口服降糖藥物的選擇及研究進(jìn)展王綿

1、王綿 教授 Prof. Mian- Wang講者 Speaker河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任， 主任醫(yī)師，教授，博士，碩士研究生導(dǎo)師河北省醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會常委兼秘書河北省醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)分會委員河北省醫(yī)學(xué)會內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會委員石家莊市醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌代謝學(xué)分會委員臨床薈萃雜志編委第一頁，共六十二頁。內(nèi) 容口服降糖藥物的分類常用口服降糖藥物的作用機(jī)制及特點(diǎn)口服降糖藥物的用藥原則口服降糖新藥展望第二頁，共六十二頁?？诜堤撬幬锏姆N類傳統(tǒng)的口服降糖藥物 雙胍類 磺脲類 格列奈類 -葡萄糖苷酶抑制劑 噻唑烷二酮類新型的口服降糖藥物 格列汀類（DPP-4抑制劑）第三頁，共六十二頁。多重病理機(jī)制導(dǎo)致高血糖改編

2、自DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. Wolters Kluwer Health胰島細(xì)胞脂解作用增強(qiáng)葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多 肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙葡萄糖攝取減少胰島細(xì)胞腸促胰素反應(yīng)減低高血糖胰島素分泌受損多重病理機(jī)制導(dǎo)致高血糖第四頁，共六十二頁?？诜堤撬幍姆N類和作用特點(diǎn)Nathan DM et al. Diabetes Care ,2006; 29(8): 196372.陸再英,鐘南山主編.內(nèi)科學(xué)（第七版）磺脲類，格列奈類糖苷酶抑制劑肝胰腺脂肪肌肉二甲雙胍、TZDs減少肝糖輸出 增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝增加脂肪合成和葡萄糖代謝二甲雙

3、胍降糖延緩碳水化合物的吸收抑制DPP-4從而增加體內(nèi)GLP-1水平DPP-4抑制劑促進(jìn)胰島素分泌腸GLP-15第五頁，共六十二頁。二甲雙胍的作用機(jī)制糖異生糖原分解葡萄糖淀粉 血糖葡萄糖產(chǎn)生（肝臟）葡萄糖吸收（腸道）葡萄糖攝?。∪猓㎝TFMTFMTFMTF 糖原 葡萄糖糖酵解葡萄糖作用機(jī)理：減少肝臟葡萄糖輸出改善外周胰島素抵抗中國2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;303-5.第六頁，共六十二頁。二甲雙胍的降糖特點(diǎn)中國2型糖尿病防治指南2010年版第七頁，共六十二頁。二甲雙胍的不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)：常見胃腸道反應(yīng)，如厭食、惡心、

4、腹痛等腎功能受損者易出現(xiàn)乳酸性酸中毒禁忌癥：腎功能減退者；肝功能損害者處于缺氧狀態(tài)：嚴(yán)重心肺疾患出血者；血液系統(tǒng)疾病嚴(yán)重感染、或接受外科手術(shù)者中國2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;308-9.第八頁，共六十二頁。二甲雙胍的不良反應(yīng)和禁忌癥禁忌癥：酗酒者；急慢性代謝性酸中毒靜脈注射碘化造影劑期間維生素B12、葉酸缺乏未糾正者嚴(yán)重慢性胃腸道疾患或近期有上消化道第九頁，共六十二頁。二甲雙胍的用法用量藥物說明書中國2型糖尿病防治指南2010年版品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間二甲雙胍5002000mg23次隨餐服用二甲雙胍緩釋片500

5、2000mg12次每日1次時推薦隨晚餐服用第十頁，共六十二頁?；请孱愖饔脵C(jī)制刺激胰島素分泌，但不刺激胰島素合成；與 磺脲類受體（SUR1，ATP敏感的K通道的一部 分，）結(jié)合，導(dǎo)致K+通道關(guān)閉，胰島細(xì)胞 去極化，電壓依賴性Ca通道開放，使細(xì)胞內(nèi) Ca濃度增加，胰島素分泌增加部分磺脲類藥物具有減輕胰島素抵抗的作 用第十一頁，共六十二頁。葡萄糖GLUT2代謝ATPATP/ADPCa 2+Ca 2+Ca 2+SUSUR1Kir6.2KATP通道VDCC胰島素分泌作用機(jī)理： 刺激胰島細(xì)胞分泌 胰島素增加體內(nèi)胰島素水平磺脲類的作用機(jī)制T Miki et al, Journal of Molecular

