無(wú)菌藥品（附檢查指南）

1、- PAGE 19 -附錄1：無(wú)菌藥品第一章 范圍第一條 無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料藥。第二條 本附錄適用于無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程以及無(wú)菌原料藥的滅菌和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程。 第二章 原則第三條 無(wú)菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無(wú)菌檢查）。第五條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過(guò)氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，

2、采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差。第六條 物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進(jìn)行。第三章 潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。 檢查時(shí)需注意：是否以文件形式對(duì)“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”條件進(jìn)行界定，明確相應(yīng)的設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)情況 及人員限制情況 ，必要時(shí)應(yīng)按操作間的不同分別界定。不同潔凈級(jí)別潔凈區(qū)的再確認(rèn)頻次是否合理，是否根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理情況制定再確認(rèn)周期。第九條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別：A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作

3、的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)(3)0.5m5.0m(2)0.5m5.0mA級(jí)(1)352020352020 B級(jí)3520293520002900C級(jí)3520002900352000029000D級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定注：對(duì)于D級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 8。測(cè)試方法可參照ISO14644-1

4、。（2）在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免5.0m懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。（3）動(dòng)態(tài)測(cè)試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行，證明達(dá)到動(dòng)態(tài)的潔凈度級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。 檢查時(shí)需注意： 是否以文件形式規(guī)定了潔凈級(jí)別確認(rèn)的最小取樣點(diǎn)和取樣量 在潔凈級(jí)別確認(rèn)時(shí)，A級(jí)區(qū)的采樣量否不少于1m3，所采用的粒子計(jì)數(shù)器流速能否滿足需求 必要時(shí)是否根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果和歷史監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)自行建立D級(jí)區(qū)的動(dòng)態(tài)懸浮粒子限度。第十條 應(yīng)當(dāng)按以下要求對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：（一）根據(jù)潔凈度級(jí)別和空

5、氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。（二）在關(guān)鍵操作的全過(guò)程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì)A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)。生產(chǎn)過(guò)程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器時(shí)，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。A級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)5.0m的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。（三）在B級(jí)潔凈區(qū)可采用與A級(jí)潔凈區(qū)相似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)?？筛鶕?jù)B級(jí)潔凈區(qū)對(duì)相鄰A級(jí)潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。（四）懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長(zhǎng)度和彎管的半

6、徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。 （五）日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。 （六）在A級(jí)潔凈區(qū)和B級(jí)潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量5.0 m的懸浮粒子時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。（八）應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)C級(jí)潔凈區(qū)和D級(jí)潔凈區(qū)（必要時(shí)）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時(shí)間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。（九）應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對(duì)濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。 檢查時(shí)需注意：是否以文件形式明確動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)過(guò)程，規(guī)定監(jiān)測(cè)點(diǎn)、監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)和監(jiān)測(cè)時(shí)間等未采用在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)時(shí)，是否明確了動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)人員，對(duì)相關(guān)人員進(jìn)入潔凈區(qū)及動(dòng)態(tài)監(jiān)

7、測(cè)操作是否進(jìn)行了必要的培訓(xùn)和考核，是否存在由于人員不規(guī)范操作而造成潔凈區(qū)污染的風(fēng)險(xiǎn)第十一條 應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(1)如下：潔凈度級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小時(shí)(2)表面微生物接觸（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A

8、級(jí)1111B級(jí)10555C級(jí)1005025D級(jí)20010050注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。 檢查時(shí)需注意：微生物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)是否對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)產(chǎn)生不良影響表面和操作人員監(jiān)測(cè)取樣宜在關(guān)鍵操作完成后立即進(jìn)行，不得在清場(chǎng)或消毒后進(jìn)行動(dòng)態(tài)沉降菌的監(jiān)測(cè)能否覆蓋整個(gè)關(guān)鍵操作過(guò)程是否根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果確定微生物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)取樣點(diǎn)，取樣點(diǎn)是否有代表性應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測(cè)警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。 檢查時(shí)需注意：在警戒限和糾偏限運(yùn)行一段時(shí)間后，是否進(jìn)行必要的回顧并依據(jù)實(shí)際生產(chǎn)

9、情況對(duì)警戒限和糾偏限進(jìn)行完善生產(chǎn)過(guò)程控制變更（例如，高效過(guò)濾器變更等）后，是否依據(jù)實(shí)際監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)警戒限和糾偏限進(jìn)行重新確認(rèn)或變更。潔凈度級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級(jí)背景下的局部A級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級(jí)1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）；2.高污染風(fēng)險(xiǎn)(2)產(chǎn)品的配制和過(guò)濾；3.眼用制劑、無(wú)菌軟膏劑、無(wú)菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級(jí)1.軋蓋；2.灌裝前物料的準(zhǔn)備；3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過(guò)濾；4.直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。注：（1）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口

10、瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、配制后需等待較長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。潔凈度級(jí)別非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例B級(jí)背景下的A級(jí)1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無(wú)法除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放；4.無(wú)菌原料藥的粉碎、過(guò)篩、混合、分裝。B級(jí)1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)；2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。C級(jí)1.灌裝前可除菌

11、過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過(guò)濾。D級(jí)直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。注：（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。 檢查時(shí)需注意：是否通過(guò)文件對(duì)相應(yīng)產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行規(guī)定應(yīng)按藥品GMP規(guī)定確定企業(yè)產(chǎn)品分類，即屬于最終滅菌產(chǎn)品或非最終滅菌產(chǎn)品，相應(yīng)的生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)符合上述表格中的要求處于未寶劍密封狀態(tài)下的產(chǎn)品轉(zhuǎn)運(yùn)條件是否符合要求，是否存在產(chǎn)品被污染的風(fēng)險(xiǎn) 。相應(yīng)容器、器具的準(zhǔn)備過(guò)程是否在規(guī)定生產(chǎn)環(huán)境中進(jìn)行第四章

12、 隔離操作技術(shù)第十四條 高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用，無(wú)菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級(jí)潔凈區(qū)。隔離操作器是指配備B級(jí)（ISI5級(jí)）或更高潔凈度級(jí)別的空氣凈化裝置，并能使其內(nèi)部環(huán)境始終與外界環(huán)境（如其所在潔凈室和操作人員）完全隔離的裝置或系統(tǒng)提出隔離操作器的應(yīng)用范圍在隔離操作器工藝應(yīng)用中，需根據(jù)使用特性和需求制定用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（URS），URS應(yīng)在項(xiàng)目進(jìn)程中應(yīng)被清晰地定

