心率與高質(zhì)量降壓1125

1、心率與高質(zhì)量降壓ASH 2010ESH 2010心率成為為目前高高血壓治治療的又又一大焦焦點心率與高高質(zhì)量降降壓ASH2010Hypertension2010ESH2010EurJHypertens2010目錄 心率是心血管事件的獨立危險因素 關(guān)注心率，高質(zhì)量降壓藥物的選擇 樂息平平穩(wěn)降壓，對心率無影響目錄 心率是心血管事件的獨立危險因素 關(guān)注心率，高質(zhì)量降壓藥物的選擇 樂息平平穩(wěn)降壓，對心率無影響Framingham研究隨著心率率的加快快，顯著增加加高血壓患患者的死死亡風險險AmHeartJ 1993;125:1148-1154Framingham心臟研究究，共隨隨訪36年，共納納入4520

2、例高血壓壓患者當心率65bpm時，高血血壓患者者的冠心心病、其其他心血血管疾病病及全因因死亡風風險隨著著心率的的增加而而增加高血壓男男性病人人心率與與死亡率率的關(guān)系系調(diào)整后2年死亡率率心率bpm冠心病死死亡率心血管疾疾病死亡亡率全因死亡亡率2010 Hypertension：心率與高高血壓患患者全因因死亡密密切相關(guān)關(guān)Hypertension2010; 55(Part2):567-574基線心率率及最終終心率均均高于80bpm者，即High-High組的全因因死亡風風險最高高，較均均低于81bpm組風險高高出78%，p69bpm組的患者者心血管管事件及及全因死死亡率逐逐漸升高高。HR130bpm

3、組主要終終點事件件發(fā)生率率增加43%，全因死死亡率增增加93%。HR80bpm時，冠狀動脈脈斑塊破破裂風險險顯著增加加心率加快快，顯著著增加了了頸動脈脈、胸主主動脈和和下肢動動脈的動脈僵硬硬度AmHeartJ 1992;123:609-616Circulation2001;104:1477-1482J Hypertension1997;15(12 Pt1):1423-1430變量OR（95%CI）p值糖尿病（yes vs. no）1.99(1.08-3.68)0.027靜息心率65 bpm (yes vs. no)2.41(1.41-4.11)0.001血脂異常(yes vs. no)1.96

4、（1.13-3.39）0.017性別（女性 vs. 男性）0.51（0.28-0.89）0.020心率是高高血壓靶靶器官損損害的危危險因素素之一BloodPressure2010;19:104-109高血壓靶靶器官損損害的多多因素回回歸分析析當靜息心心率65bpm時，與高高血壓靶靶器官損損害密切切相關(guān)共納入566名原發(fā)高高血壓患患者，進進行動態(tài)態(tài)血壓監(jiān)監(jiān)測心率加快快導致不不良事件件發(fā)生風風險增加加的病理理學機制制CanJCardiol2008;24(suplA):3A-8A心率增加心臟去甲腎上腺素合成細胞凋亡不良心室重構(gòu)心衰進展脈動切應力動脈彈性脈動負荷舒張間期冠脈灌注時間斑塊破裂血管內(nèi)皮功能

5、紊亂心肌氧氣需求量側(cè)支灌注壓側(cè)支循環(huán)阻礙冠脈血流動脈硬化進展氧供求失衡心肌缺血或梗死目錄 心率是心血管事件的獨立危險因素 關(guān)注心率，高質(zhì)量降壓藥物的選擇 樂息平平穩(wěn)降壓，對心率無影響ACTION研究硝苯地平平GITs有效降壓壓，增加心率，未能獲得得預期收益益Lancet2004;364:849-857硝苯地平GITs（每100患者-年）安慰劑（每100患者-年）HR（95%CI）p值主要終點4.604.750.97（0.88-1.07）0.54全因死亡1.641.531.07（0.91-1.25）0.41心血管事件3.974.220.94（0.85-1.05）0.26收縮壓（mmHg）舒張壓（

6、mmHg）心率(bpm)硝苯地平平GITs硝苯地平平GITs硝苯地平平GITs安慰劑安慰劑安慰劑p0.0001p0.0001p0.0001顯著降低收縮壓顯著降低舒張壓顯著增加心率主要終點點：死亡亡、急性性心肌梗梗死、新新發(fā)心力力衰竭、使人虛虛弱的卒卒中和外外周血運運重建的的復合終終點ACTION研究：多多中心、隨機、雙盲、對照研研究，共共納入7665例穩(wěn)定性性冠心病病患者，分別給給予硝苯苯地平GITs和安慰劑劑，平均均隨訪4.9年較安慰劑組，硝苯地平GITs有效降低了收縮壓和舒張壓，但同時也增加了心率主要終點事件、全因死亡及心血管事件均未獲得預期收益硝苯地平平GITs較樂息平平，降壓效果果相當

