化或其他改變是繼發(fā)于感染，自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病，毛細(xì)胞白血病或其他淋系腫瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患e。次要標(biāo)準(zhǔn)外周血涂片有幼粒、幼紅細(xì)胞。血清乳酸脫氫酶水平增高。貧血f。脾臟腫大f。a小到大的巨核細(xì)胞伴有核/漿比異常和深染的球形或不規(guī)則分葉的細(xì)胞以及密集成簇。b要求在血清鐵蛋白減低的情況下，鐵恢復(fù)治療不能使血紅蛋白升高到真性紅細(xì)胞增多癥的范圍，排除真性紅細(xì)胞增多癥是依據(jù)血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積水平，不需要測(cè)量紅細(xì)胞容積。c需要BCR-ABL陰性d需要沒(méi)有紅系和粒系發(fā)育異常e合并反應(yīng)性骨髓纖維化狀況的患者，并不排除PMFf異常的程度可能是邊界性的或是明顯的18PMFWHO2008診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷需符合3條主要標(biāo)準(zhǔn)和2PMFWHO2014診斷標(biāo)準(zhǔn)19PMFWHO2014診斷標(biāo)準(zhǔn)192015專(zhuān)家共識(shí)建議的治療方案貧血治療：糖皮質(zhì)激素、雄激素、EPO、沙利度胺。脾大治療：羥基脲、脾臟照射、脾切除。JAK2抑制劑：蘆可替尼。異基因造血干細(xì)胞移植。干擾素治療治療機(jī)理：抑制增生巨核細(xì)胞釋放PDGF、TGF-β。治療方案：干擾素α-2b300萬(wàn)單位皮下注射3/周聯(lián)合沙利度胺100-200mg口服1/晚。202015專(zhuān)家共識(shí)建議的治療方案貧血治療：糖皮質(zhì)激素、雄激素、病例特點(diǎn)流行病學(xué)資料：老年女性，61歲，邯鄲人，農(nóng)民，久居當(dāng)?shù)?。慢性病程。癥狀：腹脹、納差3年，加重2個(gè)月。體征：消瘦，巨脾，肝大。既往史：體健。個(gè)人史：無(wú)特殊，不嗜煙酒。家族史：無(wú)特殊。21病例特點(diǎn)流行病學(xué)資料：老年女性，61歲，邯鄲人，農(nóng)民，久居當(dāng)病例特點(diǎn)：實(shí)驗(yàn)室檢查貧血：正細(xì)胞正色素性貧血；100g/L以上。血涂片：紅細(xì)胞形態(tài)大小不一畸形（淚滴樣）。外周血中有幼粒-幼紅細(xì)胞。未查血涂片中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分。白細(xì)胞數(shù)正常。血小板正常。流式細(xì)胞分析：髓系原始細(xì)胞比例不高，未見(jiàn)異常表型。未查Ph染色體，無(wú)bcr/abl融合基因。未報(bào)骨髓干抽；有巨核細(xì)胞增殖和異型性，粒系細(xì)胞增殖而紅系減少。骨髓活檢可見(jiàn)廣泛纖維組織。22病例特點(diǎn)：實(shí)驗(yàn)室檢查貧血：正細(xì)胞正色素性貧血；100g/L以病例特點(diǎn)：實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查脾穿刺和涂片：未行。肝穿刺：未行。CT：骨質(zhì)硬化。JAK2基因突變：未查。生化檢查：血清堿性鱗酸酶正常；乳酸脫氫酶明顯升高；轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素正常，白蛋白低；血尿酸正常。