13、義和及時(shí)歸檔企業(yè)應(yīng)根據(jù)隔離操作器的使用特性，設(shè)計(jì)隔離操作器的氣流、壓差、構(gòu)造材料、所處環(huán)境、類型等對(duì)隔離操作器的傳輸裝置提出要求，可以設(shè)計(jì)成單門或者雙門，也可是同來(lái)料滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)對(duì)隔離操作器內(nèi)物料傳遞的防污染措施提出要求 檢查時(shí)需注意：企業(yè)是否根據(jù)生產(chǎn)工藝的需要選擇合適的隔離操作器隔離器的特點(diǎn)：小的封閉空間，操作者不進(jìn)入，關(guān)鍵工藝核心區(qū)（A級(jí)）位于D級(jí)背景下操作者只在停產(chǎn)期間打開設(shè)備，人通過(guò)手套箱進(jìn)行操作生物去污染方式為隔離器內(nèi)部表面局部消毒，或者更經(jīng)常地在隔離器內(nèi)部進(jìn)行噴霧或蒸汽消毒操作者與無(wú)菌工藝核心相互隔離，隔離方式為通過(guò)隔離罩、隔離窗、隔離手套箱或者部件傳遞口由于人是無(wú)菌生

14、產(chǎn)過(guò)程中最大的污染源，隔離器技術(shù)是將人與生產(chǎn)工藝完全的一種方法， 并且隔離器不需要在A級(jí)背景環(huán)境，可以在D級(jí)區(qū)的背景環(huán)境下 隔離器的類型封閉式隔離器：封閉式隔離器運(yùn)行時(shí)，與周圍環(huán)境換氣必須通過(guò)高效過(guò)濾器。 1.1 無(wú)菌用途的隔離器：特點(diǎn)是將污染排除在隔離器外。設(shè)備通常在正壓下運(yùn)行，在使用前需按規(guī)程有效地進(jìn)行去污染 ，一般用于處理無(wú)菌物料的隔離器需遵循以下原則： 1.1.1 在隔離器內(nèi)所有工作和物料的處理必須遠(yuǎn)程控制完成，在運(yùn)行時(shí)不能有人員或身體部位直接進(jìn)入隔離器的操作 1.1.2 所有進(jìn)入隔離器的物料必須被去污染或滅菌，并且必須直接經(jīng)過(guò)去污染或滅菌系統(tǒng)進(jìn)入，或經(jīng)過(guò)快速轉(zhuǎn)移艙進(jìn)入 1.1.3 去

15、污染方式必須是可重復(fù)和可量化的 1.2生物安全式隔離器：特點(diǎn)是防止隔離器內(nèi)有毒物料釋放到隔離器外，設(shè)備通常在負(fù)壓下運(yùn)行，在敞開前需清除所有潛在的有害物料，生物安全式隔離器應(yīng)用需遵循以下原則： 1.2.1 在隔離器內(nèi)所有工作和物料的處理必須遠(yuǎn)程控制完成，在運(yùn)行時(shí)不能有人員或身體部位直接進(jìn)入隔離器的操作 1.2.2 隔離器中的所有物料必須被清潔，或按相關(guān)流程保證有害物不被釋放到周圍環(huán)境中去。 1.2.3 清潔方式必須是以可重復(fù)和量化的 1.3兼有無(wú)菌用途和生物安全式功能的封閉式隔離器：通常在正壓下運(yùn)行，有額外的安全措施例如負(fù)壓鎖。在人員操作附近，需考慮附加的人員保護(hù)設(shè)備敞開式隔離器：在設(shè)備運(yùn)行時(shí)，

16、物料的進(jìn)出是連續(xù)的或是半連續(xù)的，因此需維持高于內(nèi)部天南地北一個(gè)級(jí)別的保護(hù)，敞開式隔離器不與周圍環(huán)境交換未過(guò)濾的空氣，敞開式隔離器在封閉時(shí)去污染 ，然后在生產(chǎn)時(shí)開啟 2.1 無(wú)菌用途的隔離器：除了在生產(chǎn)過(guò)程中存在的開口外，敞開式隔離器和以上封閉工隔離器滿足同樣的總則。需設(shè)計(jì)容器部件的進(jìn)出，防止來(lái)自周圍環(huán)境的污染 2.2 兼有無(wú)菌用途和生物安全式功能的敞開式隔離器：這些隔離器和普通的敞開式隔離器以及生物安全式隔離器相似，需設(shè)計(jì)清潔程序，確保有毒污染在離開隔離器之前被 去除。為了保持內(nèi)部環(huán)境的無(wú)菌性，設(shè)計(jì)應(yīng)預(yù)防空氣的進(jìn)入。 隔離器的構(gòu)造材料 只要滿足功能需要，并且材料充分結(jié)實(shí)以抵抗刺穿或損壞以確保系

17、統(tǒng)完整性的材料均可以使用。一般隔離器的外部結(jié)構(gòu)被 稱為“柔性墻”或“剛性墻”。常用的構(gòu)造材料聚氯乙烯（PVC）用于柔性墻，不銹鋼用于剛性墻。用于生物安全式用途的隔離器通常是剛性墻結(jié)構(gòu)，以確保較強(qiáng)的表面清潔。 空氣處理系統(tǒng)： 以無(wú)菌試驗(yàn)用隔離器為例，用于無(wú)菌試驗(yàn)的隔離器裝有截菌過(guò)濾器（要求為HEPA高效過(guò)濾器）。靜態(tài)時(shí)，隔離器符合ISO14644中確定的A級(jí)潔凈室空氣懸浮粒子的要求。然而，隔離器在動(dòng)態(tài)時(shí)無(wú)需達(dá)到 A級(jí)的條件，對(duì)空氣流速或換氣率也無(wú)要求，盡管隔離系統(tǒng)是防泄漏的，但它仍需與周圍環(huán)境進(jìn)行氣體交換，當(dāng)存在直接與外界環(huán)境相通的開口時(shí)，隔離器內(nèi)的無(wú)菌狀態(tài)是通過(guò)保持對(duì)外界持續(xù)的空氣正壓來(lái)維持的

18、，用于無(wú)菌試驗(yàn)的隔離器的氣流既可為單向流，也可為亂流。 敞開式隔離器，需要評(píng)估在作用過(guò)程中維持壓差的能力，隔離器內(nèi)部和外部的壓差應(yīng)被連續(xù)監(jiān)測(cè)，并應(yīng)設(shè)計(jì)有警報(bào)裝置，并應(yīng)使用后備電池和緊急發(fā)電器來(lái)維持關(guān)鍵區(qū)域的壓差。 背景環(huán)境：用于無(wú)菌生產(chǎn)的隔離器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級(jí)潔凈區(qū) 隔離器的操作方式：隔離器內(nèi)的物料處理方式可經(jīng)過(guò)手套、套裝或自動(dòng)操作。隔離器應(yīng)盡量使用自動(dòng)化操作來(lái)減少隔離器操作，當(dāng)人員操作不可避免，需進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估并謹(jǐn)慎執(zhí)行。設(shè)備應(yīng)被設(shè)計(jì)在不破壞隔離器環(huán)境就能發(fā)現(xiàn)故障，并能進(jìn)行應(yīng)急維修以及進(jìn)行常規(guī)檢查維修。手套：在手套材料的設(shè)計(jì)中應(yīng)該考慮使用的頻率，以及化學(xué)耐受性。普遍使用的材料包括氯丁二烯

