合成設(shè)計(jì)概論課件

1、藥物合成設(shè)計(jì)教學(xué)組 向全體學(xué)員問(wèn)好!10/11/20221藥物合成設(shè)計(jì)The Design of Drug Synthesis10/11/20222 開(kāi)課前摸底調(diào)查非常希望將來(lái)能從事藥物合成研究（ 12%）因高深難學(xué)不敢從事藥物合成研究（ 38%）因沒(méi)有興趣不想從事藥物合成研究（ 50%）2001級(jí) 2003.1210/11/20223AB你知道如何合成下列兩個(gè)化合物嗎?10/11/20224藥物合成設(shè)計(jì)最富有挑戰(zhàn)性與創(chuàng)新性挑戰(zhàn)性：化學(xué)反應(yīng)理論高深莫測(cè) 化學(xué)合成難題無(wú)窮無(wú)盡 已攻克的難題有待優(yōu)化完善 要求研究人員理論功底要深 知識(shí)面要廣、思維要敏捷、 經(jīng)驗(yàn)要豐富、富有創(chuàng)造性。創(chuàng)新性：化合物的創(chuàng)

2、新、合成路線創(chuàng)新 化學(xué)反應(yīng)創(chuàng)新、工藝條件創(chuàng)新 10/11/20225學(xué)習(xí)的目標(biāo)要求 學(xué)會(huì)運(yùn)用已有的知識(shí) 化學(xué)反應(yīng)、合成策略、合成經(jīng)驗(yàn)最科學(xué)、最巧妙地設(shè)計(jì)目標(biāo)化合物的最佳合成路線10/11/20227藥物合成設(shè)計(jì)（16學(xué)時(shí)）合成設(shè)計(jì)概論目標(biāo)分子考察反合成分析反合成分析常用術(shù)語(yǔ)一基團(tuán)切斷合成設(shè)計(jì)二基團(tuán)切斷合成設(shè)計(jì)非邏輯切斷合成設(shè)計(jì)雜原子化合物合成設(shè)計(jì)環(huán)狀化合物合成設(shè)計(jì)選擇性控制合成設(shè)計(jì)合成路線評(píng)價(jià)綜合練習(xí)10/11/20228合成設(shè)計(jì)發(fā)展史1828年以前生命力學(xué)說(shuō)嚴(yán)重束縛了人類的化學(xué)創(chuàng)造力1828 1917年經(jīng)典合成時(shí)期1917 1972年合成藝術(shù)時(shí)期1972 以后進(jìn)入科學(xué)設(shè)計(jì)時(shí)期10/11/20

3、2210經(jīng)典合成時(shí)期1828年Wohler偶然使氰銨酸轉(zhuǎn)化成尿素 打破了“生命力”學(xué)說(shuō) 開(kāi)創(chuàng)了人工合成新紀(jì)元1859年Kekule建立了化學(xué)結(jié)構(gòu)理論 奠定了人工合成的理論基礎(chǔ)10/11/2022111902年Willstatter合成天然產(chǎn)物托品醇 天然產(chǎn)物人工合成第一個(gè)里程碑托品經(jīng)典合成法（20步反應(yīng)）10/11/202212 1951年Robinson設(shè)計(jì)合成了甾體多環(huán)分子10/11/202214 1962年Woodward領(lǐng)導(dǎo)100多位化學(xué)家合成出VB12Woodward將有機(jī)合成藝術(shù)最完美地展現(xiàn)在世人面前*10/11/202215科學(xué)設(shè)計(jì)時(shí)期 1972年Corey創(chuàng)造了反合成分析法 綜

4、合運(yùn)用: 各類合成反應(yīng) 合成設(shè)計(jì)原則 合成設(shè)計(jì)策略 CAD設(shè)計(jì)技術(shù) 進(jìn)行復(fù)雜反應(yīng)的創(chuàng)造性合成設(shè)計(jì)10/11/202217從復(fù)雜的化合物推演出四個(gè)簡(jiǎn)單的化學(xué)試劑或中間體10/11/202218有機(jī)合成化學(xué)設(shè)計(jì) 合成天然產(chǎn)物化學(xué)分離 提取 鑒定物理有機(jī)化學(xué)新理論 新技術(shù)170多年的發(fā)展形成了相互促進(jìn)的三大領(lǐng)域10/11/202219現(xiàn)階段有機(jī)合成的發(fā)展趨勢(shì)高選擇性合成反應(yīng) 高難度化合物合成高生物活性化合物現(xiàn)階段有機(jī)合成幾大新技術(shù)手性合成技術(shù)仿生合成技術(shù)組合化學(xué)技術(shù)CAD設(shè)計(jì)技術(shù)反向合成分析縱向合成分析10/11/2022201987年Kishi等合成出含64個(gè)手性碳的海葵毒素10/11/20222

5、12000年Schreiber等合成的FK1012基因開(kāi)關(guān)研究10/11/202222Target-oriented organic synthesis Retrosynthetic RnalysisCope rearrangements10/11/202224Cope rearrangements10/11/202225Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(2)10/11/202227Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthet

6、ic Analysis(3a)10/11/202228Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3b)10/11/202229Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3c)10/11/202230著名的化學(xué)家Woodward說(shuō) Synthesis must always be carried out by plan ，and the synthetic frontiers can be defined on

