醫(yī)學(xué)人生課件

1、化學(xué)的醫(yī)學(xué)人生楊曉達(dá)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院內(nèi)容醫(yī)學(xué)史中的化學(xué)當(dāng)代分子醫(yī)學(xué)和化學(xué)生物學(xué)中醫(yī)學(xué)、中醫(yī)現(xiàn)代化和化學(xué)總結(jié)：化學(xué)哲學(xué)和醫(yī)學(xué)、人生西方醫(yī)學(xué)史Hippokrates Galen Avicenna Vesaliua “自然治愈力”Sydenham .生物醫(yī)學(xué)(1950s)分子醫(yī)學(xué)(1990s)古典醫(yī)學(xué)實(shí)驗醫(yī)學(xué)早期方法：灌腸、放血和導(dǎo)瀉劑灌腸、放血和導(dǎo)瀉導(dǎo)瀉劑華盛頓的放血療法灌腸療法化學(xué)思想介入醫(yī)學(xué)我寫的書不象其他醫(yī)生，只是復(fù)制希波克拉底和蓋倫的書，我所寫的是基于我的經(jīng)驗所得到的結(jié)論。人體的表現(xiàn)形式是遵循化學(xué)規(guī)則。-帕拉塞薩斯 Paracelsus 化學(xué)醫(yī)學(xué)F.西爾維烏斯血液的化學(xué) T.威利斯糖尿

2、病診斷革蘭氏染色法-化學(xué)檢驗早期的化學(xué)藥物阿司匹林酒石酸銻鉀乙醚麻醉劑早期的化學(xué)藥物奎寧胂凡鈉明（606）（二氨基二氧偶砷苯)606的先導(dǎo)化合物Atoxyl藥物革命：合成藥物和生物藥物葉酸百浪多息（偶氮磺胺）格哈德杜馬克 亞歷山大弗來明 青霉素分子生物學(xué)的誕生沃森和克里克利富蘭克林 分子醫(yī)學(xué)分子醫(yī)學(xué)的核心任務(wù)是闡明人類疾病在分子、細(xì)胞和整體水平的生理、病理機(jī)制，并通過綜合集成, 將有關(guān)成果轉(zhuǎn)化為臨床預(yù)測、診斷、干預(yù)和治療的有效手段，增進(jìn)人類健康。分子醫(yī)學(xué)以“從分子到人”、多學(xué)科綜合交叉、研究與應(yīng)用并重為特色，是功能基因組時代生命科學(xué)發(fā)展的大趨勢。-源自北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所主頁化學(xué)生物學(xué)生物化

3、學(xué)：生物大分子（蛋白質(zhì)）結(jié)構(gòu)和活性代謝的化學(xué)過程分子生物學(xué)：基因表達(dá)和控制（轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)）化學(xué)生物學(xué)：Schreiber：采用化學(xué)的手段，如運(yùn)用小分子或人工設(shè)計合成的分子作為配體，直接改變生物分子的功能探索小分子化合物對生物大分子的調(diào)控以及對生物生理的影響，與制藥公司發(fā)展新藥類似Chemical Biology: From Small Molecules to Systems Biology and Drug Design Using (small molecules) Natural Products to Unravel Biological MechanismsEngineerin

4、g Control Over Protein Function Using ChemistryControlling Protein- Protein InteractionsExpanding the Genetic CodeForward/Reverse Chemical GeneticsTags and Probes for Chemical Biology例一金屬動態(tài)的細(xì)胞成像金屬離子熒光動態(tài)成像Elevation of intracellular zinc level upon FcRI stimulation.Yamasaki S et al. J Cell Biol 2007;1

5、77:637-645汞成像 Look Them in the Eyes - Is Color Change a Clue to Mercury in Autism? -Teresa Conrick Controlling programmed cell death with a chemical inducer of dimerizationFKBPFKBPFKBPFasFasFasFasFasFas細(xì)胞凋亡Cell-permeable chemical inducers of dimerization (CIDs)FK506 + CsA (cyclosporin A ) 例三蛋白質(zhì)分子的定位

