華北理工藥物分析課件10巴比妥及苯并二氮雜卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物的分析

1、第10章巴比妥及苯并二氮雜卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物的分析學(xué)習(xí)要求掌握熟悉 本類藥物鑒別實(shí)驗(yàn)及含量測(cè)定的常用方法 本類藥物的特殊雜質(zhì)及檢查方法 巴比妥和苯二氮雜卓類藥物 的結(jié)構(gòu)與主要理化性質(zhì) 鑒別實(shí)驗(yàn)及含量測(cè)定的原理了解本類藥物的體內(nèi)藥物分析方法2巴比妥類和苯并二氮雜卓類藥物均為臨床上廣泛應(yīng)用的鎮(zhèn)靜催眠藥易被濫用須監(jiān)測(cè)，臨床也多見搶救，需要快速鑒別分析3第一節(jié) 巴比妥類藥物的分析巴比妥類藥物的分析四含量測(cè)定五體內(nèi)藥物分析三特殊雜質(zhì)檢查二鑒別實(shí)驗(yàn)一巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)4一、巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)通式 55,5-取代的巴比妥類藥物 巴比妥苯巴比妥6司可巴比妥硫噴妥鈉7巴比妥類藥物

2、通常為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，具有一定的熔點(diǎn)在空氣中穩(wěn)定，加熱多能升華該類藥物一般微溶或極微溶于水，易溶于乙醇等有機(jī)溶劑；其鈉鹽則易溶于水，而難溶于有機(jī)溶劑。六元環(huán)結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)定，遇酸、氧化劑、還原劑時(shí)，一般情況下環(huán)不會(huì)破裂，但與堿液共沸時(shí)則水解開環(huán)，并產(chǎn)生氨氣巴比妥類藥物的主要理化性質(zhì)81.弱酸性 巴比妥類藥物分子結(jié)構(gòu)中都有1,3-二酰亞胺基團(tuán)，能發(fā)生酮式和烯醇式的互變異構(gòu)，在水溶液中可以發(fā)生二級(jí)電離。9由于本類藥物具有弱酸性(pKa7.3-8.4)，故可與強(qiáng)堿反應(yīng)生成水溶性的鹽類，一般為鈉鹽102.水解反應(yīng)巴比妥類藥物的分子結(jié)構(gòu)中含有酰亞胺結(jié)構(gòu)，與堿液共沸即水解，釋放出氨氣，可使紅色石蕊試紙變

3、藍(lán)。此反應(yīng)被用于鑒別異戊巴比妥和巴比妥示例1 JP15巴比妥的鑒別：取巴比妥0.2g，加氫氧化鈉試液10ml，加熱煮沸，則產(chǎn)生具氨臭的氣體，可使紅色石蕊試紙變藍(lán)。11本類藥物的鈉鹽，在吸濕的情況下也能發(fā)生水解。一般情況下，在室溫和pH10以下水解較慢；pH11以上隨著堿度的增加水解速度加快。123.與金屬離子的反應(yīng)巴比妥類藥物分子結(jié)構(gòu)中含有丙二酰脲(-CONHCONHCO-)或酰亞胺基團(tuán)，在合適pH的溶液中，可與某些重金屬離子，如Ag+、Cu2+、Co2+、Hg2+等反應(yīng)呈色或產(chǎn)生有色沉淀與銀鹽的反應(yīng)與銅鹽的反應(yīng)與鈷鹽的反應(yīng)與汞鹽的反應(yīng)(4)(1)(2)(3)13(1)與銀鹽的反應(yīng)巴比妥類藥物

4、分子結(jié)構(gòu)中含有酰亞胺基團(tuán)，在碳酸鈉溶液中，生成鈉鹽而溶解，再與硝酸銀溶液反應(yīng)，首先生成可溶性的一銀鹽，加入過量的硝酸銀溶液，則生成難溶性的二銀鹽白色沉淀。此反應(yīng)可用于本類藥物的鑒別和含量測(cè)定14(2)與銅鹽的反應(yīng)巴比妥類藥物在吡啶溶液中生成的烯醇式異構(gòu)體與銅吡啶試液反應(yīng)，形成穩(wěn)定的配位化合物，產(chǎn)生類似雙縮脲的呈色反應(yīng)15巴比妥類藥物呈紫堇色或生成紫色沉淀在pH較高的溶液中，5,5-二取代基不同的巴比妥類藥物與銅鹽生成的紫色化合物在氯仿中的溶解度不同5,5-二取代基的親脂性越強(qiáng)，與銅鹽生成的紫色化合物越容易溶于氯仿中含硫巴比妥類藥物則呈現(xiàn)綠色沉淀此反應(yīng)可用于本類藥物的鑒別，也可以用來區(qū)別巴比妥類