19、橡膠和Hypalon橡膠。由于很多溶劑及其蒸汽對(duì)手套有化學(xué)腐蝕性，手套應(yīng)定期進(jìn)行更換，手套應(yīng)在使用前和使用中都經(jīng)常進(jìn)行檢查。套裝或半套裝：一些隔離器使用中采用套裝或半套裝，這種方式相比手套在隔離器內(nèi)有更廣泛的活動(dòng)空間。 采用隔離器進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)的用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（URS）：無(wú)菌性保證：無(wú)菌性保證是隔離器URS的最重要的內(nèi)容。隔離器是通過(guò)將關(guān)鍵區(qū)域和操作人員隔離開，通過(guò)微生物截流過(guò)濾器過(guò)濾進(jìn)來(lái)的空氣，通過(guò)隔離器、過(guò)程設(shè)備和物料的去污染和滅菌來(lái)維持一個(gè)無(wú)菌的環(huán)境。密封性環(huán)境控制泄漏測(cè)試監(jiān)測(cè)系統(tǒng)環(huán)境的微生物監(jiān)測(cè) 隔離操作器只有經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)后方可投入使用。確認(rèn)時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)

20、部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。 隔離操作器在用于無(wú)菌生產(chǎn)和試驗(yàn)之前必須得到確認(rèn)并且有文件記錄。 提出確認(rèn)應(yīng)包括的關(guān)鍵因素 檢查時(shí)需注意：安裝確認(rèn)包括但不限于以下內(nèi)容：合同和相關(guān)文件：檢查購(gòu)買合同和相關(guān)文件，確認(rèn)設(shè)備和合同上簽訂的條款一致。供應(yīng)商提供的文件：應(yīng)按文件管理要求，妥善保存以便日后查閱。構(gòu)造材料：檢查關(guān)鍵系統(tǒng)部件的構(gòu)造材料與設(shè)計(jì)要求是否一致，核實(shí)要用的滅菌方法和構(gòu)造材料的兼容性。內(nèi)部結(jié)構(gòu)：根據(jù)設(shè)備圖紙檢查設(shè)備的尺寸和內(nèi)部結(jié)構(gòu)是否和圖紙上的一致，內(nèi)部結(jié)構(gòu)完全能夠適應(yīng)以后將要進(jìn)行的工作。安裝的介質(zhì)，包括電源和壓縮空氣：檢查系統(tǒng)所需的公用介質(zhì)是否

21、完備，是否與設(shè)計(jì)要求一致，檢查公用系統(tǒng)和隔離系統(tǒng)的所有連接，如滅菌器與壓縮空氣之間的連接、隔離器艙體與滅菌氣體管道之間的連接、以及隔離器艙體和通風(fēng)管道之間的連接等都已正確連接并確認(rèn)這些連接符合要求，電源和壓縮空氣均應(yīng)按要求供給。零配件：檢查零配件的數(shù)量和種類。過(guò)濾器確認(rèn)：過(guò)濾器包括高效過(guò)濾器和其他除菌濾器兩個(gè)部分，如：前過(guò)濾器，對(duì)高效過(guò)濾器和其他除菌過(guò)濾器均應(yīng)經(jīng)過(guò)測(cè)試，確認(rèn)性能符合要求，測(cè)試結(jié)果和證書的復(fù)印件應(yīng)包括在安裝確認(rèn)的總結(jié)中。同時(shí)還要核實(shí)空氣過(guò)濾系統(tǒng)的性能符合要求。隔離器體、袖子、手套（或半身操作服）以及更換檢查隔離器體，袖子和手套是否有可見破損，袖子和手套（或半身工作服）是否能按要求

22、更換。電腦軟件：列出所有與隔離系統(tǒng)相關(guān)的電腦軟件的名稱、數(shù)量和版本號(hào)。安裝確認(rèn)包括但不限于以下內(nèi)容：1、懸浮粒子水平測(cè)試：一般僅在靜態(tài)下進(jìn)行懸浮粒子計(jì)數(shù)的測(cè)試，但結(jié)果應(yīng)符合靜態(tài)A級(jí)區(qū)的要求。2、性能檢查：該檢查的目的在于確認(rèn)提醒和警報(bào)功能符合其性能要求。3、隔離器的完整性測(cè)試（隔離器體和手套）：用于確認(rèn)隔離器在日常運(yùn)行中是否能維持其完整性，以確保隔離器在使用滅菌化學(xué)試劑時(shí)的安全性，隔離器完整性包括隔離器艙體和手套或半身工作服的完整性。一般是通過(guò)測(cè)試系統(tǒng)的泄漏性來(lái)反映完整性，可以采用壓力下降試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試。手套的完整性是隔離器完整性測(cè)試的另一個(gè)重要部分。雖然壓降試驗(yàn)合格，手套上也有可能存在著難以發(fā)

23、現(xiàn)的極微小的破洞，需要定期使用專門的手套測(cè)漏儀檢查手套的完整性。由于隔離器在正常運(yùn)行時(shí)需維持20-50pa或以上的正壓，以防止可能發(fā)生的污染。為了維持恒定的正壓，驗(yàn)證時(shí)必須證明能維持和控制設(shè)定的正壓值。滅菌器的功能、滅菌過(guò)程參數(shù)：參數(shù)包括滅菌劑每小時(shí)的消耗量，滅菌劑升溫至所需溫度所需的時(shí)間等，還包括廠商提供的反應(yīng)滅菌器功能的其他參數(shù)。滅菌程序確認(rèn)：該過(guò)程目的在于確認(rèn)所執(zhí)行的滅菌程序各步驟正常，運(yùn)行值和設(shè)定值相符。 目前用于隔離器滅菌的化學(xué)試劑有：過(guò)氧乙酸、二氧化氯、臭氧和過(guò)氧化氫，應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)所使用的化學(xué)試劑的特點(diǎn)選擇合適的滅菌方法，并在性能要求中對(duì)該方法進(jìn)行詳細(xì)描述，還應(yīng)確認(rèn)滅菌化學(xué)試劑的濃度

24、和分布，確定待滅菌器具的裝載方式并進(jìn)行記錄。 如果將較小的可移動(dòng)的傳遞隔離器作為物品滅菌裝置，應(yīng)確定傳遞隔離器的物料裝載方式，并記錄下裝載的放置圖。 滅菌程序完成后，要將滅菌試劑從隔離器中排除，使隔離器內(nèi)滅菌試劑劑量為安全濃度。排除過(guò)程可通過(guò)由滅菌器或其他方法提供（如：隔離器自身的空氣處理系統(tǒng)）的新鮮無(wú)菌空氣進(jìn)行替換來(lái)完成。6、滅菌程序的開發(fā)：滅菌程序開發(fā)的目的在于 確定日常滅菌程序中所必需的過(guò)程控制參數(shù)。生物指示劑被用來(lái)挑戰(zhàn)滅菌過(guò)程，應(yīng)確定隔離器中滅菌試劑的分布以及滅菌時(shí)間和滅菌程序完成后的滅菌試劑排空時(shí)間，假如有傳遞隔離器，還應(yīng)測(cè)試傳遞隔離器在滿載狀態(tài)下的上述項(xiàng)目。性能確認(rèn)包括但不限于以下