6、標(biāo)記基本策略傳統(tǒng)化學(xué)方法：化學(xué)生物學(xué)方法：+共價鍵蛋白質(zhì)分子的定位標(biāo)記策略“點(diǎn)擊”反應(yīng)非天然氨基酸定位插入方法點(diǎn)突變轉(zhuǎn)錄翻譯正交tRNA正交RS例四調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)相互作用BSOV increased PPARg and adiponectin in fat tissue of db/db diabetic miceCtrl0.4 mmol/kg/dayPPARgActinActinAdiponectin 0.04 mmol/kg/dayVanadium activate PPARg*Upper: VO(acac)2 activated PPRE transcriptionctrlVO(acac)2

7、NaVO3PPARgMergeLeft: vanadium induced PPAR translocation in NIT-1Vanadium induced Hsp60-PPARg protein interaction IBIBctrl VO(acac)2 NaVO3PPARgHsp60IP PPARgIBIBctrl VO(acac)2 NaVO3PPARgHsp60IP Hsp60Hsp60與VO2+結(jié)合力較強(qiáng)Kd = 410-17Kd = 310-4VO2+VO3-PPARg level is controlled by protein degradationPPARg mRNA

8、PPARg proteinUbiquitinationDegradation by proteasomeDegradation by caspasesTNFa/IL-6Vanadium ameliorated PPARg decrease induced by TNFa or IL-6 IL-6 - + + - - + + - - + + + - + - + - + - + - + TNF-VO(acac)2NaVO3ActinPPAR*# - + - + - + - + - + - + TNF-IL-6 - - + + - - + + - - + + VO(acac)2 - - - - +

9、+ + + - - - - - - - - - - - - + + + + NaVO3Proposed mechanism of inhibition of PPARg degradation by vanadiumPPARgHsp60VO2+S112-PPARgUUUDegradationS112-PPARgPHsp60VO2+PPARgpERKDownstream signals例五普通化學(xué)原理的威力普通化學(xué)的基本原理定量和定性化學(xué)方法動力學(xué)：途徑、壁壘和速率物質(zhì)結(jié)構(gòu)原理組成和結(jié)合功能對應(yīng)結(jié)構(gòu)熱力學(xué)：穩(wěn)定性、自發(fā)趨勢和程度牙齒力學(xué)行為的類金屬性 牙釉質(zhì)和牙本質(zhì)在耐磨性與能量耗損方面表現(xiàn)出與

10、金屬及金屬玻璃相似的性能 陶瓷區(qū)金屬區(qū)金屬及金屬玻璃區(qū)“鐵齒銅牙”軸承鋼gcr15“=”牙本質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)牙釉質(zhì)結(jié)構(gòu)酸蝕后牙釉質(zhì)中HAP納米微晶的聚集結(jié)構(gòu)牙釉質(zhì)的形成動力學(xué)沉淀反應(yīng)分子間作用力表面化學(xué)/納米化學(xué)生物力學(xué)牙齒是一種有機(jī)-無機(jī)雜化超分子羥基磷灰石膠原蛋白納-微米組裝牙齒道家傳統(tǒng)養(yǎng)生四寶叩齒、咽津、握固、鳴天鼓叩齒之法： 左相扣36次，名曰：打天鐘 右相叩36次，名曰：捶天磬咽津之法： 先用舌攪動口齒36次 然后用舌尖頂住上腭部12分鐘，促使腮腺、舌下腺分泌唾液， 待口中唾液滿時，鼓腮含漱數(shù)次，然后咽下大道至簡！又曰：九轉(zhuǎn)金丹之法中國醫(yī)學(xué)史經(jīng)絡(luò)醫(yī)學(xué)草藥醫(yī)學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)中藥現(xiàn)代化1-更有

11、效、更規(guī)范先導(dǎo)化合物有效提取部分現(xiàn)代植物藥 青蒿素 黃連素 結(jié)構(gòu)解析 有機(jī)合成 合成生物學(xué)中藥新制劑 血塞通（三七總皂苷） Polyphenon EQA中藥現(xiàn)代化2-更安全馬兜鈴酸1993-Rapidly progressive renal fibrosis was found in Belgian women who were taking a slimming regimen including Chinese herbs.青蒿素的發(fā)現(xiàn)屠呦呦通過乙醚提取法，首次提純青蒿素。 2011年，屠獲得國際藥學(xué)最高獎 Albert Lasker Award青蒿素FDA通過的第一個中藥制劑Polyph