5、和硫代巴比妥類藥物。16(3)與鈷鹽的反應(yīng)巴比妥類藥物在堿性溶液中可與鈷鹽反應(yīng)，生成紫堇色配位化合物注意事項(xiàng)：反應(yīng)在無水條件下比較靈敏，生成的有色產(chǎn)物也較穩(wěn)定。因此，所用試劑應(yīng)不含水分17(4)與汞鹽的反應(yīng)巴比妥類藥物與硝酸汞或氯化汞溶液反應(yīng)，可生成白色汞鹽沉淀，此沉淀能在氨試液中溶解184.與香草醛的反應(yīng)巴比妥類藥物分子結(jié)構(gòu)中，丙二酰脲基團(tuán)中的氫比較活潑，可與香草醛在濃硫酸存在下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成棕紅色產(chǎn)物示例2 BP2009戊巴比妥的鑒別：取戊巴比妥10mg，加香草醛10mg，再加硫酸2ml，混合后，水浴加熱2min，顯棕紅色。放冷，小心加入乙醇5ml，顏色先變?yōu)樽仙僮優(yōu)樗{(lán)色。19加入

6、甲醇后：205.紫外吸收光譜特征A. 0.05mol/LH2SO4溶液(未電離); B. pH9.9緩沖溶液(一級(jí)電離); C. 0.1mol/LNaOH溶液(二級(jí)電離) 巴比妥類藥物的紫外吸收光譜(2.5 mg/100ml)21硫噴妥的紫外吸收光譜-:0.1mol/L HCl溶液;:0.1mol/L NaOH溶液22巴比妥類藥物的紫外吸收光譜特征和其電離的程度有關(guān) 5,5-取代的巴比妥類藥物在pH=2酸性溶液中,因不電離,幾乎無明顯紫外吸收在 pH=10 堿性溶液中，發(fā)生一級(jí)電離于 240 nm處有最大吸收在 pH=13 強(qiáng)堿性溶液中，發(fā)生二級(jí)電離，最大吸收紅移至 255 nm處。硫代巴比妥

7、類藥物在酸性或堿性溶液中，均有較明顯的 紫外吸收。 236. 薄層色譜行為特征對(duì)照品對(duì)照鑒別示例3 BP2010中苯巴比妥的TLC鑒別：取苯巴比妥供試品和對(duì)照品各適量，分別加乙醇制成每1ml中約含1mg的溶液作為供試品和對(duì)照品溶液，各量取10l，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以氯仿-乙醇-濃氨水(80:15:5)混合液的下層溶液為展開劑，展開后，晾干，立即于254nm紫外光下檢測(cè)。供試品溶液的主斑點(diǎn)位置和大小與對(duì)照品溶液的均一致。247. 顯微結(jié)晶巴比妥類藥物可根據(jù)其本身或與某種試劑的反應(yīng)產(chǎn)物的特殊晶型，進(jìn)行同類或不同類藥物的鑒別巴比妥與苯巴比妥的顯微結(jié)晶示意圖A.巴比妥結(jié)晶； B.苯巴

8、比妥結(jié)晶巴比妥銅吡啶結(jié)晶示意圖25二、鑒別試驗(yàn)(一)丙二酰脲反應(yīng)巴比妥類藥物母核的反應(yīng)銀鹽反應(yīng)銅鹽反應(yīng)26硫代巴比妥類分子中含有硫元素，可在氫氧化鈉溶液中與鉛離子反應(yīng)生成白色沉淀；加熱后，沉淀轉(zhuǎn)變?yōu)榱蚧U。本試驗(yàn)可供硫代巴比妥類與巴比妥類的區(qū)別。示例4 ChP中注射用硫噴妥鈉的鑒別：取本品約0.2g，加氫氧化鈉試液5ml與醋酸鉛試液2ml，生成白色沉淀；加熱后，沉淀變?yōu)楹谏?二)特征基團(tuán)反應(yīng)1.利用硫元素的鑒別試驗(yàn)272.利用不飽和取代基的鑒別試驗(yàn)含有不飽和取代基的巴比妥類藥物，因其分子結(jié)構(gòu)中含有烯丙基，分子中的不飽和鍵可與碘、溴或高錳酸鉀作用，發(fā)生加成反應(yīng)或氧化反應(yīng)，而使碘、溴或高錳酸鉀褪