血沉正常，基礎(chǔ)代謝率？丙肝抗體陽(yáng)性，HCV-RNA定量107iu/ml。23病例特點(diǎn)：實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查脾穿刺和涂片：未行。23PMFWHO2014診斷標(biāo)準(zhǔn)初步診斷：1.病毒性肝炎乙型慢性輕度2.原發(fā)性骨髓纖維化24PMFWHO2014診斷標(biāo)準(zhǔn)初步診斷：24MF的動(dòng)態(tài)預(yù)后積分系統(tǒng)(DIPSS)及治療建議DIPSS年齡大于65歲,積1分;血色素小于100g/L,積2分;WBC大于25×109/L,積1分;外周血胚細(xì)胞≥1%,積1分;全身癥狀,積1分依據(jù)積分水平將MF分為低危:0分;中危-1:1~2分;中危-2:3~4分;高危:5~6分。MF的治療建議：低危且無(wú)癥狀者:觀察;中危-1且無(wú)癥狀者:觀察;中危-1有癥狀或貧血者:有癥狀者用JAK抑制劑;血細(xì)胞減少或既往用過(guò)JAK抑制劑者進(jìn)入臨床試驗(yàn);貧血者可應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑、雄激素或EPO;中危-2和高危者:異體干細(xì)胞移植,JAK抑制劑或臨床試驗(yàn)25MF的動(dòng)態(tài)預(yù)后積分系統(tǒng)(DIPSS)及治療建議DIPSSMF預(yù)后中位生存期報(bào)道不一，一般為4-5年，存活10年也不少見(jiàn)脾大同時(shí)伴有脾功能亢進(jìn)、門(mén)脈高壓進(jìn)展期的高代謝可導(dǎo)致惡病質(zhì)20%轉(zhuǎn)化為急性白血病26預(yù)后中位生存期報(bào)道不一，一般為4-5年，存活10年也不少見(jiàn)2THANKS27THANKS27肝腫大病因分析感染性肝腫大：病毒：甲、乙、丙、丁、戊、庚型肝炎，傳單，黃熱病，風(fēng)疹，麻疹，艾滋病，巨細(xì)胞病毒、單純瘡疹病毒、柯薩奇病毒、腺病毒、水痘-帶狀皰疹病毒感染。細(xì)菌：急性梗阻性化膿性膽管炎、慢性膽管炎、細(xì)菌性肝膿腫、肝結(jié)核、傷寒。真菌：放線菌病隱球菌病念球菌病曲菌病毛霉菌病。寄生蟲(chóng)：阿米巴性肝膿腫、黑熱病、瘧疾、錐蟲(chóng)病。立克次體：斑疹傷寒28肝腫大病因分析感染性肝腫大：28肝腫大病因分析非感染性肝腫大：中毒：乙醇異煙肼利福平對(duì)氨基水楊酸對(duì)乙酰氨基酚磺胺類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)紅霉素四環(huán)素類(lèi)（無(wú)喹諾酮類(lèi)及氨基糖苷類(lèi)）酮康唑氟康唑伊曲康唑單胺氧化酶抑制劑苯妥英鈉苯巴比妥丙戌酸鈉硫唑嘌呤甲氨蝶吟胺碘酮甲基睪丸酮口服避孕藥四氯化碳氯仿重金屬磷砷聚氯乙烯黃曲霉素。肝臟淤血：三尖瓣狹窄或關(guān)閉不全心肌炎或心肌病先天性心臟病縮窄性心包炎心包填塞心衰肝靜脈阻塞等。膽汁淤積：肝內(nèi)膽汁淤積（PBC、PSC），肝外膽汁淤積（膽總管結(jié)石、膽管癌、胰頭癌、壺腹癌）。29肝腫大病因分析非感染性肝腫大：29肝腫大病因分析非感染性肝腫大：代謝障礙：肝淀粉樣變性肝豆?fàn)詈俗冃匝∵策「翁窃^(guò)多癥膽固醇酯貯積病神經(jīng)節(jié)苷酯病多糖沉著癥半乳糖血癥遺傳性果糖不耐癥抗胰蛋白酶缺乏癥酪氨酸代謝紊亂癥等。血液?。焊鞣N血液病，尤其是多發(fā)性骨髓瘤骨髓纖維化。膽汁淤積：肝內(nèi)膽汁淤積肝外膽汁淤積膽總管結(jié)石膽管癌胰頭癌壺腹癌。肝硬化：各種原因引起的肝硬化