25、內(nèi)容：在性能確認(rèn)中主要應(yīng)確認(rèn)滅菌程序的效力以及滅菌化學(xué)試劑的充分排放兩方面，性能確認(rèn)的測(cè)試項(xiàng)目，都應(yīng)時(shí)行至少三次連續(xù)的驗(yàn)證過(guò)程以確認(rèn)結(jié)果的重現(xiàn)性，即滅菌程序能重現(xiàn)5-6個(gè)對(duì)數(shù)單位致死率的能力及排除程序的重現(xiàn)能證明排除滅菌試劑至安全濃度的能力。滅菌過(guò)程完成后，隔離器內(nèi)的無(wú)菌狀態(tài)主要通過(guò)隔離器自身的空氣處理系統(tǒng)，適當(dāng)?shù)奈锪蟼鬟f操作，還有最重要的是通過(guò)保證無(wú)菌操作手套的完整性來(lái)維持的。所有的性能確認(rèn)數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行總結(jié)、評(píng)價(jià)和歸檔。清潔確認(rèn)包括但不限于以下內(nèi)容：同一隔離器中進(jìn)行多個(gè)產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)時(shí)，需要考慮產(chǎn)品殘留的影響，尤其產(chǎn)品是抗菌劑時(shí)，它的殘留可能會(huì)影響隨后進(jìn)行的試驗(yàn)中檢出低水平污染的能力。當(dāng)產(chǎn)品為

26、抗菌粉末時(shí)，由于粉末容易擴(kuò)散，殘留污染則是一個(gè)值得重視的問(wèn)題，對(duì)于無(wú)菌試驗(yàn)隔離器系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，清潔劑無(wú)可見污染的程度即為可接受標(biāo)準(zhǔn)。隔離器的清潔方法、頻率、設(shè)備和材料都應(yīng)有文件記錄。再驗(yàn)證：隔離器和再驗(yàn)證和附屬設(shè)備可按照目前無(wú)菌生產(chǎn)的要求來(lái)進(jìn)行。 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，包括經(jīng)常進(jìn)行必要的檢漏試驗(yàn)。要求必須有嚴(yán)格的無(wú)菌維持體系確保隔離器的無(wú)菌狀態(tài)。 檢查時(shí)需注意：隔離器內(nèi)無(wú)菌狀態(tài)的維持：微生物的監(jiān)測(cè)：是否對(duì)隔離器內(nèi)進(jìn)行微生物監(jiān)測(cè)，是否制定了微生物日常取樣的方案，并按要求執(zhí)行。懸浮粒子監(jiān)測(cè)：是否對(duì)隔離器內(nèi)進(jìn)行空氣懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測(cè)，注意懸浮粒子的取樣是否采用對(duì)隔離器內(nèi)無(wú)菌狀

27、態(tài)的維持不產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的方式。完整性測(cè)試：是否對(duì)隔離器定期進(jìn)行檢漏測(cè)試日常儀表校驗(yàn)：是否對(duì)關(guān)鍵量具和儀器時(shí)行校驗(yàn)。 人員培訓(xùn)：是否對(duì)相關(guān)操作人員針對(duì)隔離系統(tǒng)運(yùn)行和維護(hù)所必需的操作規(guī)程進(jìn)行培訓(xùn)，是否對(duì)滅菌試劑使用過(guò)程中操作人員的安全性進(jìn)行評(píng)估。第五章 吹灌封技術(shù)第十七條 用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級(jí)潔凈區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。吹灌封設(shè)備是指將熱縮性材料吹制成容器

28、并完成灌裝和密封的全自動(dòng)機(jī)器，可連續(xù)進(jìn)行吹塑、灌裝、密封（簡(jiǎn)稱吹灌封）操作提出吹灌封設(shè)備、人員、潔凈區(qū)環(huán)境的具體要求。 檢查時(shí)需注意：用于生產(chǎn)非最終滅菌的吹灌封技術(shù)要求：吹瓶-灌裝-封口整個(gè)過(guò)程是否在無(wú)菌條件下操作完成，設(shè)備自身的潔凈度是否能達(dá)到A級(jí)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備安裝的潔凈環(huán)境是否能達(dá)到C級(jí)的要求，在靜態(tài)條件下，環(huán)境的懸浮粒子和微生物均是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。人員的著裝是否符合A/B級(jí)潔凈區(qū)的式樣。 用于生產(chǎn)最終滅菌的吹灌封技術(shù)要求：設(shè)備安裝的潔凈環(huán)境是否能達(dá)到D級(jí)的要求。 因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)當(dāng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和確認(rèn)、在線清潔和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)

29、備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無(wú)菌裝配。 對(duì)吹灌封技術(shù)環(huán)境監(jiān)控、人員、工藝、設(shè)備、容器的密封性等的驗(yàn)證提出要求。 檢查時(shí)需注意：環(huán)境監(jiān)控和驗(yàn)證：潔凈度級(jí)別和監(jiān)測(cè)人員驗(yàn)證：是否對(duì)進(jìn)入潔凈區(qū)人員做出要求設(shè)備驗(yàn)證：是否對(duì)相應(yīng)設(shè)備滅菌后進(jìn)行無(wú)菌性驗(yàn)證，同時(shí)對(duì)聚合物擠壓成型、塑料產(chǎn)品相容性、成型、單位重量差異、CIP、SIP等重點(diǎn)項(xiàng)目，是否進(jìn)行控制和驗(yàn)證容器的密封性驗(yàn)證：是否通過(guò)物理性測(cè)試或微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，來(lái)確認(rèn)容器的密封性能是否良好。第六章 人員第十九條 潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無(wú)菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。 對(duì)進(jìn)入潔凈區(qū)人

30、員數(shù)量和控制提出要求。 檢查時(shí)需注意：是否有文件規(guī)定不同潔凈級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)允許進(jìn)入的人數(shù)，是否需批準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)專門培訓(xùn)的人員方可進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)，是否采取有效的措施對(duì)進(jìn)入潔凈區(qū)的人數(shù)進(jìn)行控制，進(jìn)入潔凈區(qū)的人員是否及時(shí)記錄是否有供監(jiān)督檢查用的參觀走廊，以避免檢查人員對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)造成污染。第二十條 凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）應(yīng)當(dāng)定期培訓(xùn)，使無(wú)菌藥品的操作符合要求。培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識(shí)。未受培訓(xùn)的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。第二十一條 從事動(dòng)物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無(wú)關(guān)的微生物

