監(jiān)管環(huán)境課件

1、監(jiān)管環(huán)境監(jiān)管的要求反映了生物類似物的復雜性1監(jiān)管的要求反映了生物類似物的復雜性相對仿制藥而言，生物類似物需要嚴格的監(jiān)管要求在歐盟，相關法律自2004年開始實施:總體指南和特殊的治療類別指南出臺生物類似物的替換由各國自行決定在歐盟以外的其他許多國家，指南仍在制定中Source: EMEA website: http:/www.emea.europa.eu/; FDA website: /; 10EMEA Guideline on similar biological medicinal products 2005: CHMP/437/04監(jiān)管環(huán)境2 12%NSNS 不允許替換 (通過法律)是指南

2、草案NSNSEMEA website: http:/www.emea.europa.eu/; FDA website: /對生物類似物不同階段的管理要求(更新至: 2010.5)監(jiān)管環(huán)境3美國和加拿大對生物類似物的法律/法規(guī)框架 (更新至2010年5月)最終指南加拿大加拿大醫(yī)療之后進入的生物制劑* (SEBs)2010年3月美國 公共醫(yī)療服務法案跟進的生物制劑* (FOBs) 2010年10月1日前生效FDA website: /Health Canada website: http:/www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applic-demande/guide

3、s/seb-pbu/seb-pbu_2010-eng.php 監(jiān)管環(huán)境* = 生物類似物4歐盟對生物類似物的法律/法規(guī)框架 (更新至2010年5月) NS 法律規(guī)定不允許替代醫(yī)療部門立場是不允許替代和/或使用商品名處方NSNS是監(jiān)管環(huán)境5亞太和日本對生物類似物的法律/法規(guī)框架 (更新至2010年5月)指南草案 NS 不允許替代NS是日本和臺灣重點在蛋白質新加坡2009年8月1日 依據EMEA印度尼西亞生物制劑的”仿制藥“不被接受一些國家將依賴WHO指南 (2010年4月), 重點放在 “很好地建立，很好地特征描述的重組蛋白” WHO website: /biologicals/areas/bi

4、ological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf 7監(jiān)管機構認識到用于批準仿制藥的標準不適用于生物類似物Source: 23Krmer. J Endocrinol Invest 2008:31;479488; 38Sutter. Scrip World Pharmaceutical News February 27, 2009; EMEA website: http:/www.emea.europa.eu/; FDA website: /; *Enforced since 2004歐盟美國 主要的監(jiān)管機構歐洲藥品局 (E

5、MEA)食品藥品管理局 (FDA)生物類似物的法律和法規(guī)框架法律*總體指南和特殊指南法律（對兩個以前的路徑進行修改）在2010-2011年問世仿制藥術語本質相似生物等效生物類似物術語相似的生物藥物產品跟進的生物制劑兩個監(jiān)管機構都認識到:用于批準仿制藥的標準不適用于生物類似物本質相似或生物等效的概念不能用于生物類似物監(jiān)管環(huán)境8美國“跟進的生物制劑”的法律路徑 (更新至2010年1月)“跟進的蛋白質”是美國奧巴馬政府醫(yī)療衛(wèi)生改革的一個重點方面，目前正在進行立法程序a新的監(jiān)管指南有望在2010年出臺通過對公共健康服務法案第351條的修改建立了法律路徑關于衛(wèi)生，教育，勞工和養(yǎng)老金(HELP)的參議院委

6、員會2009年11月投票通過了12年的數(shù)據專屬期(HR 3962)bSource: 39,aSutter. Scrip World Pharmaceutical News March 20, 2009; b/cgi-bin/getdoc.cgi?dbname=111_cong_bills&docid=f:h3962ih.txt.pdf, accessed January 19, 2010. Last updated: Jan 2010監(jiān)管環(huán)境10總體指南 (CHMP/437/04)質量指南 (CHMP/49348/05)重組人可溶性胰島素指南(CHMP/32775/05) 短效生長激素指南(C

7、HMP/94528/05)重組粒細胞集落刺激因子指南(CHMP/31329/05)重組促紅細胞生成素指南(CHMP/301636/08)免疫原性指南(CHMP/14327/06)r-干擾素指南(CHMP/102046/06)指南制定中單克隆抗體(CHMP/632613/09)歐盟建立了健全的生物類似物監(jiān)管法規(guī)(更新至2009年12月)非臨床和臨床指南 (CHMP/42832/05)Last updated: May 2010; EMEA website: http:/www.emea.europa.eu/低分子肝素指南(CHMP/118264/07)監(jiān)管環(huán)境11相對仿制藥而言，生物類似物需要嚴