9、色28(1)與碘試液的反應(yīng)(2)與高錳酸鉀的反應(yīng)293.利用芳環(huán)取代基的鑒別試驗(yàn)含有芳香取代基的巴比妥類藥物，與硝酸鉀及硫酸共熱，可發(fā)生硝基化反應(yīng)，生成黃色硝基化合物(1)硝化反應(yīng)30苯巴比妥可與硫酸-亞硝酸鈉反應(yīng)，生成橙黃色產(chǎn)物，并隨即變?yōu)槌燃t色?？捎糜趨^(qū)別苯巴比妥和其他不含芳環(huán)取代基的巴比妥類藥物。(2)與硫酸-亞硝酸鈉的反應(yīng)示例5 ChP中苯巴比妥的鑒別(1)：取本品約10mg，加硫酸2滴與亞硝酸鈉約5mg，混合，即顯橙黃色，隨即轉(zhuǎn)橙紅色。31苯巴比妥與甲醛-硫酸反應(yīng)，生成玫瑰紅色產(chǎn)物。巴比妥和其他無芳環(huán)取代的巴比妥類藥物無此反應(yīng)，可供區(qū)別(3)與甲醛-硫酸的反應(yīng)示例6 ChP中苯巴比妥

10、的鑒別(2)：取本品約50mg，置試管中，加甲醛試液1ml，加熱煮沸，冷卻，沿管壁緩緩加硫酸0.5ml，使成兩液層，置水浴中加熱，接界面顯玫瑰紅色。32巴比妥類藥物本身可直接用藥典方法測(cè)定熔點(diǎn)；其鈉鹽可利用它易溶于水，酸化后析出相應(yīng)的游離巴比妥母體，將沉淀過濾干燥后，測(cè)定熔點(diǎn)；也可以將本類藥物制備成衍生物后，再測(cè)定衍生物的熔點(diǎn)。示例7 ChP中司可巴比妥鈉的熔點(diǎn)鑒別法：取本品約1g，加水100ml溶解后，加稀醋酸5ml強(qiáng)力攪拌，再加水200ml，加熱煮沸使溶解成澄清溶液(液面無油狀物)，放冷，靜置后析出結(jié)晶，濾過；結(jié)晶在70干燥后，熔點(diǎn)約為97。(三)特征熔點(diǎn)行為33示例8 ChP中苯巴比妥鈉

11、的熔點(diǎn)鑒別法：取本品約0.5g，加水5ml溶解后，加稍過量的稀鹽酸，即析出白色結(jié)晶性沉淀，濾過，沉淀用水洗凈，在105干燥后，熔點(diǎn)應(yīng)為174-178。(四)吸收光譜特征比較樣品與對(duì)照品的紅外光譜圖是否一致34三、特殊雜質(zhì)檢查(一)苯巴比妥的特殊雜質(zhì)檢查苯巴比妥的合成工藝35苯巴比妥的特殊雜質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)HPLC法酸度控制副產(chǎn)物苯基丙二酰脲在一定量供試品水溶液中，加入甲基橙指示劑不得顯紅色中性或堿性物質(zhì)控制雜質(zhì)中間體I的副產(chǎn)物2-苯基丁酰胺、2-苯基頂酰脲或分解產(chǎn)物雜質(zhì)不溶于氫氧化鈉試液但溶于乙醚，而苯巴比妥溶于氫氧化鈉試液乙醇溶液的澄清度控制中間體I雜質(zhì)的量利用雜質(zhì)在乙醇溶液中溶解度小36(二

12、)司可巴比妥鈉的特殊雜質(zhì)檢查司可巴比妥鈉的合成工藝37司可巴比妥鈉的特殊雜質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)溶液的澄清度檢查水不溶性雜質(zhì)中性或堿性物質(zhì)控制合成過程中的副產(chǎn)物，如酰脲、酰胺類物質(zhì)雜質(zhì)不溶于氫氧化鈉二溶于乙醚38四、含量測(cè)定(一)銀量法滴定劑：硝酸銀（1:1反應(yīng)）溶劑：甲醇+3%無水碳酸鈉終點(diǎn)指示：電位法指示（Ag電極為指示電極，飽和甘汞電極為參比電極）示例9 ChP2010中異戊巴比妥的銀量測(cè)定法：取本品約0.2g，精密稱定，加甲醇40ml使溶解，再加新鮮配制的3%無水碳酸鈉溶液15ml，照電位滴定法，用硝酸銀滴定液(0.1mol/L)滴定，即得。每1ml硝酸銀滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于22.