31、培養(yǎng)的工作人員通常不得進(jìn)入無(wú)菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時(shí)，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)的人員凈化操作規(guī)程。 對(duì)進(jìn)入潔凈區(qū)的工作人員培訓(xùn)提出要求。 檢查時(shí)需注意：是否對(duì)所有進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）進(jìn)行有效的培訓(xùn)，是否有培訓(xùn)教材、考核記錄、培訓(xùn)檔案。培訓(xùn)的內(nèi)容是否包括但不限于以下內(nèi)容： 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）、無(wú)菌操作技術(shù)、潔凈室行為、微生物學(xué)、衛(wèi)生學(xué)、穿衣技術(shù)、接觸法取樣方法、污染控制、受微生物污染的藥物對(duì)病人安全的危害、關(guān)鍵工藝特性、無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域操作的特定書面規(guī)程等。是否制訂了培訓(xùn)計(jì)劃，監(jiān)督人員是否定期再評(píng)估每位從事無(wú)菌操作的員工的能力及每個(gè)操作者在實(shí)際操作中對(duì)書面規(guī)程的符合性，如

32、不但有理論培訓(xùn)的考核，還應(yīng)通過(guò)無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)對(duì)員工進(jìn)行關(guān)鍵操作確認(rèn)和技能考核后，方能允許員工在關(guān)鍵區(qū)域獨(dú)立進(jìn)行關(guān)鍵操作。是否對(duì)未受培訓(xùn)的外部人員（如外部維修人員或施工人員）在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)，進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督，并有記錄。第二十二條 從事無(wú)菌藥品生產(chǎn)的員工應(yīng)當(dāng)隨時(shí)報(bào)告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況，包括污染的類型和程度。當(dāng)員工由于健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大時(shí)，應(yīng)當(dāng)由指定的人員采取適當(dāng)?shù)拇胧?對(duì)潔凈區(qū)員工身體出現(xiàn)異常情況時(shí)的處理要求。 檢查時(shí)需注意：從事無(wú)菌藥品生產(chǎn)的員工如果患?。ㄈ缈人?、感冒和其他類型感染）時(shí)，是否及時(shí)向負(fù)責(zé)的管理人員報(bào)告，如患病情況可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，管理者

33、是否根據(jù)要求采取適當(dāng)?shù)拇胧?。第二十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對(duì)潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。 提出潔凈區(qū)關(guān)鍵操作區(qū)的良好行為規(guī)范的要求。 檢查時(shí)需注意：是否通過(guò)驗(yàn)證確定進(jìn)入潔凈區(qū)的人數(shù)是否制定了關(guān)鍵區(qū)域更衣和洗手的操作規(guī)程人員手消毒的要求人員在潔凈區(qū)移動(dòng)的要求：緩慢和小心移動(dòng)保持整個(gè)身體在單向氣流通道之外用不危害產(chǎn)品無(wú)菌性的方式進(jìn)行必要的操作在關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)對(duì)人員行為的要求是否采用了經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的更衣程序第二十四條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡

34、須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。C級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。A/B級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無(wú)顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。第二十五條 個(gè)人外衣不得帶入通向B級(jí)或

35、C級(jí)潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進(jìn)入A/B級(jí)潔凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)更換無(wú)菌工作服；或每班至少更換一次，但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測(cè)結(jié)果證明這種方法的可行性。操作期間應(yīng)當(dāng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時(shí)更換口罩和手套。第二十六條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)能夠保證其不攜帶有污染物，不會(huì)污染潔凈區(qū)。應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨(dú)設(shè)置。 檢查時(shí)需注意：是否根據(jù)企業(yè)的具體情況建立了合理的更衣標(biāo)準(zhǔn)操作程序，并對(duì)操作人員進(jìn)行培訓(xùn)，考核，確保遵照規(guī)程執(zhí)行是否制定監(jiān)控計(jì)劃、更衣確認(rèn)程序，以評(píng)估操作人員按規(guī)程更衣后保持衛(wèi)生要求的能力。第七章 廠房第二十七條 潔凈廠房的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要

36、的進(jìn)入。B級(jí)潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。 廠房設(shè)施的布局必須進(jìn)行整體設(shè)計(jì)，在滿足生產(chǎn)和設(shè)備布局要求的同時(shí)，考慮到房間特定功能，便于生產(chǎn)、操作、清潔和維護(hù)（常規(guī)和非常規(guī)），具有合適的氣流方向，并提供最佳的人流、物流和產(chǎn)品轉(zhuǎn)移方法。 檢查時(shí)需注意：檢查潔凈廠房的設(shè)計(jì)圖紙，是否符合規(guī)范要求，無(wú)菌操作區(qū)的設(shè)計(jì)是否能保證外界對(duì)無(wú)菌環(huán)境影響程度最低。第二十八條 為減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備等不得有難清潔的部位。門的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)便于清潔。 對(duì)潔凈區(qū)設(shè)施的設(shè)計(jì)提出要求 檢查時(shí)需注意：檢查潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)施的設(shè)計(jì)建造是否有易于積塵的死角和不便于清潔的部位所有潔凈區(qū)的內(nèi)

37、表面，是否通過(guò)設(shè)計(jì)確保其易于清潔、消毒，并且在需要時(shí)可進(jìn)行滅菌第二十九條 無(wú)菌生產(chǎn)的A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、布局和維護(hù)，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。 對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)排水設(shè)施提出要求 檢查時(shí)需注意：空氣潔凈度A/B級(jí)醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）內(nèi)不應(yīng)設(shè)置地漏?？諝鉂崈舳菳級(jí)、C級(jí)的醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）應(yīng)避免設(shè)置水池和地漏，必須設(shè)置時(shí)，要求地漏材質(zhì)不易腐蝕，內(nèi)表面光潔，易于清洗，有密封蓋，并應(yīng)耐消毒滅菌。檢查排水設(shè)施的管理文件：水池、地漏設(shè)置位置、區(qū)域、安裝情況地漏、水池下有無(wú)液封裝置，是否

38、耐腐蝕地漏的水封裝置是否有效，下水管的口徑大小是否能保證污水排放時(shí)不溢出周圍地面 空氣潔凈度A級(jí)、B級(jí)醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）內(nèi)不宜設(shè)置排水溝。第三十條 應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相同。必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。氣鎖是指設(shè)置于兩個(gè)或數(shù)個(gè)房間之間（如不同潔凈度級(jí)別的房間之間）的具有兩扇或多扇門的隔離空間。氣鎖間分為人員氣鎖間和物料氣鎖間，設(shè)置氣鎖的目的是在人員或物料出入時(shí)，控制氣流，能盡量減少微生物和其他污染

39、。本條與第三十一條提出應(yīng)按氣鎖方式對(duì)更衣室進(jìn)行設(shè)計(jì)和管理的具體要求。 檢查時(shí)需注意：檢查廠房工藝布局圖，對(duì)進(jìn)入不同潔凈級(jí)別的潔凈室（區(qū)）內(nèi)的人員和物料，是否能保證其合理性。進(jìn)入不同潔凈級(jí)別的潔凈室（區(qū)）內(nèi)的人員和物料的結(jié)晶措施是否有相應(yīng)的文件規(guī)定。氣鎖間的氣流組織、空氣流速是否經(jīng)過(guò)確認(rèn)，各氣鎖間的門是否能維持操作區(qū)域具有一定的壓差更衣室后段的靜態(tài)潔凈級(jí)別是否與其相應(yīng)的潔凈區(qū)級(jí)別相同洗手設(shè)施是否只安裝在更衣的第一階段第三十一條 氣鎖間兩側(cè)的門不得同時(shí)打開。可采用連鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時(shí)打開。 檢查時(shí)需注意：現(xiàn)場(chǎng)檢查氣鎖間兩側(cè)的門是否不會(huì)同時(shí)打開，采取的互鎖設(shè)施是否有效