6、Endocrinology 1999;22:113-123.中國2型糖尿病防治指南2010年版第十二頁，共六十二頁。第十三頁，共六十二頁。ATP敏感鉀離子通道的結(jié)構(gòu)第十四頁，共六十二頁。磺脲類藥物的結(jié)構(gòu)S磺脲基團(tuán) B苯氨酸基團(tuán)第十五頁，共六十二頁。ATP敏感鉀離子通道的功能第十六頁，共六十二頁。ATP敏感性鉀通道的分類和構(gòu)成SUR1/Kir 6.2胰島細(xì)胞/神經(jīng)元SUR2A/Kir 6.2心臟/骨骼肌SUR2B/Kir 6.1血管平滑肌SUR2B/Kir 6.2非血管平滑肌在胰腺細(xì)胞上存在有SUR-1受體，其作用主要與胰島素分泌相關(guān)。在心肌和血管平滑肌上存在SUR-2受體，其主要作用與改善心肌

7、缺血時預(yù)適應(yīng)相關(guān)。第十七頁，共六十二頁。第十八頁，共六十二頁?；请孱惖慕堤翘攸c(diǎn)中國2型糖尿病防治指南2010年版； 許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;290.潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(xué).第14版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.723-5.第十九頁，共六十二頁。磺脲類的不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)：常見低血糖，多見于老年患者和肝、腎功能不全者體重增加血液系統(tǒng)疾病、胃腸道反應(yīng)、皮膚瘙癢、暫時性視力障礙等禁忌癥：1型糖尿病患者糖尿病急性并發(fā)癥者妊娠或哺乳期婦女嚴(yán)重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、急性心梗、腦血管意外等應(yīng)激狀態(tài)同時使用糖皮質(zhì)激素者中國2型糖尿病防治指南2010年

8、版許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上海科學(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;287-8,290.第二十頁，共六十二頁。常用磺脲類藥物的用法用量品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間格列本脲 2.515 mg 13次 餐前30分鐘格列吡嗪 2.530 mg 13次 餐前半小時格列吡嗪控釋片 520 mg 1次 早餐時格列齊特 80320 mg 13次 餐前格列齊特緩釋片 30120 mg 1次 早餐時格列喹酮 30180 mg 13次 餐前半小時格列美脲 18 mg 1次 早餐前或餐時服中國2型糖尿病防治指南2010年版藥物說明書第二十一頁，共六十二頁。磺脲類藥物的選藥原則相同的作用機(jī)制，不同的分子結(jié)構(gòu)

9、和降糖特點(diǎn)老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類輕中度腎功能不全者首選格列喹酮空腹血糖較高者宜選用中長效 類或緩/控釋片格列本脲作用強(qiáng)，最容易引起低血糖，老年患者不宜應(yīng)用，若格列本脲引起的低血糖，至少要觀察72小時選擇性作用于SUR1的磺脲類藥物可用于缺血性病患者第二十二頁，共六十二頁。格列奈類的作用機(jī)制相同之處：格列奈類與磺脲類藥物一樣均通過關(guān)閉K+-ATP通道起作用不同之處：與細(xì)胞結(jié)合的部位不同潘長玉主譯.Jonslin糖尿病學(xué)(第14版),北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.718.ATP瑞格列奈 (36 kD)Kir 6.2那格列奈格列美脲（65 kD）磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極

10、化Ca+Ca+第二十三頁，共六十二頁。格列奈類的降糖特點(diǎn)中國2型糖尿病防治指南 2010年版 許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上海科學(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;337-40.第二十四頁，共六十二頁。瑞格列奈為氯茴苯酸的衍生物，那格列奈為苯丙氨酸衍生物瑞格列奈不直接刺激胰島素分泌顆粒的出胞。常用的格列奈類藥物第二十五頁，共六十二頁。格列奈類的不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)：體重增加低血糖，但低血糖的發(fā)生頻率和程度較磺脲類藥物輕禁忌癥：1型糖尿病患者急性嚴(yán)重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷或糖尿病急性并發(fā)癥者1.中國2型糖尿病防治指南 2010年版 2.產(chǎn)品說明書 3.W Aldhahi,et al.J Clin E

11、ndocrinolMetab2004;89:4553-7.第二十六頁，共六十二頁。促泌劑應(yīng)用中國專家共識第二十七頁，共六十二頁。促泌劑應(yīng)用中國專家共識一般而言，有一定B細(xì)胞功能、無胰島素促泌劑使用禁忌的2型糖尿病患者考慮選用胰島素促泌劑磺脲類促泌劑與格列奈類促泌劑雖然在分子結(jié)構(gòu)和作用靶位上存在不同，但兩者合用的臨床證據(jù)尚不充分，一般不推薦兩者聯(lián)用以餐后血糖升高為主者，宜選擇格列吡嗪、格列奈類促泌劑；以空腹血糖升高為主者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的中長效磺脲類促泌劑；餐后血糖和空腹血糖均升高者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的中長效磺脲類促泌劑糖尿病病程長(15年)、有“無感知”低血糖