13、63mg的C11H18N2O3。注意事項(xiàng)：（1）無水碳酸鈉應(yīng)新鮮配制；（2）AgNO3滴定液應(yīng)新鮮配制；（3）銀電極使用前應(yīng)進(jìn)行處理39(二)溴量法5位取代基中含有不飽和雙鍵的巴比妥類藥物，其不飽和鍵可與溴定量地發(fā)生加成反應(yīng)，可采用溴量法進(jìn)行含量測(cè)定可用于司可巴比妥鈉原料藥及其膠囊的測(cè)定40示例10 ChP中司可巴比妥鈉的溴量測(cè)定法：取本品約0.1g，精密稱定，置250ml碘瓶中，加水10ml，振搖使溶解，精密加入溴滴定液(0.05mol/L)25ml，再加鹽酸5ml，立即密塞并振搖1min，在暗處靜置15min后，注意微開瓶塞，加入碘化鉀試液10ml，立即密塞，搖勻后，用硫代硫酸鈉滴定液(0

14、.1mol/L)滴定，至近終點(diǎn)時(shí)，加淀粉指示液，繼續(xù)滴定至藍(lán)色消失，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，即得。每1ml溴滴定液(0.05mol/L)相當(dāng)于13.01mgC12H17N2NaO3。41(三)酸堿滴定法巴比妥類藥物呈弱酸性（pKa7.3-8.4） ，可作為一元酸以標(biāo)準(zhǔn)堿液直接滴定1. 在水-乙醇混合溶劑中的滴定溶劑：水-乙醇滴定劑：NaOH指示劑：麝香草酚酞異戊巴比妥鈉水醇溶解麝香草酚酞NaOH淡藍(lán)色此法終點(diǎn)判斷較困難42示例11 ChP中異戊巴比妥醇溶液的滴定測(cè)定法：取本品約0.5g，精密稱定，加乙醇20ml溶解后，加麝香草酚酞指示劑6滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定，并將滴

15、定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，即得。每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于22.63mg的C11H18N2O3。可采用電位法指示終點(diǎn)432. 在膠束水溶液中的滴定在有機(jī)表面活性劑的膠束水溶液進(jìn)行滴定，用指示劑或電位法指示終點(diǎn)；表面活性劑能改變巴比妥類藥物的離解平衡，使滴定終點(diǎn)變化明顯溶劑：表面活性劑（溴化十六烷基三甲基芐胺或氯化四癸基二甲基芐胺）水溶液滴定劑：NaOH滴定液指示劑：麝香草酚酞443. 在非水溶液中的滴定巴比妥類藥物在非水溶劑中的酸性增強(qiáng)，用堿性標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定時(shí)，終點(diǎn)較為明顯溶劑：二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮、氯仿、無水乙醇、苯、吡啶、甲醇-苯(15:85)、乙醇-氯仿(1:10)等

16、滴定劑：甲醇鉀(鈉)的甲醇或乙醇溶液、氫氧化四丁 基胺的氯苯溶液等指示劑：麝香草酚藍(lán)，也可用玻璃-甘汞電極以電位法指示終點(diǎn)45(四)紫外分光光度法在酸性介質(zhì)中幾乎不電離，無明顯的紫外吸收在堿性介質(zhì)中電離為具有紫外吸收特征的結(jié)構(gòu)藥物max(nm)溶劑巴比妥240538pH9.4硼酸鹽緩沖液苯巴比妥253320NaOH液(0.1mol/L)戊巴比妥240310pH9.4硼酸鹽緩沖液異戊巴比妥238440pH9.4硼酸鹽緩沖液司可巴比妥240330pH9.4硼酸鹽緩沖液硫噴妥305930pH9.4硼酸鹽緩沖液461. 直接測(cè)定的紫外分光光度法將供試品溶解后，直接測(cè)定對(duì)照品溶液和供試品溶液的吸光度（m