40、氣鎖間內(nèi)部是否有隔離措施如隔離帶、更鞋凳等隔開的兩部分第三十二條 在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過(guò)適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細(xì)菌的物料與產(chǎn)品時(shí)，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)整，防止有害物質(zhì)外溢。必要時(shí)，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)當(dāng)作去污染處理（如排風(fēng)口安裝過(guò)濾器）。本條與以下第三十三條、第三十四條、第三十五條對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)的關(guān)鍵區(qū)域的空調(diào)凈化系統(tǒng)的管理及運(yùn)行做出了具體規(guī)定。 檢查時(shí)需注意：檢查關(guān)鍵區(qū)域空調(diào)凈

41、化系統(tǒng)的驗(yàn)證資料，是否對(duì)風(fēng)速、空氣質(zhì)量、氣流組織、換氣次數(shù)等確保凈化能力的參數(shù)進(jìn)行了考察，檢查空調(diào)凈化系統(tǒng)日常監(jiān)測(cè)情況。檢查已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域，是否有適合有效的凈化保護(hù)措施。生產(chǎn)時(shí)使用特殊物料（如致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細(xì)菌）的，空氣凈化系統(tǒng)是否保持相對(duì)負(fù)壓，該區(qū)域的排風(fēng)是否進(jìn)行處理，避免污染。第三十三條 應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并有記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像）。 檢查時(shí)需注意：檢查關(guān)鍵區(qū)域的凈化氣流方式的錄像，是否符合要求。第三十四條 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)在壓差十分重要的相鄰級(jí)別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期記錄

42、或者歸入有關(guān)文擋中。 檢查時(shí)需注意：檢查送風(fēng)機(jī)組故障處理的管理情況檢查壓差表或壓差傳感裝置的安裝圖紙，是否根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際需要安裝（如在不同潔凈級(jí)別區(qū)間），是否有管理文件規(guī)定定期記錄壓差，是否按要求實(shí)施。第三十五條 軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨(dú)設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。 檢查時(shí)需注意：檢查軋蓋操作區(qū)的設(shè)置是否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。第八章 設(shè)備第三十六條 除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設(shè)備）外，傳送帶不得在A/B級(jí)潔凈區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)之間穿越。對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)傳送帶的設(shè)計(jì)提出具體要求。 檢查時(shí)需注意：檢查A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)使

43、用的傳送帶與較低級(jí)別區(qū)域的傳送帶是否斷開檢查無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)的關(guān)鍵區(qū)域使用的傳送帶是否能夠在線清潔和消毒，如洗瓶區(qū)域的傳送帶第三十七條 生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝，應(yīng)當(dāng)盡可能便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設(shè)備應(yīng)當(dāng)盡可能在完全裝配后進(jìn)行滅菌。對(duì)設(shè)備的維修保養(yǎng)提出要求，盡量避免對(duì)潔凈室（區(qū)）潔凈環(huán)境的污染為了提高藥品的質(zhì)量，盡量采用CIP，另外設(shè)備的在線滅菌功能（SIP),尤其是在線蒸汽滅菌也是無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)備選擇時(shí)應(yīng)考慮的。 檢查時(shí)需注意：現(xiàn)場(chǎng)檢查生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝是否符合要求檢查設(shè)備的滅菌方式和滅菌效果，查相應(yīng)的確認(rèn)文件和記錄第三十八條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)

44、當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測(cè)試以確認(rèn)仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級(jí)別要求。對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)的運(yùn)行、停機(jī)等的管理提出要求 檢查時(shí)需注意：為了維持無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈度的要求，企業(yè)是否保證空調(diào)凈化系統(tǒng)能夠連續(xù)運(yùn)行檢查管理文件， 是否針對(duì)空調(diào)系統(tǒng)停機(jī)后再次開啟空氣凈化系統(tǒng)做出規(guī)定，潔凈級(jí)別的確認(rèn)參考相關(guān)條款第三十九條 在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時(shí)，如潔凈度或無(wú)菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)當(dāng)對(duì)該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測(cè)合格方可重新開始生產(chǎn)操作。對(duì)潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)備維修對(duì)潔凈環(huán)境的影響提出要求 檢查時(shí)需注意：檢查潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)備維修記錄，是否評(píng)估了維

45、修過(guò)程對(duì)潔凈區(qū)潔凈度或無(wú)菌狀態(tài)的影響。如有影響，是否有相應(yīng)的管理規(guī)程要求對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌，是否進(jìn)行了必要的監(jiān)測(cè)，并記錄。第四十條 關(guān)鍵設(shè)備，如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，并進(jìn)行計(jì)劃性維護(hù)，經(jīng)批準(zhǔn)方可使用。 檢查時(shí)需注意：設(shè)備確認(rèn)，檢查設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃、記錄第四十一條 過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過(guò)濾器。過(guò)濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。 檢查時(shí)需注意：禁止使用含有石棉的過(guò)濾器檢查過(guò)濾器過(guò)濾材質(zhì)的證明材料，是否不脫落纖維，是否吸附藥液組分，是否釋放異物檢查過(guò)濾器的管理文件以及過(guò)濾系統(tǒng)的驗(yàn)證資料第四十

46、二條 進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮?dú)?，但不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性。企業(yè)應(yīng)根據(jù)需要配備氣體系統(tǒng)，包括壓縮空氣系統(tǒng)和惰性氣體系統(tǒng)。其中壓縮空氣通常用于設(shè)備驅(qū)動(dòng)，而惰性氣體（通常為氮?dú)猓┯糜诟艚^氧氣保護(hù)產(chǎn)品。無(wú)菌產(chǎn)品需要使用清潔的壓縮空氣和氮?dú)?，并在進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)或與無(wú)菌容器、物料接觸前經(jīng)過(guò)可靠的除菌過(guò)濾。 檢查時(shí)需注意：是否根據(jù)產(chǎn)品特性和工藝特點(diǎn)制定壓縮空氣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：如露點(diǎn)、含油量、微生物含量等內(nèi)容是否根據(jù)產(chǎn)品工藝需要控制氮?dú)獾奈⑸锖肯薅葻o(wú)菌生產(chǎn)工藝使用的壓縮空氣和氮?dú)馐欠窠?jīng)過(guò)除菌過(guò)濾，除菌過(guò)濾器和呼吸器的完整性測(cè)試是否完善