7、顯著增加心率，不不良反應應增多Current Therapeutic Research 2000;61(2):83-962. ArchGerontolGeriatr2003;37:203-2123.IntJ ClinPharmacol Ther. 2001; 39(8):325-330Armas研究11硝苯地平GITS（在服藥后第1周和第16周）顯著增加了心率11bpm，p0.02樂息平對心率無顯著影響 ELLE研究22硝苯地平GITS 較樂息平水腫發(fā)生率更高（10.1% vs. 7.5%）更高的不良反應退出率(7.34% vs. 1.87%)LASTLHY研究33樂息平組較硝苯地平GITS，

8、更好地減輕了患者的緊張狀況和不良反應的發(fā)生，改善了日常活動及生活質(zhì)量ESH2010：SHIFT研究減慢心率率治療可降低心衰患者者心血管管事件風風險評價伊伐伐布雷定定通過降降低心率率是否有有利于中中重度慢慢性心衰衰、左室室射血分分數(shù)35、且心心率70次/分的患者者研究共納納入6558名心衰患患者，并并隨機分分為伊伐伐布雷定定組和安安慰劑組組，平均均隨訪時時間為22.9個月較安慰劑組，伊伐布雷定干預組心率降低8 bpm(75 vs. 67 bpm)，心血管事件風險顯著降低心率降低低治療后后心血管管事件發(fā)發(fā)生率ESH2010Shiftslides心力衰竭竭、非致致死性心心梗引起的CV死亡/住院p=0

9、.092p0.0001p=0.014p=0.003p=0.0002p0.0001BEAUTIFUL研究：減慢心率率治療未能降低低終點事件件發(fā)生風風險伊伐布雷定安慰劑p=0.94HR(95%CI) = 1.00 (0.91 1.10)0510152025年00.511.52Lancet2008;372:807-816.主要終點點：心血血管死亡亡，急性性心梗住住院，新新發(fā)或加加重的心心衰住院院的復合合終點BEAUTIFUL研究：隨隨機、雙雙盲、安安慰劑對對照、平平行隊列列對照研研究，共共納入10,917例冠心病病合并左左心室射射血分數(shù)數(shù)小于40%的患者主要終點點事件發(fā)發(fā)生率（%）較安慰劑組，伊伐布

10、雷定干預組心率顯著降低，但未能降低主要終點事件發(fā)生風險對1966-2008年相關(guān)文文獻做了了系統(tǒng)性性檢索，最終納納入包括括ASCOT、ELSA、LIFE、INVEST等9篇研究，均包含含心率與與心血管管事件關(guān)關(guān)系的研研究結(jié)果果。共有有34,096名患者使使用了阻滯劑，30,319名患者使使用了其其他降壓壓藥，3,987名患者使使用安慰慰劑阻滯劑組心率更低，但與全因死亡、心血管死亡、心肌梗死及心力衰竭發(fā)生風險呈負相關(guān)，即顯著增高了事件的發(fā)生風險J Am CollCardiol2008;52:1482-1489薈萃分析析：阻滯劑減減慢心率率卻增加了心血管管事件風風險回歸系數(shù) rp值全因死亡-0.5

11、10.0001心血管死亡-0.610.0001心肌梗死-0.850.0001卒中-0.020.06心力衰竭-0.640.0001ASH專家評述述快速心率率增加不不良事件件的發(fā)生生所以這確確實是臨臨床終點點事件的的預測因因子我們正在在討論是是否把80bpm的心率降降到60-70bpm阻滯劑及及伊伐布布雷定（BEAUTIFUL研究）降降低心率率治療獲獲得的結(jié)結(jié)果讓人失望望目前通過過藥物降降低心率率治療，我們所所掌握的的還是比比較表面面，需要要對心率率增快的的機制做做進一步深深入的研研究關(guān)注心率率，如何何選擇降降壓藥？DrFranzMesserliStLuke RooseveltHospital,N

12、ew YorkDrStevoJuliusUniversity of Michigan Cardiovascular Center選擇降壓壓藥也要要充分考考慮對心心率的影影響降壓藥的的選擇加快心率者未獲預期期收益，增加不良事件件發(fā)生風風險減慢心率者可能獲益，可能增加風險險對心率無影響者無增加不良事件件發(fā)生風風險的證證據(jù)目錄 心率是心血管事件的獨立危險因素 高質(zhì)量降壓如何關(guān)注對心率的影響 樂息平平穩(wěn)降壓，對心率無影響樂息平，獨特的的藥理學學機制使使其對心心率無影影響NHC2H5OOCCH3CH3COOC2H5COOC(CH3)3磷脂鈣離子樂息平樂息平儲存處與受體緊緊密結(jié)合合開放關(guān)閉高親脂性鈣離子通