12、enon EIndication：genital and perianal wartsIn 2006砷化合物治療急性早幼粒型白血病張亭棟Tingdong Zhang 陳竺Zhu ChenUse of arsenic trioxide, toad venom, calomel for leukemiaConfirmed the actions ofarsenic trioxideMechanisms(Realgar, salvia, Indigo Naturalis) Arsenic trioxide2000年：FDA也批準(zhǔn)了作為白血病復(fù)發(fā)性二線治療藥物，治愈率高達(dá)93%。1999年：在我國獲批

13、準(zhǔn)“癌靈I號”注射液復(fù)方青黛的機(jī)制雄黃：四硫化四砷-緩釋As2O3青黛：靛玉紅丹參：丹參酮IIA其它：抗氧化劑水/甘油通道蛋白9 As2O3As2O3PML-RARa降解細(xì)胞凋亡靛玉紅丹參酮IIAROS藥物毒性植物抗氧化劑陳竺等, 2008, PNAS溫嶺殺醫(yī)慘案 和“空鼻癥”“營造學(xué)社”的建筑科學(xué)觀本社命名之初，本擬為中國建筑學(xué)社，顧以建筑本身，雖為吾人所欲研究者最為重要之一端，然若專限于建筑本身，則其于全部文化之關(guān)系，仍不能彰顯。故抉破此范圍而名以營造學(xué)社，則凡屬于實(shí)質(zhì)藝術(shù)、無不包括夫所以為研求營造學(xué)者，豈徒為材木之輪奐，足以炫耀耳目而已哉。吾民族之文化進(jìn)展。其一部分寄之于建筑。 朱啟玲梁

14、思成和林徽因“格物”“致知”格物真相知識工具生產(chǎn)力哲學(xué)啟迪個人修養(yǎng)致知 培根：知識就是力量 荀子：君子性非異也，善假于物也齊家、治國、平天下例六：生物催化劑-酶所有生命過程都由酶催化進(jìn)行酶的特性高效性高特異性反應(yīng)條件溫酶催化的原理（1）能量反應(yīng)物產(chǎn)物原始過渡態(tài)酶催化過渡態(tài)A + BAB酶催化的原理（2）能量反應(yīng)物產(chǎn)物酶AB產(chǎn)物C酶催化的原理（3）酶在反應(yīng)后得到還原，即酶并不做任何的功！E + S ES E + P典型酶促反應(yīng)方程式：酶化學(xué)的哲學(xué)啟示：順應(yīng)自然，無為而無不為老子：為學(xué)日益，為道日損。損之又損，以至于無為。無為而無不為。圣人欲不欲，不貴難得之貨；學(xué)不學(xué)，復(fù)眾人之所過；以輔萬物自然而

15、不敢為。Hippokrates：自然自愈力黃帝內(nèi)經(jīng)：其知道者，法于陰陽，和于術(shù)數(shù)，食飲有節(jié)，起居有常，不妄作勞，故能形與神俱，而盡終其天年，度百歲乃去?；瘜W(xué)和醫(yī)學(xué)人生 克服醫(yī)生的“上帝情結(jié)” 抑制化學(xué)家生產(chǎn)“新物質(zhì)”的沖動 我們手握巨大能力旗幟鮮明的反對轉(zhuǎn)基因農(nóng)業(yè)黃金大米飯配綠菜花咖喱牛肉牛腩飯（抗癌食品）鮭魚籽蒸米飯（養(yǎng)顏?zhàn)o(hù)膚 ）胡蘿卜素含量發(fā)展轉(zhuǎn)基因不如發(fā)展合成生物學(xué)Synthetic biology: Reduce biological systems to their component parts Creating new functions from new combinations of component parts Provide new processes for producing chemicals and drugs Coul