47、壓縮空氣系統(tǒng)、惰性氣體系統(tǒng)是否經(jīng)確認(rèn)后投入使用第九章 消毒第四十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。是否有文件對(duì)潔凈區(qū)清潔和消毒進(jìn)行了規(guī)定，至少應(yīng)包括清潔和消毒的周期和方法是否通過(guò)文件對(duì)所使用的消毒劑進(jìn)行規(guī)定，至少應(yīng)包括消毒劑的名稱、配制方法及更替周期是否通過(guò)文件對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)進(jìn)行規(guī)定，至少應(yīng)包括監(jiān)測(cè)區(qū)域、監(jiān)測(cè)頻次、監(jiān)測(cè)時(shí)間及監(jiān)測(cè)對(duì)象，并保存相關(guān)監(jiān)測(cè)記錄是否存在使用紫外線消毒替代化學(xué)消毒的情況。紫外線消毒受波長(zhǎng)限制較大，其消毒效果不如化學(xué)消毒 檢查時(shí)需注意：潔凈區(qū)的

48、清潔和消毒程序及有效期是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，是否定期經(jīng)過(guò)再驗(yàn)證消毒效果驗(yàn)證中是否用生物指示劑進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)環(huán)境監(jiān)測(cè)點(diǎn)及采樣量的選取是否具有代表性潔凈區(qū)內(nèi)（特別是關(guān)鍵區(qū)域）一旦出現(xiàn)微生物超標(biāo)的情況，是否進(jìn)行必要的調(diào)查和菌種的鑒定若潔凈區(qū)由于設(shè)備維修或其他原因，如所規(guī)定的潔凈度和/或無(wú)菌狀態(tài)遭到破壞，是否對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行必要的清潔和消毒，確認(rèn)符合要求后才重新開始生產(chǎn)操作。第四十四條 應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)當(dāng)存放在清潔容器內(nèi)，存放期不得超過(guò)規(guī)定時(shí)限。A/B級(jí)潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無(wú)菌的或經(jīng)無(wú)菌處理的消毒劑和清潔劑。是否通過(guò)文件對(duì)清潔劑/消毒劑的存放條件、存放期限及微生物監(jiān)測(cè)

49、情況進(jìn)行規(guī)定，并保存相關(guān)的記錄A/B級(jí)潔凈區(qū)所用的消毒劑/清潔劑是否經(jīng)過(guò)無(wú)菌處理，一般為除菌過(guò)濾 檢查時(shí)需注意：配制后的消毒劑/清潔劑的存放期限是否經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證消毒劑/清潔劑除菌過(guò)濾所用過(guò)濾器是否經(jīng)過(guò)完整性測(cè)試配制后的消毒劑/清潔劑存放環(huán)境是否存在污染的風(fēng)險(xiǎn)，特別是用于A/B級(jí)區(qū)域經(jīng)無(wú)菌處理后的消毒劑/清潔劑的存放，能否有效避免二次污染第四十五條 必要時(shí)，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證熏蒸劑的殘留水平。是否通過(guò)文件對(duì)潔凈區(qū)熏蒸進(jìn)行了規(guī)定，至少應(yīng)包括熏蒸方法、熏蒸區(qū)域、熏蒸時(shí)間、熏蒸周期，所采用的熏蒸劑及熏蒸后空氣置換時(shí)間是否對(duì)熏蒸程序、熏蒸時(shí)間、熏蒸劑的殘留水平、

50、熏蒸后空氣置換時(shí)間等關(guān)鍵項(xiàng)目進(jìn)行了驗(yàn)證，并定期進(jìn)行再驗(yàn)證熏蒸操作后，是否保存了必要的記錄 檢查時(shí)需注意：熏蒸效果驗(yàn)證中是否采用生物指示劑進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)熏蒸效果驗(yàn)證中是否對(duì)各種影響因素進(jìn)行了必要的考察，一般包括PH值、溫度、濕度、使用熏蒸劑性質(zhì)、濃度、有機(jī)物的存在、接觸時(shí)間等第十章 生產(chǎn)管理第四十六條 生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。是否從人、機(jī)、料、法、環(huán)各個(gè)方面采取了降低污染的無(wú)菌保證措施特別對(duì)于非最終滅菌的無(wú)菌藥品生產(chǎn)，是否嚴(yán)格執(zhí)行了無(wú)菌生產(chǎn)工藝并通過(guò)相關(guān)驗(yàn)證最終滅菌藥品在滅菌前是否對(duì)微生物污染水平進(jìn)行考察并采取相應(yīng)控制措施 檢查時(shí)需注意：是否對(duì)無(wú)菌藥品容器密

51、封完整性進(jìn)行驗(yàn)證直接接觸藥品容器的清潔、消毒或滅菌是否滿足無(wú)菌保證的要求，是否通過(guò)了相應(yīng)的驗(yàn)證是否對(duì)除菌過(guò)濾器進(jìn)行完整性試驗(yàn)，并進(jìn)行了系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證第四十七條 無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝，包括所有對(duì)無(wú)菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批。

52、培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：（一）灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)：1.有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)；2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（三）灌裝數(shù)量超過(guò)10000支時(shí)：1.有1支污染，需調(diào)查；2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（四）發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。 檢查時(shí)需注意：培養(yǎng)基是否按現(xiàn)行中國(guó)藥典要求進(jìn)行促生長(zhǎng)試驗(yàn)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是否模擬最差生產(chǎn)條件，至少應(yīng)考慮到灌裝時(shí)間、灌裝速度、正常生產(chǎn)

53、中可能遇到的停機(jī)、設(shè)備維修、無(wú)菌區(qū)人數(shù)、人員更替及其出入無(wú)菌區(qū)的更衣情況等除無(wú)菌操作工之外需要進(jìn)行無(wú)菌區(qū)的其他人員（如，QA監(jiān)督人員和設(shè)備維修人員）是否參與培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)結(jié)果超出規(guī)定要求時(shí)，是否進(jìn)行相關(guān)的偏差調(diào)查并保存必要的記錄第四十八條 應(yīng)當(dāng)采取措施保證驗(yàn)證不能對(duì)生產(chǎn)造成不良影響。是否通過(guò)文件對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)相關(guān)驗(yàn)證進(jìn)行規(guī)定，并明確防止污染和交叉污染的措施驗(yàn)證后設(shè)施、設(shè)備的清潔、消毒/滅菌是否采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法，并保存相關(guān)記錄 檢查時(shí)需注意：是否通過(guò)文件對(duì)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)后設(shè)施設(shè)備清潔、無(wú)菌區(qū)清場(chǎng)以及消毒/滅菌情況進(jìn)行規(guī)定培養(yǎng)基模擬灌裝 試驗(yàn)后是否對(duì)除菌過(guò)濾器進(jìn)行了徹底的清