17、ax處），再計(jì)算藥物的含量示例12 ChP注射用硫噴妥鈉的含量測(cè)定：取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量(約相當(dāng)于硫噴妥鈉0.25g)，置500 ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，量取此溶液用0.4%氫氧化鈉溶液并定量稀釋制成每1ml中約含有5 g的溶液；另取硫噴妥鈉對(duì)照品，加0.4%氫氧化鈉溶液并定量稀釋制成每1ml中約含有5 g的溶液。照分光光度法，在304 nm波長處測(cè)定吸收度，根據(jù)每支的平均裝量計(jì)算。每1ml硫噴妥相當(dāng)于1.091mg的C11H17N2NaS。472. 提取分離后的紫外分光光度法巴比妥類藥物具有弱酸性，在氯仿等有機(jī)溶劑中易溶，而其鈉鹽在水中易溶巴比妥類藥物溶解

18、氯仿提取加酸酸化堿液提取振搖，棄去水相層pH7.2-7.5緩沖溶液測(cè)定吸光度調(diào)節(jié)堿提取液pH值48(五)高效液相色譜法適用于復(fù)方制劑中巴比妥類藥物的分析示例13 ChP苯巴比妥片的含量采用HPLC測(cè)定：色譜條件與系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn) 用辛烷基硅烷建和硅膠為填充劑；以乙腈-水(30:70)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為220nm。理論塔板數(shù)按苯巴比妥峰計(jì)算不低于2000，苯巴比妥與相鄰色譜峰的分離度應(yīng)符合要求。測(cè)定法 取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于苯巴比妥30mg)，置50ml容量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理20分鐘使苯巴比妥溶解，放冷，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液1ml，

19、置10ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取10l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取苯巴比妥對(duì)照品，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml中約含苯巴比妥60g的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。49五、巴比妥類藥物的體內(nèi)藥物分析R-HPLCHPCEGC-MSLC-MS(4)(1)(2)(3)50第二節(jié) 苯并二氮雜卓類藥物的分析苯并二氮雜卓藥物的分析四含量測(cè)定五體內(nèi)藥物分析三特殊雜質(zhì)檢查二鑒別實(shí)驗(yàn)一苯并二氮雜卓藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)51一、苯并二氮雜卓類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)苯環(huán)與七元含氮雜環(huán)稠合而成的有機(jī)藥物(一)典型藥物52NN12345671,4-苯并二氮雜卓89地西泮奧沙西泮

20、勞拉西泮53氯硝西泮氯氮卓三唑侖54苯并二氮雜卓類藥物通常為白色或微黃色結(jié)晶 或結(jié)晶性粉末；具有一定的熔點(diǎn)該類藥物一般不溶或極微溶于水，溶于丙酮或三氯甲烷等有機(jī)溶劑(二)主要理化性質(zhì)551.弱堿性藥物結(jié)構(gòu)中二氮雜卓環(huán)為七元環(huán)，環(huán)上的氮原子具有 堿性，苯基的取代使堿性降低藥物的pKa值與其在不同pH時(shí)主要是以何種分子形式(質(zhì)子化分子H2A+；中性分子HA；去質(zhì)子化分子A)存在有關(guān)陽離子中性分子陰離子562.水解性在強(qiáng)酸性溶液中，本類藥物可水解，形成相應(yīng)的 二苯甲酮衍生物（主要有關(guān)物質(zhì)） 水解后呈茚三酮反應(yīng) (地西泮)3.UV吸收特性57二、鑒別試驗(yàn)(一)化學(xué)鑒別反應(yīng)1. 沉淀反應(yīng) 氯氮卓 橙紅色

21、沉淀 阿普唑侖 鹽酸氟西泮 KBiI4 也生成橙紅色沉淀 氯硝西泮 放置后，沉淀顏色變深， 因此可以相互區(qū)別。阿普唑侖 + 遇硅鎢酸 白色沉淀，藥典中也用于鑒別。582. 硫酸熒光反應(yīng)本類藥物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，顯不同顏色的熒光 地西泮 黃綠色 黃色 氯氮卓 黃色 紫色 艾司唑侖 + H2SO4 亮綠色 + 稀硫酸 天藍(lán)色 硝西泮 淡藍(lán)色 藍(lán)綠色 奧沙西泮 淡黃綠色示例 地西泮的硫酸-熒光反應(yīng)鑒別：取地西泮約10mg，加硫酸3ml，振搖使溶解，在紫外光燈(365nm)下檢視，顯黃綠色熒光591. 氯化物的鑒別反應(yīng)本類藥物大多為有機(jī)氯化合物，用氧瓶燃燒法破壞，生成氯化氫，以5%