13、通道長時時間關(guān)閉Lacidipine themomograph, Adis, Milan,1997平穩(wěn)降壓壓水腫少不影響心心率真正分子長效的CCB長效降壓壓獨特的高高親脂性性CCB，貯存于于血管平平滑肌細細胞膜脂脂質(zhì)雙層層的深部部，緩慢釋放放a樂息平24小時平穩(wěn)穩(wěn)、有效效降壓Journal of Hypertension 1991;9(Sup 3):S79-S8371218246小時血壓（mmHg）收縮壓舒張壓樂息平組安慰劑組組雙盲、隨隨機、安安慰劑對對照研究究，共納納入24名原發(fā)性性高血壓壓老年患患者，年年齡71-85歲血壓晨峰峰血壓晨峰峰樂息平有效降低低老年人人血壓，對心率率無影響響隨機、

14、雙雙盲、對對照研究究，3周安慰劑劑洗脫期期后，給給予24名老年高高血壓患患者樂息息平2-4mgQd或安慰劑劑，治療療4周，并進進行24h動態(tài)血壓壓監(jiān)測收縮壓mmHg舒張壓mmHg平均動脈脈壓mmHg心率bpmJournal of Hypertension1991;9(Sup 3):S79-S83p0.001p0.01p0.001p0.001p0.001p0.001p0.001p0.001p0.001NSNSNS收縮壓顯顯著下降降舒張壓顯顯著下降降平均動脈脈壓顯著著下降心率無變變化樂息平有效降低低糖尿病病患者血血壓，對對心率無無影響合并2型糖尿病病的輕中中度高血血壓患者者服用樂息平4mgQd4周

15、，雙盲盲、交叉叉研究設(shè)設(shè)計Hypertension2000;36:622-628收縮壓舒張壓mmHgmmHg心率p0.05p0.05p0.05p0.05p0.05p0.05NSNSNSbpm收縮壓顯顯著下降降舒張壓顯顯著下降降心率無變變化ELSA:樂息平有效降壓壓，對心心率無影影響mmHg心率下降降血壓下降降阿替洛爾爾樂息平b/min兩組門診診血壓下下降水平平相當樂息平組心率無無變化NSNSCirculation2002;106:2422-2427ELSA研究是歐歐洲個個國家參參與的一一項為期期年的的前瞻性性、隨機機、雙盲盲、國際際性臨床床研究，共納入入2334例輕中度度高血壓壓患者-21.6

16、-21.8ELSA：樂息平平顯著改善善頸動脈脈粥樣硬硬化p= 0.0073完成試驗驗人群樂樂息平組和阿替替洛爾組組CBMmax比較CBMmax平均變化化(mm)完成試驗驗人群：樂息平組CBMmax每年進展展顯著慢慢于阿替替洛爾組組（P=0.0073）樂息平組CBMmax4年進展顯顯著慢于于阿替洛洛爾組（P=0.0099）Circulation2002;106:2422-2427ELSA研究是歐歐洲個個國家參參與的一一項為期期年的的前瞻性性、隨機機、雙盲盲、國際際性臨床床研究ELSA：樂息平平促進頸動動脈粥樣樣斑塊逆逆轉(zhuǎn)效果果更優(yōu)完成試驗驗人群：樂息平組頸動脈脈斑塊數(shù)數(shù)量減少少患者多多于阿替替洛

17、爾組組。樂息平組頸動脈脈斑塊數(shù)數(shù)量增加加患者顯顯著少于于阿替洛洛爾組。Circulation2002;106:2422-2427ELSA研究是歐歐洲個個國家參參與的一一項為期期年的的前瞻性性、隨機機、雙盲盲、國際際性臨床床研究患者比例例ELSA:樂息平治療后頸頸動脈斑斑塊數(shù)量量增長更更少樂息平阿替洛爾爾p 0.0001p=0.0002平均每位位患者頸頸動脈斑斑塊數(shù)量量平均每位位患者頸頸動脈斑斑塊數(shù)量量基線基線12344123年年ELSA研究是歐歐洲個個國家參參與的一一項為期期年的的前瞻性性、隨機機、雙盲盲、國際際性臨床床研究完成試驗驗人群：樂息平組平均每每位患者者頸動脈脈斑塊增增長的數(shù)數(shù)量少于

