多發(fā)性骨髓瘤講課

1、關于多發(fā)性骨髓瘤講課第1頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三講授目的和要求了解MM的定義、病因及發(fā)病機制熟悉MM病理生理掌握MM臨床表現(xiàn)及實驗室檢查掌握MM診斷和鑒別診斷了解分期及預后掌握MM治療方法第2頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三講授主要內容定義病因發(fā)病機制臨床表現(xiàn)實驗室檢查診斷及鑒別診斷治療第3頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三 定 義多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma MM):是一種以異常漿細胞在骨髓異常增生,引起骨髓造血功能衰竭,產(chǎn)生異常增多的單克隆免疫球蛋白,并導致多發(fā)性骨骼破壞等一系列病理改變?yōu)?/p>

2、特征的漿細胞疾病.第4頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三 漿細胞漿細胞(plasma cell),又稱效應B細胞.是骨髓中比例較少的白細胞,漿細胞在體內主要分布在淋巴結和脾臟.漿細胞還可見于消化管和呼吸道固有膜的結締組織內.漿細胞具有合成,貯存抗體即免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)的功能,參與體液免疫反應. 第5頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三 M蛋白(Monoclonal Protein)即單克隆免疫球蛋白是指理化性質十分均一,無與抗源結合的免疫活性(無完整結構,無活性)的免疫球蛋白.第6頁，共48頁，2022年，5月20日，

3、19點40分，星期三本周氏蛋白(BerceJones)本斯瓊斯蛋白: 異常漿細胞 合成的M蛋白的多肽鏈亞單位(輕鏈),因輕鏈為小分子可經(jīng)腎小球濾過排除,這種輕鏈在尿中以凝溶蛋白的形式排出體外.第7頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三 流行病學我國MM發(fā)病率約為1/10萬，低于西方工業(yè)發(fā)達國家（約4/10萬）。發(fā)病年齡大多在5060歲之間，40歲以下者較少見，男女之比為3：2。第8頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三【病因和發(fā)病機制】細胞因子白介素-6（IL-6）是促進B細胞分化成漿細胞的調節(jié)因子。進展性MM患者骨髓中IL-6異常升高，提示以IL-6為

4、中心的細胞因子網(wǎng)絡失調導致骨髓瘤細胞增生。第9頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三【病理生理和臨床表現(xiàn)】（一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他組織器官的浸潤與破壞（二）骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂（三）腎功能損害第10頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三 （一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他 組織器官的浸潤與破壞1、骨骼破壞 骨髓瘤細胞在骨髓中增生，刺激由基質細胞衍變而來的成骨細胞過度表達IL-6，激活破骨細胞，導致骨質疏松及溶骨性破壞。骨痛為常見癥狀，隨病情發(fā)展而加重。疼痛部位多在骶部，其次

5、為胸廓和肢體?；顒踊蚺髣⊥凑哂凶园l(fā)性骨折的可能，多發(fā)生在肋骨、鎖骨、下胸椎和上腰椎。多處肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤細胞浸潤引起胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結節(jié)者為本病的特征之一，如浸潤骨髓可引起骨髓病性貧血。單個骨骼損害稱為孤立性骨髓瘤。第11頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三 （一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他 組織器官的浸潤與破壞 2、髓外侵潤器官腫大 如淋巴結、腎和肝脾腫大。神經(jīng)損害 胸、腰椎破壞壓迫脊髓所致截癱較常見，其次為神經(jīng)根受累。腦神經(jīng)癱瘓較少見。多發(fā)性神經(jīng)病變，呈雙側對稱性遠端感覺和運動障礙。如同時有多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大、內分泌病、單株

6、免疫球蛋白血癥和皮膚改變者，稱為POEMS綜合癥。髓外骨髓瘤 孤立性病變位于口腔及呼吸道等軟組織中。漿細胞白血病 系骨髓瘤細胞侵潤外周血所致，漿細胞超過2.0109/L時即可診斷，大多屬IgA型，其癥狀和治療同其他急性白血病。第12頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三（二）骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂1.感染 是導致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白產(chǎn)生受抑及中性粒細胞減少，免疫力底下，容易發(fā)生各種感染，如細菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。病毒感染以帶狀皰疹多見。2.高黏滯綜合癥 血清中M蛋白

7、增多，尤以IgA易聚合成多聚體，可使血液黏滯性過高，引起血流緩慢、組織淤血和缺氧。在視網(wǎng)膜、中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)尤為顯著。癥狀有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等患者可發(fā)生意識障礙。第13頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三（二）骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂3.出血傾向 鼻出血、牙齦出血和皮膚紫癜多見。出血的機制：血小板減少，且M蛋白包在血小板表面，影響血小板的功能；凝血障礙：M蛋白與纖維蛋白單體結合，影響纖維蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影響因子的活性；血管壁因素：高