12、病史、存在肝腎功能不全或全天血糖波動較大并反復(fù)出現(xiàn)低血糖癥狀的患者給予胰島素促泌劑治療時，應(yīng)選擇格列奈類促泌劑或低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的磺脲類促泌劑；一般應(yīng)小劑量開始使用第二十八頁，共六十二頁。促泌劑應(yīng)用中國專家共識餐后血糖升高為主者，宜選擇格列吡嗪、格列奈類促泌劑空腹血糖升高為主者或餐后血糖、空腹血糖均升高者，選擇依從性好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的中長效磺脲類促泌劑病程長(15年)、有“無感知”低血糖病史、肝腎功能不全或血糖波動較大并反復(fù)出現(xiàn)低血糖癥狀者選擇格列奈類或低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的磺脲類；一般應(yīng)小劑量開始使用第二十九頁，共六十二頁。那格列奈臨床應(yīng)用中國專家共識第三十頁，共六十二頁。那格列奈臨床應(yīng)用中國專

13、家共識那格列奈臨床應(yīng)用中國專家共識. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2011,27(5)對于老年2型糖尿病患者，那格列奈單藥或者聯(lián)合治療是推薦的治療方案。對于腎功能不全患者及輕、中度肝臟損傷患者無需調(diào)整劑量。第三十一頁，共六十二頁。方便獨(dú)特緩釋劑型-一日一次高效高親和性-全面降低HbA1c 、FFG、PPG 血管保護(hù)抗氧化特性-長期血管保護(hù)安全高可逆性-避免低血糖風(fēng)險(xiǎn)-避免體重增加理想促泌劑-高效 安全 方便 血管保護(hù)第三十二頁，共六十二頁。-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)制雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖-伏格列波糖- 抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖中國2型糖尿病防治指南2010

14、年版許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上海科學(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;319.第三十三頁，共六十二頁。-葡萄糖苷酶抑制劑的降糖特點(diǎn)中國2型糖尿病防治指南2010年版第三十四頁，共六十二頁。-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)：常見胃腸道反應(yīng)，如腹部不適、脹氣、腹瀉等個別病例出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸禁忌癥：明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者肝、腎功能損害者妊娠期和哺乳期嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者服用助消化藥的酶制劑者18歲以下糖尿病患者慎用許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;320,325-6.藥物說明書第三十五頁，共六十二頁。-葡萄糖苷酶抑制劑的用法用量品種劑

15、量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間阿卡波糖100300 mg3次隨第一口飯嚼服，小劑量開始，逐漸加量伏格列波糖0.20.9 mg3次餐前口服，服藥后即刻進(jìn)餐米格列醇3次餐前口服，服藥后即刻進(jìn)餐許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上海科學(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;320,325.藥物說明書第三十六頁，共六十二頁。不同的糖苷酶具有不同的作用位點(diǎn)藥物麥芽糖酶異麥芽糖酶葡糖淀粉酶蔗糖酶-淀粉酶海藻糖酶乳糖酶阿卡波糖+米格列醇+伏格列波糖+為有抑制作用，為無抑制作用第三十七頁，共六十二頁。不同糖苷酶抑制劑的特點(diǎn)阿卡波糖伏格列波糖米格列醇很少被吸收，原型生物利用度1-2%不被代謝，原型排泄不被代謝，原型排泄代謝

16、產(chǎn)物（4-甲基鄰苯三酚）無代謝產(chǎn)物無代謝產(chǎn)物血清轉(zhuǎn)氨酶升高偶可引起轉(zhuǎn)氨酶升高無FDA批準(zhǔn)的說明書，明確指出其肝毒性腎功能不全不需調(diào)整劑量無肝毒性需定期檢測肝功嚴(yán)重肝腎功能障礙慎用不需要第三十八頁，共六十二頁。噻唑烷二酮類的作用機(jī)制潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(xué).第14版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.723-5.肝脂肪肌肉高選擇性激活 PPAR，增加肌肉胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，對內(nèi)臟脂肪的合成不起作用增加肝臟對胰島素的敏感性第三十九頁，共六十二頁。噻唑烷二酮類的降糖特點(diǎn)中國2型糖尿病防治指南2010年版體重和水腫是常見副作用，且與胰島素聯(lián)用時更明顯第四十頁，共六十

17、二頁。SFDA對國內(nèi)TZDs說明書的修訂要求 2010年10月16日， SFDA發(fā)布在我國上市的羅格列酮受到較嚴(yán)格限制，只適用于無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的糖尿病患者12012年4月24日，SFDA就吡格列酮可能增加膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)對該說明書進(jìn)行修訂2第四十一頁，共六十二頁。噻唑烷二酮的不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)體重增加、水腫、增加骨折和心衰風(fēng)險(xiǎn)禁忌癥有心衰病史或心衰危險(xiǎn)因素者有心臟病病史，尤其是缺血性心臟病病史者骨質(zhì)疏松癥或發(fā)生過非外傷性骨折病史者嚴(yán)重血脂紊亂者中國2型糖尿病防治指南2010年版藥物說明書第四十二頁，共六十二頁。噻唑烷二酮類的用法用量品種劑量范圍/日服用