8、格的監(jiān)管要求仿制藥相對容易合成質量確定的準確復制品可以穩(wěn)定地生產上市要求物化性質等同相同的藥代動力學/生物等效性生物類似物無法生產等同的復制品；可比性研究是必須的目前的分析工具敏感度不夠，無法檢測到固有的變異 相比原研生物制劑，生物類似物的上市要求 (歐盟)完整的化學，生產過程和控制（CMC* ）的特征描述臨床前數(shù)據單劑量藥代動力學研究臨床實驗以證明其療效(PK/PD 研究可能是足夠的，如短效重組人胰島素）和安全性風險管理方案*Chemical, manufacturing and control; Source: 24Kuhlmann et al. Nephrol Dial Transpla

9、nt 2006:21(Suppl 5);v4v8監(jiān)管環(huán)境12用于可比性研究的參照藥物必須在歐盟上市 在全部針對質量、安全性和療效的可比性研究中使用同一種參照藥物與生物類似物在以下方面相同劑型強度給藥方式EMEA 規(guī)定了對用于可比性研究的參照藥物的要求Source: 10EMEA Guideline on similar biological medicinal products 2005: CHMP/437/04監(jiān)管環(huán)境14EMEA對生物類似物要求的安全性研究上市前的安全性數(shù)據需要涵蓋足夠數(shù)目的患者必須檢測生物類似物的免疫原性 必須提交風險管理方案/藥物警戒計劃這套方案不可以外推到尚未建立藥物

10、警戒系統(tǒng)的國家Source: 11EMEA Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance: Non-clinical and clinical issues 2005: EMEA/CHMP/BMWP/428232/2005監(jiān)管環(huán)境15胰島素生物類似物*必須提供至少12個月的安全性數(shù)據*Specifically for recombinant human soluble insulin biosimilars; Sou

11、rce: 12EMEA Guidance on similar biological medicinal products containing recombinant human soluble insulin 2005:EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005EMEA對于人可溶性速效胰島素生物類似物(短效) 的要求監(jiān)管環(huán)境臨床安全性免疫原性- 對于胰島素生物類似物的主要安全考慮需要時間足夠長的研究如采用皮下注射，需要12個月的臨床研究本研究應包含在獲得銷售許可前完成的至少6個月的比較階段藥物警戒計劃申請者應提供風險管理方案/藥物警戒計劃對胰島素類似物的生物類似物的要求?17歐盟已

12、生效的關于生物類似物的監(jiān)管指南(更新至：2009年12月)狀態(tài)/類別日期EMEA正面意見生長激素（Somatropin）2006促紅細胞生成素（Erythropoetin）2007重組人粒細胞集落刺激因子（Filgrastim）2008, 2009EMEA負面意見干擾素alfa-2a2006撤回申請人胰島素2008Last updated: December 2009; EMEA website: http:/www.emea.europa.eu/監(jiān)管環(huán)境18Marvel公司的重組人胰島素生物類似物歐盟參照藥物: 優(yōu)泌林 禮來 3 種劑型 Insulin Human Rapid Marvel

13、(可溶性胰島素)Insulin Human Long Marvel (低精鋅胰島素)Insulin Human 30/70 Mix Marvel (30% 可溶性/70% 低精鋅胰島素)申請沒有被批準Marvel 公司撤回申請案例研究: Marvel公司的胰島素生物類似物Source: 7EMEA Withdrawal Assessment Report 2008:EMEA/70349/2008; 8EMEA Withdrawal Assessment Report 2008:EMEA/70179/2008; 9EMEA Withdrawal Assessment Report 2007:EM

14、EA/317778/2007; 6EMEA Press Release 2008:EMEA/2435/2008監(jiān)管環(huán)境19案例研究: Marvel公司的胰島素生物類似物CHMP*的主要顧慮是什么? 化學，生產過程和控制(CMC)活性成分和最終產品的生產過程信息不足 生產流程沒有充分驗證筆芯和瓶裝劑型和現(xiàn)有的裝置及注射器/針頭的兼容性數(shù)據不足 臨床在健康志愿者中的研究并未證明Marvel公司的胰島素與參照藥物 (優(yōu)泌林) 之間低血糖事件方面的可比性HbA1c數(shù)據選擇的等效性范圍對CHMP而言太寬，無法接受*EMEAs Committee for Medicinal Products for Hu

15、man Use; Source: 7EMEA Withdrawal Assessment Report 2008:EMEA/70349/2008; 8EMEA Withdrawal Assessment Report 2008:EMEA/70179/2008; 9EMEA Withdrawal Assessment Report 2007:EMEA/317778/2007監(jiān)管環(huán)境20生物相似性是否意味著可互換性和替代性?可互換性*只要在特定條件下，兩種藥物等價, 就可將其中一種藥物換成另一種藥物的行為替代性*指藥物的國內政策, 其允許從一種藥物換成另一種藥物。這兩種藥物經證實在質量、安全性和有效性方面相同替代多發(fā)生在零售藥店或醫(yī)院藥房Source: 5European Generic Medical Association. EGA Handbook on biosimilar medicines 2008; *proposed definition, no world-wide common definit