8、免疫球蛋白血癥和淀粉樣變性損傷血管壁。4.淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象 少數(shù)患者，尤其是IgD型，可發(fā)生淀粉樣變性，常見舌肥大、腮腺腫大、心臟擴大、腹瀉便秘、皮膚苔蘚樣變、外周神經(jīng)病變以及肝腎功能損害等。如M蛋白為冷球蛋白，則引起雷諾現(xiàn)象。第14頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三（三）腎功能損害為僅次于感染的致死原因。臨床表現(xiàn)有蛋白尿、管型尿和急、慢性腎衰竭。急性腎衰竭多因脫水、感染、靜脈腎孟造影等引起。慢性腎衰竭的發(fā)病機制：游離輕鏈（本周蛋白）被腎近曲小管吸收后沉積在上皮細胞漿內，使腎小管細胞變性，功能受損。如蛋白管型阻塞，則導致腎小管擴張高血鈣引起多尿，以至少尿；尿酸過多，

9、沉積在腎小管。第15頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三血象骨髓象檢驗其它檢驗第16頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三【實驗室和其他檢查】（一）血象 貧血可為首見征象，多屬正常細胞性貧血。血片中紅細胞排列成錢串狀（緡錢狀疊迭），可伴有少數(shù)幼粒、幼紅細胞。血沉顯著增快。晚期骨髓瘤細胞在血中大量出現(xiàn)，形成漿細胞白血病。第17頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三 血片中的漿細胞及紅細胞串錢狀排列第18頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三多發(fā)性骨髓瘤血象第19頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星

10、期三【實驗室和其他檢查】（二）骨髓 異常漿細胞大于10%，并伴有質的改變。該細胞大小形態(tài)不一。細胞漿呈灰藍色，有時可見多核（23個核），核內有核仁14個，核旁淡染區(qū)消失，胞漿內可有少數(shù)嗜苯胺藍顆粒，偶見嗜酸性球狀包涵體（Russel小體）或大小不等的空泡（mott cell）。核染色質疏松，有時凝集成大塊，但不呈車輪狀排列。自骨壓痛處穿刺，可提高陽性率。骨髓瘤細胞免疫表型為CD38+、CD56+， 80%的骨髓瘤患者IgH基因重排陽性。第20頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三 高倍鏡下，骨髓瘤細胞明顯增生第21頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三

11、以原始骨髓瘤細胞為主第22頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三 幼稚骨髓瘤細胞增生第23頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三 以成熟骨髓瘤細胞為主第24頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（漿細胞樣骨髓瘤細胞）第25頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（網(wǎng)狀細胞樣骨髓瘤細胞）第26頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三 桑椹狀骨髓瘤細胞第27頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三 葡萄狀骨髓瘤細胞第28頁，共48頁，2022年，5月

12、20日，19點40分，星期三 Russel小體第29頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三【實驗室和其他檢查】（三）血液生化檢查 1.單株免疫球蛋白血證的檢查（1）蛋白電泳：骨髓瘤細胞克隆產(chǎn)生分子結構相同的單株免疫球蛋白 或輕鏈片段。因此血清或尿液在蛋白電泳時可見一濃而密集的染 色帶，掃描呈現(xiàn)基底較窄單峰突起的M蛋白。（2）固定免疫電泳：可確定M蛋白的種類并對骨髓瘤進行分形： IgG型骨髓瘤約占52%，IgA型占21%，輕鏈型骨髓瘤約占 15%。IgD型少見，IgE型及IgM型極罕見。 伴隨單株免疫球蛋白的輕鏈，不是鏈即為鏈。 約1%的患者血清或尿中無M蛋白，稱為不分泌型骨

13、髓瘤。少 數(shù)患者血中存在冷球蛋白。免疫電泳發(fā)現(xiàn)重鏈（、及） 是診斷重鏈病的重要證據(jù)。（3）血清免疫球蛋白定量測定：顯示M蛋白增多，正常免疫球 蛋白減少第30頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三蛋白電泳圖 第31頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三 【實驗室和其他檢查】 2.血鈣、磷測定 因骨質破壞，出現(xiàn)高鈣血癥，血磷正常。本病的溶骨不伴成骨過程，通常血清堿性磷酸酶正常。 3.血清2 微球蛋白和血清白蛋白 2 微球蛋白由漿細胞分泌，與全身骨髓瘤細胞總數(shù)有顯著相關性。血清白蛋白量與骨髓瘤生長因子IL-6的活性呈負相關，均可用于評估腫瘤負荷及預后。第32頁

14、，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三【實驗室和其他檢查】 4.C-反應蛋白（CRP）和血清乳酸脫氫酶（LDH） LDH與腫瘤細胞活動有關，CRP和血清IL-6呈正相關，故可反映疾病的嚴重程度。 5.尿和腎功能 90%患者有蛋白尿，血清尿素氮肌酐可增高。約半數(shù)患者尿中出現(xiàn)本周蛋白（Bence Jones protein）。本周蛋白的特點：由游離輕鏈或構成，分子量小，可在尿中大量排出。當尿液逐漸加溫至4560時，本周蛋白開始凝固，繼續(xù)加熱至沸點時重新溶解，再冷至60以下，又出現(xiàn)沉淀。尿蛋白電泳時出現(xiàn)濃集區(qū)帶。第33頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三【實驗

