藥物性肝損傷20724

1、藥物性肝損傷 藥物性肝損傷：是指由于藥物或、及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷。由于藥物的毒性損害或?qū)λ幬锇l(fā)生過(guò)敏反應(yīng)所致。是醫(yī)源性疾病的最主要類型。由于藥物性肝病的臨床和病理表現(xiàn)各異，故常被誤診。在已上市應(yīng)用的化合性或生物性藥物中，有1100種以上的藥物具有潛在的肝毒性，很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥亦有導(dǎo)致肝損傷的可能。藥物導(dǎo)致肝損傷是各種肝病少見(jiàn)但并非罕見(jiàn)的病因，很多藥物有潛在的肝毒性但難以預(yù)測(cè)。900種以上的藥物明確可以導(dǎo)致藥物性肝損傷草藥同樣可以導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物性肝損傷引起肝損傷的藥物分類 抗結(jié)核藥32.7%中草藥23.4%抗腫瘤藥 10.9%解熱鎮(zhèn)痛藥9.0%抗霉菌藥6.3%抗生素 6.

2、1%心血管藥3.0%激素類藥 2.6%抗病毒藥1.5 %內(nèi)分泌藥1.3%其他 3.3%藥物名稱發(fā)生頻率主要病變毒性機(jī)制 潛伏期對(duì)乙酰氨基酚劑量相關(guān) 壞死直接毒作用13天阿司匹林 劑量相關(guān) 壞死（局灶） 直接毒作用數(shù)周雙氯芬酸少見(jiàn) 壞死免疫易感性數(shù)周數(shù)月布洛芬罕見(jiàn) 壞死免疫易感性15周萘普生罕見(jiàn) 壞死？15周鎮(zhèn)痛和非甾體類抗炎藥肝毒性對(duì)乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損； 5g肝損發(fā)生率很??； 10g引起肝功能衰竭； VOD硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，順鉑，環(huán)磷酰胺，阿糖胞,達(dá)卡巴嗪，放射菌素D，柔紅霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，Johns Hopkins腫瘤中心報(bào)告因化療而進(jìn)行骨髓移植者235例，2

3、2%肝靜脈閉塞疾病，其中47%致死，占這組患者死亡原因的第3位利妥昔單抗對(duì)HBV的影響2001 ,Dervite等報(bào)道了 1例出現(xiàn)抗HBS（+）患者的HBV再激活，陸續(xù)有rituximab用藥后HBV再活化、肝衰竭、死亡的報(bào)道 2004.10 美國(guó)FDA 向全球發(fā)出用藥警告?？鼓[瘤藥物肝毒性引起肝損的常見(jiàn)中藥菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉、天花粉、斑蝥、合歡皮、鉛丹、葛根素、黃藥子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黃、黃芪、柴胡、獨(dú)活等壯骨關(guān)節(jié)丸、大小柴胡湯、復(fù)方青黛丸、牛黃解毒片、克銀丸、白癜風(fēng)膠囊、昆明山海棠片、腸清茶等引起VOD藥物-菊科的千里光屬、澤蘭屬、 菊三七屬和蜂斗菜屬；紫草

4、科的所有屬；豆科的豬屎豆屬和野百合屬；蘭科的羊耳蒜屬；機(jī)制藥物性肝損傷的分類 （國(guó)際共識(shí)會(huì)議意見(jiàn)，1990）肝損傷：ALT或CB2ULN； 或AST、ALP、TB聯(lián)合升高，其中至少一項(xiàng)2ULN肝細(xì)胞性：ALT2ULN;或ALT/ALP5膽汁淤積性：ALP2ULN；ALT/ALP2混合性：ALT和ALP均2ULN；2ALT/ALP50%（高度提示），或30天內(nèi)下降50%（提示），膽汁淤積型的血清ALP或TB在180d內(nèi)下降50%（提示）。再次用藥后，迅速激發(fā)肝損傷，肝酶活性水平至少升高至正常范圍上限的2倍以上。（非常強(qiáng)的關(guān)聯(lián)依據(jù)，但故意應(yīng)用藥物再激發(fā)反應(yīng)是有害的）指標(biāo)評(píng)分指標(biāo)評(píng)分1.藥物治療與癥

5、狀出現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系5除外其他非藥物因素（1）初次治療590天；后續(xù)治療115天+2主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；膽道阻塞；酒精性肝病，近期低血壓史。其他因素：本身疾病并發(fā)癥；CMV、EBV或Herpes病毒感染（2）初次治療5天或90天；后續(xù)治療15天+1（3）停藥時(shí)間15天+12.停藥反應(yīng)（1）除外以上所有因素+2（1）停藥后8天內(nèi)ALT從峰值下降50+3（2）可除外以上6個(gè)主要因素+1（2）停藥后30天內(nèi)ALT從峰值下降50+2（3）可除外45個(gè)主要因素0（3）停藥30天后，ALT峰值下降502（4）除外主要因素4個(gè)（4）高度可能為非藥物因素-2-33.危險(xiǎn)因素6、藥物肝毒性的已知情

6、況飲酒或妊娠+1（1）在說(shuō)明書(shū)中已注明+2無(wú)飲酒或妊娠0（2）曾有報(bào)道但未在說(shuō)明書(shū)中注明+1年齡55歲+1（3）無(wú)相關(guān)報(bào)道0年齡 55歲07、再用藥反應(yīng)4伴隨用藥（1）陽(yáng)性（再用藥后ALT升高2倍正常值）+2伴隨用藥肝毒性不明，但發(fā)病時(shí)間符合-1（2）可疑陽(yáng)性（再用藥后ALT升高2倍正常值，但同時(shí)合并使用其他藥物）+1已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時(shí)間符合-2（3）陰性（再用藥后ALT升高2倍正常值）-2有伴隨用藥導(dǎo)致肝損傷的證據(jù)（如再用藥反應(yīng)等）-31993年Danan的量化評(píng)分表2006年中國(guó)(診斷標(biāo)準(zhǔn))與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過(guò)程再次用藥反應(yīng)陽(yáng)性