54、潔和滅菌，清潔和滅菌是否采用經(jīng)過(guò)了驗(yàn)證的方法第四十九條 無(wú)菌原料藥精制、無(wú)菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。是否有文件規(guī)定無(wú)菌原料藥精制、無(wú)菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗、A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水為注射用水，并遵照實(shí)施各使用點(diǎn)注射用水的運(yùn)送方式能否有效防止污染，是否存在污染產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)注射用水系統(tǒng)是否通過(guò)驗(yàn)證，并定期進(jìn)行再驗(yàn)證 檢查時(shí)需注意：是否定期對(duì)注射用水各使用點(diǎn)進(jìn)行取樣和監(jiān)測(cè)，確認(rèn)注射用水持續(xù)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求注射用水監(jiān)測(cè)用TOC設(shè)備是否經(jīng)過(guò)必要的確認(rèn)生產(chǎn)結(jié)束后各使用點(diǎn)能

55、否將殘存水排盡，是否存在污染的風(fēng)險(xiǎn)第五十條 必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。是否通過(guò)文件規(guī)定制藥用水，特別是注射用水的細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)測(cè)情況，至少應(yīng)包括監(jiān)測(cè)頻次、監(jiān)測(cè)點(diǎn)和監(jiān)測(cè)方法監(jiān)測(cè)結(jié)果是否存檔管理，是否依據(jù)歷史數(shù)據(jù)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)情況制定必要的警界限和糾偏限監(jiān)測(cè)結(jié)果超出限度要求時(shí)，是否對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查并制定相應(yīng)的CAPA措施 檢查時(shí)需注意：細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法是否符合藥典標(biāo)準(zhǔn)是否依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果對(duì)關(guān)鍵純化水使用點(diǎn)進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素的監(jiān)測(cè)第五十一條 當(dāng)無(wú)菌生產(chǎn)正在進(jìn)行時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動(dòng)。應(yīng)當(dāng)減少人員走動(dòng)，避免劇烈活動(dòng)散發(fā)過(guò)多的微粒和微生物。由

56、于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)保證操作人員的舒適性。是否通過(guò)文件對(duì)生產(chǎn)環(huán)境溫濕度進(jìn)行必要的控制，并遵照實(shí)施是否通過(guò)文件對(duì)潔凈區(qū)人員操作及活動(dòng)進(jìn)行規(guī)定，并對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核 檢查時(shí)需注意：生產(chǎn)環(huán)境溫濕度的控制在符合生產(chǎn)工藝要求的基礎(chǔ)上，應(yīng)考慮操作人員的舒適性，避免由于人員不規(guī)范操作而造成的環(huán)境污染 現(xiàn)場(chǎng)潔凈區(qū)內(nèi)，特別是A/B級(jí)關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)操作人員的行為是否符合要求第五十二條 應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時(shí)，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項(xiàng)目。是否根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及風(fēng)險(xiǎn)情況確定原輔料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)對(duì)主要物料供應(yīng)商確認(rèn)時(shí)，是否重點(diǎn)關(guān)注供應(yīng)商的生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)微生物

57、污染、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原污染風(fēng)險(xiǎn)的控制措施 檢查時(shí)需注意：非最終滅菌產(chǎn)品的原輔料宜檢查微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原是否對(duì)供應(yīng)商及其供應(yīng)的物料進(jìn)行年度質(zhì)量回顧分析無(wú)菌產(chǎn)品原輔料貯存過(guò)程中是否存在污染風(fēng)險(xiǎn)第五十三條 潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無(wú)菌生產(chǎn)的過(guò)程中，不得使用此類容器和物料。是否對(duì)潔凈區(qū)內(nèi)使用的容器材質(zhì)進(jìn)行規(guī)定，特別是無(wú)菌區(qū)內(nèi)使用的容器潔凈區(qū)所使用的容器和物料的清潔方法是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證 檢查時(shí)需注意：進(jìn)入無(wú)菌區(qū)的潔具材質(zhì)是否容易脫落纖維，是否會(huì)造成無(wú)菌區(qū)的污染對(duì)無(wú)菌區(qū)所用容器和物料供應(yīng)商審計(jì)中，是否對(duì)其微生物和微?？刂拼胧┻M(jìn)行確認(rèn)第五十四條 應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒

58、污染。直接接觸藥品包裝材料、容器及設(shè)備的清洗方法是否通過(guò)驗(yàn)證是否對(duì)潔凈區(qū)內(nèi)操作人員的活動(dòng)進(jìn)行規(guī)范，潔凈服能否防止微粒的發(fā)散是否對(duì)生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行必要的監(jiān)控，發(fā)現(xiàn)超標(biāo)情況能否及時(shí)報(bào)警和處理 檢查時(shí)需注意：對(duì)于采用濕熱滅菌處理的包裝材料及容器具，如膠塞，清洗過(guò)程中，要關(guān)注清洗方法驗(yàn)證中是否對(duì)除熱原的能力進(jìn)行了考察清洗方案驗(yàn)證中應(yīng)對(duì)以下因素方面進(jìn)行考察：可見異物檢測(cè)、清洗溫度、清洗溶劑的用量、溶劑殘留等膠塞清洗，應(yīng)對(duì)清洗的次數(shù)進(jìn)行規(guī)定，并經(jīng)過(guò)相應(yīng)的驗(yàn)證第五十五條 最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)當(dāng)避免被再次污染。是否規(guī)定包裝材料、容器和設(shè)備最終清洗到使用的時(shí)間限度，時(shí)間限度的建立是否有驗(yàn)證數(shù)據(jù)的支

59、持是否通過(guò)文件規(guī)定最終清洗后包裝材 料、容器和設(shè)備的貯存條件、并遵照實(shí)施 檢查時(shí)需注意：最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的運(yùn)輸和貯存條件是否符合要求，能否有效防止污染必要時(shí)，玻璃容器（如，西林瓶）最終清洗后到隧道烘箱的流轉(zhuǎn)過(guò)程中應(yīng)有通過(guò)高效過(guò)濾器的過(guò)濾空氣的保護(hù)第五十六條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。是否根據(jù)貯存條件，通過(guò)文件規(guī)定包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間限度，并遵照實(shí)施間隔時(shí)間限度的確立是否有驗(yàn)證數(shù)據(jù)的支持 檢查時(shí)需注意：是否對(duì)滅菌后的包裝材料、容

60、器和器具的存放時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證若發(fā)生時(shí)間限度偏離的情況 ，是否進(jìn)行了必要的偏差調(diào)查并制定相應(yīng)的CAPA措施第五十七條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過(guò)濾）的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。是否根據(jù)產(chǎn)品特性和貯存條件，通過(guò)文件的規(guī)定藥液從開始配制到滅菌（或除菌過(guò)濾）的時(shí)間限度，并遵照實(shí)施藥液從開始配制到滅菌（或除菌過(guò)濾）時(shí)間限度的確立是否有驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持 檢查時(shí)需注意：若發(fā)生時(shí)間限度偏離的情況，是否進(jìn)行了必要的偏差調(diào)查并制定相應(yīng)的CAPA措施當(dāng)確定各生產(chǎn)階段藥液的存放時(shí)間時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估生物負(fù)荷和內(nèi)毒素負(fù)荷，例如，藥液過(guò)濾前存放時(shí)限時(shí)間應(yīng)考慮內(nèi)毒素負(fù)荷的顯著