15、室和其他檢查】（四）X線檢查 骨病變X線表現(xiàn)：典型為圓形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個大小不等的溶骨性損害，常見于顱骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等處；病理性骨折；骨質疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。 為避免急性腎衰竭，應禁止對骨髓瘤患者進行X線靜脈腎孟造影檢查。（五）99m 锝-亞甲基二膦酸鹽（ 99m Tc-MDP） 骨顯像，可較X線提前36個月顯示骨病變。第34頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三 其 他：血沉：明顯增加 染色體檢查：1/3患者有異常，以1、14重排最常見 細胞免疫學檢查：CD38、CD56均有高表達 分子生物學檢查 ：免疫球蛋白重鏈重排在骨髓中檢出率為80 2微

16、球蛋白檢查 ：能反應腫瘤的負荷 第35頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三 診斷MM主要指標為：骨髓中漿細胞30%；活組織檢查證實為骨髓瘤；血清中有M蛋白：IgG35g/L，IgA20g/L或尿中本-周蛋白1g/24h。診斷MM次要指標為：骨髓中漿細胞10%30%；血清中有M蛋白，但未達上述標準；出現(xiàn)溶骨性病變；其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。診斷MM至少要有一個主要指標和一個次要指標，或者至少包括次要指標和的三條次要指標。明確MM診斷后應根據(jù)固定免疫電泳的結果按M蛋白的種類行MM分型診斷。第36頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三【鑒別診斷

17、】（一）MM以外的其他漿細胞?。╬lasma cell dyscrasia）（二）反應性漿細胞增多癥 （三）引起骨痛和骨質破壞的疾病 第37頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三（一）MM以外的其他漿細胞病（plasma cell dyscrasia） 1.巨球蛋白血癥 因骨髓中漿細胞樣淋巴細胞克隆性增生所致，M蛋白為IgM，無骨質破壞，與IgM型多發(fā)性骨髓瘤不同。 2.意義未明的單株免疫球蛋白血癥（MGUS） 單株免疫球蛋白一般少于10g/L，且歷經(jīng)數(shù)年而無變化，既無骨髓病變，骨髓中漿細胞不增多。血清2微球蛋白正常。個別在多年后轉化為骨髓瘤或巨球蛋白血癥。 3.繼發(fā)性單株

18、免疫球蛋白增多癥 偶見于慢性肝炎、自身免疫病、B細胞淋巴瘤和白血病等；這些疾病均無克隆性骨髓瘤細胞增生。 4.重鏈病 免疫電泳發(fā)現(xiàn)、或重鏈。 5.原發(fā)性淀粉樣變性 病理組織學檢查時剛果紅染色陽性。第38頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三（二）反應性漿細胞增多癥可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉移癌等引起。反應性漿細胞一般不超過15%且無形態(tài)異常，免疫表型為CD38+ 、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排陰性。第39頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三（三）引起骨痛和骨質破壞的疾病如骨轉移癌，老年性骨質疏松癥、腎小管性酸中毒及甲狀旁

19、腺功能亢進癥等，因成骨過程活躍，常伴血清堿性磷酸酶升高。如查到原發(fā)病變或骨髓徒片找到成堆的癌細胞將有助于鑒別。第40頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三 確立多發(fā)性骨髓瘤的診斷和免疫球蛋白分型診斷后，應按國際分期系統(tǒng)（ISS）進行分期（表6-11-1），為判斷預后和指導治療提供依據(jù)。有腎功能損害者歸入B組，腎功能正常者為A組。表6-11-1國際分期系統(tǒng)（International staging system,ISS）分期 分期的依據(jù)中數(shù)生存時間I期II期III期血清2微球蛋白3.5g/dl介于I期和III期之間血清2微球蛋白3.5g/dl62個月44個月29個月第41頁

20、，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三【治療】對于無癥狀或無進展的骨髓瘤的患者，1.冒煙性骨髓瘤：即其骨髓中瘤細胞的數(shù)量和M蛋白已達骨髓瘤診斷標準，但無溶骨性損害、貧血、腎衰竭和高鈣血癥等臨床表現(xiàn)者，2.惰性骨髓瘤：雖然有三個以下的溶骨病變，M蛋白達到中等水平（IgG70g/L，IgA50g/L），但并無臨床癥狀和進展者， 1、2均可不治療，但如果疾病進展及有病狀的患者，則需要治療。第42頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三（一）化學治療初治病例可選用MPT方案（表6-11-2），其中沙利度胺（反應停）有抑制新生血管生長的作用。VAD方案不含烷化劑，適用于MPT無效者。難治性病例，可使用DT-PACE方案，也可選用蛋白酶體抑制藥Bortezomib （Velcade，萬珂）和三氧化二砷。第43頁，共48頁，2022年，5月20日，19點40分，星期三 表6-11-2 骨髓瘤常用聯(lián)合治療方案 方案藥物一般劑量用法說明MPTVADDT-PACE美法侖（馬法蘭）潑尼松沙利度胺長春新堿阿霉素地塞米松地塞米松沙利度胺順鉑阿霉