18、于阿替洛洛爾組。Journal of Hypertension2004;22:1201-121212處頸動脈脈壁掃描描4處頸動脈脈壁掃描描J PharmacolExpTher,2005;315:320- 328樂息平顯著改善善腎動脈脈粥樣硬硬化正常飲食食高脂飲食食高脂飲食食+樂息平低劑量高脂飲食食+樂息平高劑量管腔橫截截面積管壁橫截截面積管壁管腔腔比與高脂飲食組相比，樂息平組管腔橫截面積顯著增加，管壁橫截面積顯著減少，管壁管腔比顯著降低，且高劑量組更加明顯，表明樂息平可顯著改善腎動脈粥樣硬化。橫截面積積（m2）管壁管腔腔比*p0.001vs.高脂飲食食組p0.01p0.05ELSA :樂息平顯

19、著降低低左心室室體積，且作用獨獨立于對對頸動脈脈結(jié)構(gòu)的的影響評估長期期抗高血血壓治療療對左心心室體積積和頸動動脈結(jié)構(gòu)構(gòu)改變的的影響，研究結(jié)結(jié)果顯示示：樂息平（n=96）和阿替洛洛爾（n=78）治療4年后都能能顯著降降低LVMI（p0.05ELSA研究是歐歐洲個個國家參參與的一一項為期期年的的前瞻性性、隨機機、雙盲盲、國際際性臨床床研究樂息平不僅有效降低了血壓，而且降低了冠狀血管阻力，增加了冠脈血流表明樂息平對冠脈有良好的保護作用樂息平對冠脈有有良好的的保護作作用冠脈血流流（ml/min/g）冠狀血管管阻力（mmHg min/ml)p0.05p0.05安慰劑組組安慰劑組組樂息平組原發(fā)性高高血壓患

20、患者，樂樂息平-6mg Qd治療3-6周，冠狀狀動脈血血液流以以氮-氨(13N-NH3)正電子發(fā)發(fā)射斷層層顯像來來檢測Journal of Hypertension1993;11(Sup1):S39-S43樂息平組樂息平有良好的的腎臟保保護功能能樂息平不僅有效降低了血壓，而且增加了腎血流量，表明樂息平對高血壓患者的腎血管有舒張作用，可保護患者的腎功能p0.004腎血流量量（ml/min）治療前治療后原發(fā)性高高血壓患患者，樂樂息平mgQd治療4周，以對對氨基馬馬尿酸清清除率來來檢測腎腎血流量量Journal of Hypertension1993;11(Sup1):S39-S43樂息平顯著保護護

21、腎移植植術(shù)后患患者腎功功能118例以環(huán)孢孢素為基基礎(chǔ)免疫疫抑制治治療(CsA+MMF+糖皮質(zhì)激激素)的腎移植植術(shù)后患者多中心、前瞻性性、隨機機、雙盲盲、安慰慰劑對照照研究，樂息平平（n =59）vs.安慰劑（n =59）治療2年Transplantaion2004;78:1204-1211樂息平較安慰劑組顯著增加了內(nèi)生肌酐清除率，腎小球濾過率，腎血漿流量，保護了腎移植術(shù)后患者的腎功能1.0心肌梗塞中風所有死亡次要心血管事件所有心血管事件所有嚴重不良事件樂息平（n/1000患者年）阿替洛爾（n/1000患者年）4.683.869.094.6811.5919.8

22、5主要心血管事件心血管死亡2.2055.374.972.497.461.103.5912.4219.0451.38樂息平較好阿替洛爾較好相對危險性及95% CI事件類型 35%18%50%23%ELSA :樂息平降低心腦血管不良事件件發(fā)生風風險Circulation2002;106:2422-2427樂息平組心腦血血管疾病病事件發(fā)發(fā)生率低低于阿替替洛爾組組ELSA研究是歐歐洲個個國家參參與的一一項為期期年的的前瞻性性、隨機機、雙盲盲、國際際性臨床床研究研究CCB水腫頭痛潮紅因不良事件停藥Papavassiliou et al.尼群地平28.9%15.6%11.7%32.8%Papavassiliou et al.氨氯地平22.0%4.2%2.0%9.3%McMahon et al. 氨氯地平19.0%2.5%2.5%Papavassiliou et al.非洛地平16.2%6.8%3.1%13.8%McMahon et al. 非洛地平10.0%10.0%10.0%Papavassiliou et al.尼群地平14.2%3.4%6.1%17.6%Papavassiliou et al. 伊拉地平8.2%6.9%8.8%15.1%Leonetti et al.樂卡地平9.3