18、次數(shù)/日用藥時間羅格列酮48mg12次進(jìn)食對總吸收量無明顯影響，但達(dá)峰時間延遲吡格列酮1545mg1次與進(jìn)食無關(guān)中國2型糖尿病防治指南2010年版藥物說明書第四十三頁，共六十二頁。數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4 酶活性GLP-1 和GIP釋放 腸促胰島激素腸道二肽基肽酶4(DPP-IV)抑制劑作用機(jī)制 肌肉脂肪糖攝取肝臟糖輸出 降血糖 葡萄糖依賴性 胰島素b 細(xì)胞a 細(xì)胞胰島 胰高血糖素 葡萄糖依賴性 GLP-1: 胰高血糖素樣肽1， GIP ：葡萄糖依賴的促胰島素多肽 XDPP-4 抑制劑第四十四頁，共六十二頁。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑的作用機(jī)制中國2型糖尿病防治指南20

19、10年版GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌第四十五頁，共六十二頁。DPP-4抑制劑的降糖特點(diǎn)中國2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;344.第四十六頁，共六十二頁。DPP-4抑制劑的用法用量品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間西格列汀（捷諾維）100mg1次可與或不與食物同服沙格列?。ò擦桑?mg1次服藥時間不受進(jìn)餐影響維格列汀（佳維樂）50100 mg12次可以餐時服用，也可非餐時服用利格列?。W唐寧）5mg1次阿格列?。嵝滥牵?5mg1次中國2型糖尿病防治指南2010年版 藥物說明書許曼音主編.

20、糖尿病學(xué)(第2版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;344.第四十七頁，共六十二頁?？诜堤撬幍钠鹗紩r機(jī)在飲食和運(yùn)動不能使血糖控制達(dá)標(biāo)時應(yīng)及時采用包括口服藥治療在內(nèi)的藥物治療第四十八頁，共六十二頁。中國2型糖尿病防治指南2013版討論稿第四十九頁，共六十二頁。口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合治療理論基礎(chǔ) 單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長期良好的血糖控制 保護(hù) 細(xì)胞功能，延緩其衰退 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡第五十頁，共六十二頁。 單一藥物不能滿意控制血糖 兼顧2型糖尿病病理生理學(xué)的2個基本環(huán)節(jié) 胰島素抵抗； 胰島素分泌缺乏 兼顧空腹血糖與餐后血糖的

21、良好控制 兼顧療效與安全性，同時考慮費(fèi)用 不同作用機(jī)理的藥物可以聯(lián)合，揚(yáng)長避短 一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時可用3種藥物2型糖尿病聯(lián)合療法的原則第五十一頁，共六十二頁。內(nèi) 容口服降糖藥物的分類常用口服降糖藥物的作用機(jī)制及特點(diǎn)口服降糖藥物的用藥原則口服降糖新藥展望第五十二頁，共六十二頁。SGLT2抑制劑鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium-glucose linked transporter, SGLT）一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有兩種亞型即SGLT1和SGLT2，分別分布于小腸粘膜和腎小管，能夠?qū)⑵咸烟寝D(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)血液。抑制SLCT2使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進(jìn)入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度。 第

22、五十三頁，共六十二頁。腎臟在糖代謝方面起重要作用腎臟每天濾過180g葡萄糖所有濾過的葡萄糖在近曲小管全部重吸收其中90%的葡萄糖通過SGLT2吸收，10%通過SGLT1吸收第五十四頁，共六十二頁。SGLT的作用位點(diǎn)SGLT1SGLT2SiteMostly intestine with some kidneyAlmost exclusively kidneySugar SpecificityGlucose or galactoseGlucoseAffinity for glucoseHighKm= 0.4 MmLow Km = 2 MmCapacity for glucose transport

23、LowHighRoleDietary glucose absorptionRenal glucose reabsorption Renal glucose reabsorptionLee YJ, at al. Kidney Int Suppl. 2007;72:S27-S35. 第五十五頁，共六十二頁。Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discovery. 2010;9:551-559. Targeting the Kidney第五十六頁，共六十二頁。Chao, EC & Henry RR. Nature Reviews Drug Discovery. 2010;9:551-559. 腎臟葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn) 第五十七頁，共六十二頁。糖尿病患者腎臟葡萄糖代謝改變2型糖尿病患者餐后和吸收后狀態(tài)糖異生增加Renal contribution to hyperglycemia3-fold increase relative to p