7、ly in term of the degree of which the realistic planning is possible utilizing all of the intellectual and physical tools available .10/11/202231合成設(shè)計(jì)主要任務(wù)探索合成路線設(shè)計(jì)的理論與策略 研 究 合 成 設(shè) 計(jì) 的 技 術(shù) 手 段尋找化合物合成的最佳路線10/11/202232合成設(shè)計(jì)三種出發(fā)點(diǎn)基于天然或生產(chǎn)的未充分利用原料廉價(jià)富足原料的應(yīng)用天然產(chǎn)物的開(kāi)發(fā)利用基于新發(fā)現(xiàn)或有趣的反應(yīng)基于新發(fā)現(xiàn)的特殊反應(yīng)基于天然產(chǎn)物生物合成原理仿生合成基于所需的特定目

8、標(biāo)分子模仿文獻(xiàn)合成設(shè)計(jì)法(專著、綜述、CA)反合成分析設(shè)計(jì)法（重點(diǎn)講述）10/11/202233利用:結(jié)構(gòu)特征相似性 反應(yīng)特征可行性10/11/20223410/11/202235合成設(shè)計(jì)關(guān)鍵技術(shù)分子骨架巧妙構(gòu)建官能團(tuán)的合理配置反應(yīng)選擇性的控制10/11/202236合成設(shè)計(jì)四大步驟第一步 目標(biāo)分子考察：結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì) 結(jié)構(gòu)對(duì)稱性、重復(fù)性、穩(wěn)定性（戰(zhàn)地偵察）第二步 反合成分析：設(shè)計(jì)各種路線,尋找可得原料, 構(gòu)建合成樹(shù)（戰(zhàn)略設(shè)計(jì)）第三步 反應(yīng)選擇性控制：選擇性活化與保護(hù)、 化學(xué)選擇、立體選擇、區(qū)域選擇 （戰(zhàn)術(shù)方案）第四步 合成路線評(píng)價(jià)：確定最佳合成路線 路線短、產(chǎn)率高、原料易得、分離容易、

9、反應(yīng)條件易控10/11/202237目標(biāo)分子考察 結(jié)構(gòu)對(duì)稱性分析 重復(fù)結(jié)構(gòu)的分析 特殊的結(jié)構(gòu)類型 優(yōu)先轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu) 分子化學(xué)反應(yīng)性 類似物合成借鑒 仿生物合成借鑒下節(jié)講述內(nèi)容10/11/202238第二節(jié) 目標(biāo)分子考察 結(jié)構(gòu)對(duì)稱性分析 重復(fù)結(jié)構(gòu)的分析 特殊的結(jié)構(gòu)類型 優(yōu)先轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu) 分子化學(xué)反應(yīng)性 類似物合成借鑒 仿生物合成借鑒10/11/202239結(jié)構(gòu)對(duì)稱性分析對(duì)稱切割可大大簡(jiǎn)化合成路線對(duì)稱匯聚合成設(shè)計(jì)(自反性合成設(shè)計(jì)) 具自反性 (reflexivity)10/11/202240對(duì)稱中心雙向合成設(shè)計(jì)10/11/202241中心對(duì)稱10/11/202242 潛在對(duì)稱性的發(fā)掘1)分拆尋找結(jié)構(gòu)相

10、同、具自反性的兩部分地衣酸10/11/202243試找出下面兩個(gè)化合物的自反性合成子練習(xí)題10/11/20224410/11/2022452)分子轉(zhuǎn)化形成對(duì)稱性的結(jié)構(gòu)番荔枝內(nèi)酯(+)-parviflorin10/11/202246重復(fù)結(jié)構(gòu)的分析兩個(gè)結(jié)構(gòu)相同的單元結(jié)構(gòu)同雙硫代十氫萘開(kāi)環(huán)的表紅霉素結(jié)構(gòu)10/11/202247肽類和蛋白的酰胺鍵的特殊合成法甙類和多糖類的苷鍵的特殊合成法除5、6、7環(huán)以外的各種環(huán)的特殊合成法甾環(huán)的特殊合成法各種雜環(huán)的特殊合成法特殊的結(jié)構(gòu)類型10/11/202248優(yōu)先轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、先轉(zhuǎn)化官能團(tuán)影響反應(yīng)活性或選擇性的基團(tuán)先轉(zhuǎn)化CX鍵的切割優(yōu)先于CC鍵優(yōu)先切割分子中部，提高合成匯聚性優(yōu)先切割CC鍵的多分叉點(diǎn)優(yōu)先切割多環(huán)分子公共原子間的鍵10/11/202249目標(biāo)分子穩(wěn)定性分析分子中不穩(wěn)定的部分放在合成路線的最后分子的化學(xué)反應(yīng)性烯醇醚結(jié)構(gòu)10/11/202250分子中穩(wěn)定但不耐受反應(yīng)條件者放后面合成過(guò)氧橋結(jié)構(gòu)10/11/202251降解產(chǎn)物可反性分析利用降解物的可返性進(jìn)行反合成設(shè)計(jì)過(guò)氧橋基團(tuán)降解為穩(wěn)定的酮10/11/20225210/11/202253條件：反應(yīng)活性中心立體結(jié)構(gòu)、電性特征相似借鑒：合成反應(yīng)、合成策略、合成路線類似物合成借鑒10/11/202254借鑒仿生合成反應(yīng)進(jìn)行合成設(shè)計(jì)Johnso