7、排除其它病因或疾病所致的肝損傷初次用藥：590天(特異質(zhì)反應(yīng)和慢代謝藥物除外)停藥后：HC 15天， CS/MIXED 30天符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第項(xiàng)，均可確診為藥物性肝損傷。HC:8天內(nèi)下降50(高度提示) 30天內(nèi)下降50(提示)CS/MIXED:180天內(nèi)下降50 (提示)2006年中國(guó)(排除標(biāo)準(zhǔn))。有導(dǎo)致肝損傷的其它病因或疾病的臨床證據(jù)不符合藥物性肝損傷的常見(jiàn)潛伏期停藥后肝臟生化異常升高的指標(biāo)不能迅速恢復(fù)如果具備第項(xiàng)，且具備兩項(xiàng)中的任何1項(xiàng)，則認(rèn)為藥物與肝損傷無(wú)相關(guān)性，可臨床排除藥物性肝損傷。用藥前發(fā)生肝損傷停藥后發(fā)生肝損傷:HC15天，CS/MIXED30天

8、HC:30天內(nèi)下降50%；CS/MIXED:180天內(nèi)下降50%。診斷藥物性肝損傷的主要困難在患有慢性肝病者中難以確定現(xiàn)癥肝損傷的病因是藥物；需用藥物治療的疾病本身可出現(xiàn)肝臟生化異常；聯(lián)合應(yīng)用幾種有潛在肝毒性藥物時(shí)難以分辨是何種藥物導(dǎo)致；使用被認(rèn)為無(wú)肝毒性藥物時(shí)難以獲得有關(guān)藥物的參照資料；難以獲得藥物處方資料如自我服藥、老年人遺忘是否服藥等； 在急性、亞急性重癥肝炎沒(méi)有時(shí)間分析與藥物之間時(shí)間關(guān)系。臨床診斷方法沒(méi)有特異的臨床征象或標(biāo)志診斷的可信度主要取決于被評(píng)價(jià)病例的數(shù)據(jù)完整性及其證據(jù)支持力度。診斷過(guò)程中特別強(qiáng)調(diào)排除肝損傷其他病因的鑒別診斷收集詳細(xì)的用藥史肝損傷反應(yīng)過(guò)程臨床數(shù)據(jù)藥物性肝損傷的防治

9、貫徹少而精的合理用藥原則,慎重使用和及時(shí)停用可能具有肝毒性的藥物，是防治藥物性肝損傷重要對(duì)策如果在用藥過(guò)程中，病人出現(xiàn)肝損傷癥狀或（和）肝臟血清生化檢測(cè)異常，繼續(xù)用藥有可能導(dǎo)致急性重癥藥物性肝損傷。早期發(fā)現(xiàn)并停用可能致病的藥物，可以阻斷藥物性肝損傷的進(jìn)一步發(fā)展，將發(fā)生急性重癥藥物性肝損傷危險(xiǎn)性降至最低限度。 藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)建議肝臟血清生化指標(biāo)是臨床監(jiān)測(cè)藥物肝毒性的重要方法，需要在用藥過(guò)程酌情確定臨床生化監(jiān)測(cè)方案。對(duì)于未曾報(bào)道過(guò)有明顯肝毒性的藥物，一般不需要監(jiān)測(cè)；對(duì)于有肝毒性可能的藥物（如抗結(jié)核藥物或抗甲狀腺藥物等），需要在用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)肝臟血清生化指標(biāo)，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危險(xiǎn)因

10、素時(shí)，推薦至少每月監(jiān)測(cè)1次。藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)建議對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)到正常值上限25倍的無(wú)癥狀者，建議每12周監(jiān)測(cè)肝臟血清生化指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化(4872h復(fù)查ALT、AST、ALP、TBL,以確定是否異常；初始每周復(fù)查2 3次，如果異常肝臟血清生化指標(biāo)穩(wěn)定或下降，則可改為1次/ 12周，直至恢復(fù)正常)；如果血清轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高，或血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限10倍，則肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察。藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)建議如果用藥后血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限3倍，血清膽紅素隨之增高至正常上限2倍以上，而血清堿性磷酸酶正常，提示為肝細(xì)胞性黃疸，容易發(fā)展為急性肝衰竭，需要立即停藥，密切監(jiān)測(cè)病情變化。治療方法缺乏特異的治療措施。輕者在停藥后或經(jīng)一般對(duì)癥處理后可很快好轉(zhuǎn)，重者則需住院治療。治療方法對(duì)于有明顯臨床表現(xiàn)和（或）出現(xiàn)中毒癥狀的患者，宜嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病情的發(fā)展，并采取以下措施：（1）治療的關(guān)鍵是停用和防止再使用引起肝損傷的藥物，而且也應(yīng)盡可能避免使用與致病藥物在生化結(jié)構(gòu)和（或）藥物作用屬于同一類的藥物 。（2）誤服大量肝毒性藥物的患者，宜早期洗胃、導(dǎo)瀉，并加用吸附劑，以清除胃內(nèi)殘留的藥物，可用血液透析、利尿等措施，以促進(jìn)其排泄和清除；治療方法（3）加強(qiáng)支持療法，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維護(hù)