22、氫氧化鈉溶液吸收，加稀硝酸酸化，并緩緩煮沸2分鐘，顯氯化物反應(yīng)(二)特征基團(tuán)反應(yīng)602. 芳伯胺的反應(yīng) ( 氯氮卓 )本類藥物如N1位上未取代者，與鹽酸共熱水解后，生成芳伯胺，可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)顯色61利用紫外最大吸收波長，以及最大吸收波長處的吸光度或吸光度比值進(jìn)行鑒別紅外吸收光譜用于大多數(shù)1,4-苯并二氮雜卓類藥物的指紋鑒別(三)吸收光譜特征(四)色譜法用于本類藥物原料和制劑的專屬鑒別62三、特殊雜質(zhì)檢查氯氮卓主要有關(guān)物質(zhì)4-氧化-7-氯-5-苯基-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓 -2-酮3-氧化-6-氯-2-(氯甲基)- 4-苯基喹唑啉(2-氨基-5-氯苯基)苯甲酮TLC檢查

23、-BP、USPHPLC檢查-ChP63三唑侖主要有關(guān)物質(zhì) (2-氨基-5-硝基苯基)(2-氯苯基)甲酮3-氨基-4-(2-氯苯基)-6-硝基喹啉-2(1H)-酮GC檢查-USPHPLC檢查-ChP64四、含量測(cè)定(一)非水溶液滴定法1. 非水堿量法在水中堿性較弱，不能順利地進(jìn)行中和滴定。在非水酸性溶劑中（如HAc中），則能顯示出較強(qiáng)的堿性，滴定突躍增大，可以順利地進(jìn)行中和滴定。藥物堿性非水酸性溶劑pKb 810冰醋酸pKb 1012冰醋酸與醋酐的混合液pKb 12醋酐多采用高氯酸非水溶液滴定法測(cè)定此類藥物及其鹽類的原料藥652. 非水酸量法奧沙西泮及勞拉西泮能在堿性介質(zhì)中去質(zhì)子化，具有一定的酸

24、性，因此對(duì)這兩種藥物可采用氫氧化四丁基銨滴定液(0.1mol/L)非水酸量法進(jìn)行含量測(cè)定。66 為百分吸收系數(shù)，L為吸收池厚度 (二)紫外分光光度法1. 對(duì)照品比較法苯并二氮雜卓類藥物中有多種藥物的片劑和膠囊劑均采用本法測(cè)定含量；而本類藥物的原料藥僅奧沙西泮采用本法測(cè)定2.吸收系數(shù)法CX和CR分別為供試品溶液和對(duì)照品溶液的濃度，AX和AR分別為供試品和對(duì)照品溶液的吸光度67(三)高效液相色譜法大多采用反相高效液相色譜法，以不同配比的甲醇-水或甲醇(乙腈)-緩沖液等為流動(dòng)相，進(jìn)行測(cè)定68五、苯二氮雜卓類藥物的體內(nèi)藥物分析R-HPLCLC-MS/MS(1)(2)69練習(xí)題1. 巴比妥類藥物具有的特

25、性為：A. 弱堿性B. 弱酸性C. 易與重金屬離子絡(luò)合D. 可水解E. 具有紫外特征吸收 2. 硫噴妥鈉與銅鹽的鑒別反應(yīng)生成物為:A. 紫色B. 綠色C. 藍(lán)色D. 黃色 E. 紫堇色 3巴比妥類藥物在吡啶溶液中與銅吡啶試液作用，生成配位化合物，顯綠色的藥物是:A. 苯巴比妥B. 異戊巴比妥C. 司可巴比妥D. 巴比妥E. 硫噴妥鈉 4. 用于鑒別反應(yīng)的藥物: A. 硫噴妥鈉 B. 苯巴比妥 C. A和B 均可 D. A和B 均不可(1) 與堿溶液共沸產(chǎn)生氨氣(2) 在堿性溶液中與硝酸銀試液反應(yīng)生成白色沉淀（C）（C）(3) 在堿性溶液中與Pb2+離子反應(yīng)，加熱后有黑色沉淀(4) 與甲醛-硫酸

