利用前藥設(shè)計(jì)提高生物利用度的課件

1、利用前藥設(shè)計(jì)提高藥物生物利用度的研究進(jìn)展 孫孟馳 前藥設(shè)計(jì)是提高藥物吸收的有效途徑之一。本文綜述了近幾年通過(guò)前藥設(shè)計(jì)提高藥物生物利用度的研究進(jìn)展。 主要分為水溶性前藥研究與脂溶性前藥研究。藥物的生物利用度受多方面影響藥物的滲透性、水溶性系統(tǒng)前代謝首過(guò)效應(yīng)外排轉(zhuǎn)運(yùn)器的外排大部分藥物都是通過(guò)口服途徑給藥，只有當(dāng)藥物的物理化學(xué)和分子性質(zhì)達(dá)到一定要求，藥物才能被良好吸收。分子量不能大于500脂溶性既不能太高(logP 5)，又能通過(guò)生物膜溶解度一般應(yīng)大于0.1 mg/ml藥物pH 為6 8 為佳，極性表面積與氫鍵個(gè)數(shù)也需要控制在一定范圍內(nèi)利用前藥設(shè)計(jì)提高藥物生物利用度水溶性藥物脂溶性藥物磷酸類(lèi)載體磷酸

2、類(lèi)載體前藥主要有以下優(yōu)點(diǎn)：(1) 具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性；(2) 能增加原藥在水中的溶解度；(3) 適用于靜脈注射與口服給藥。磷酸類(lèi)載體例一：PA2789(1) 是一種氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物，能夠抑制細(xì)菌酶系中的DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶和DNA促旋酶，有良好的抗革蘭陽(yáng)性與革蘭陰性菌活性，但口服生物利用度較低。將1磷酸化得到其相應(yīng)前藥PA2808(2)，其水中溶解度在pH 7.6、8.0和8.3時(shí)分別可達(dá)5、30 和60 mg/ml，2進(jìn)入人體后能夠迅速地被酯酶分解釋放出1。磷酸類(lèi)載體例三：苯妥英在水中的溶解度僅0.02 mg/ml，其鈉鹽可做成注射劑，肌注時(shí)由于注射部位pH 的變化和共溶劑的稀釋?zhuān)赡軐?dǎo)致

3、苯妥英結(jié)晶析出。是注射用苯妥英的前藥，其水溶性提高了4 000 倍，在pH 8.6 12 穩(wěn)定，體內(nèi)安全，在磷酸酯酶作用下很容易轉(zhuǎn)化為苯妥英。動(dòng)物和人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究表明，磷苯妥英經(jīng)注射給藥后可定量釋放苯妥英，安全性?xún)?yōu)于苯妥英鈉。氨基酸類(lèi)載體氨基酸或多肽為載體的前藥具有以下優(yōu)勢(shì)：化學(xué)穩(wěn)定性良好水中溶解度提高在有酯酶的環(huán)境中能水解成原藥適合靜脈給藥口服生物利用度提高氨基酸類(lèi)載體例一：這類(lèi)藥物的代表是用于治療免疫功能缺陷患者巨細(xì)胞病毒感染的藥物纈更昔洛韋，它是更昔洛韋的L- 纈氨酸類(lèi)前藥。纈更昔洛韋在腸道吸收后能夠迅速被腸道和肝臟中的酶系代謝成更昔洛韋，藥動(dòng)學(xué)研究表明，更昔洛韋的生物利用度

4、為5.6，而纈更昔洛韋可達(dá)60.9，提高了10倍。L-纈氨酸其他類(lèi)載體糖苷類(lèi)載體 用于喜樹(shù)堿的前藥，增加了水溶性及靶向性。PEG類(lèi)載體 用于黃芩素的前藥，溶解度提高1500倍藥物脂溶性及生物利用度 脂溶性對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物尤其重要，藥物只有通過(guò)人體血腦屏障并達(dá)到一定的濃度才能發(fā)揮作用。 脂溶性與滲透性是關(guān)鍵參數(shù)，通過(guò)增加藥物脂溶性、提高滲透性，提高小腸的被動(dòng)吸收與血腦屏障穿透率是最常用的前藥設(shè)計(jì)策略之一藥物脂溶性及生物利用度例二：阿德福韋臨床用于治療乙肝，對(duì)于耐拉米夫定的患者有效，但其口服生物利用度僅12。Gilead 公司開(kāi)發(fā)的羧酸酯類(lèi)前藥阿德福韋酯提高了滲透能力，經(jīng)過(guò)胃腸系統(tǒng)到達(dá)肝臟代謝成阿德福韋，口服生物利用度提高到59 。藥物脂溶性及生物利用度例三：酮洛芬是一種非甾體抗炎藥，具有解熱、鎮(zhèn)痛及消炎作用，由于分子中的羰基在生理pH條件下容易離子化而導(dǎo)致其脂溶性較低，血腦