26、反應(yīng)生成玫瑰紅色環(huán)(5) 在酸性溶液中與三氯化鐵反應(yīng)顯紫堇色（A）（B）（D）5. 巴比妥類藥物的鑒別方法有: A. 與鋇鹽反應(yīng)生成白色化合物B. 與鎂鹽反應(yīng)生成紅色化合物C. 與銀鹽反應(yīng)生成白色沉淀D. 與銅鹽反應(yīng)生成有色產(chǎn)物E. 與氫氧化鈉反應(yīng)生成白色沉淀 6中國藥典（2010年版）中司可巴比妥鈉鑒別及含量測(cè)定的方法為: A. 銀鏡反應(yīng)進(jìn)行鑒別 B采用熔點(diǎn)測(cè)定法鑒別 C溴量法測(cè)定含量 D. 可用二甲基甲酰胺為溶劑，甲醇鈉的甲醇溶液為滴定劑進(jìn)行非水滴定 E. 可用冰醋酸為溶劑，高氯酸的冰醋酸溶液為滴定劑進(jìn)行非水滴定 7. 凡取代基中含有雙鍵的巴比妥類藥物，如司可巴比妥鈉，中國藥典（2010年

27、版）采用的方法是:A. 酸量法B. 堿量法C. 銀量法D. 溴量法E. 比色法 8. 于Na2CO3溶液中加AgNO3試液，開始生成白色沉淀經(jīng)振搖即溶解，繼續(xù)加AgNO3試液，生成的沉淀則不再溶解，該藥物應(yīng)是:A. 鹽酸可待因 B. 咖啡因C. 新霉素 D. 維生素CE. 異戊巴比妥9. 與NaNO2H2SO4反應(yīng)生成橙黃至橙紅色產(chǎn)物的藥物是:A. 苯巴比妥B. 司可巴比妥C. 巴比妥D. 硫噴妥鈉E. 硫酸奎寧 10. 中國藥典（2010年版）采用AgNO3滴定液（0.1 mol/L）滴定法測(cè)定苯巴比妥的含量時(shí)，指示終點(diǎn)的方法應(yīng)是:A. K2CrO4溶液B. 熒光黃指示液C. Fe(III)

28、鹽指示液D. 電位法指示終點(diǎn)法E. 永停滴定法 11. 銀量法測(cè)定苯巴比妥鈉含量時(shí),若用自身指示法來判斷終點(diǎn),樣品消耗標(biāo)準(zhǔn)溶液的摩爾比應(yīng)為:A. 1:2 B. 2:1C. 1:1D. 1:4E. 以上都不對(duì) 12. 非水溶液滴定法測(cè)定巴比妥類藥物含量時(shí)，下面哪些條件可采用:A. 冰醋酸為溶劑B. 二甲基甲酰胺為溶劑C. 高氯酸為滴定劑D. 甲醇鈉為滴定劑E. 結(jié)晶紫為指示劑 13. 下列哪些性質(zhì)適用于巴比妥類藥物:A. 母核為7-ACAB. 母核為1,3-二酰亞胺基團(tuán)C. 母核中含2個(gè)氮原子D. 與堿共熱，有氨氣放出E. 水溶液呈弱堿性 14. 用酸量法測(cè)定巴比妥類藥物含量時(shí)，適用的溶劑為:A

29、. 堿性B. 水C. 酸水D. 醇水E. 以上都不對(duì) 15. 司可巴比妥鈉（分子量為260.27）采用溴量法測(cè)定含量時(shí)，每lml溴滴定液(0.05mol/L)相當(dāng)于司可巴比妥鈉的毫克(mg)數(shù)為:A. 1.301 B. 2.603C. 26.03 D. 52.05E. 13.0116. ChP（2010）注射用硫噴妥鈉采用的含量測(cè)定方法為: A. 紫外分光光度法 B. 銀量法 C. 酸堿滴定法 D. 比色法 E. 差示分光光度法 17. 可用以下方法鑒別的藥物是： A. 苯巴比妥 B. 司可巴比妥 C. 硫噴妥鈉 D. 異戊巴比妥 E. 異戊巴比妥鈉 (1)在吡啶溶液中與銅吡啶試液作用，生成綠色配位化合物(2)與亞硝酸鈉硫酸反應(yīng)生成橙黃色，隨即轉(zhuǎn)為橙紅色(3)與甲醛硫酸反應(yīng)生成玫瑰紅色環(huán)(4)與碘試液發(fā)生加成反應(yīng)，使碘試液棕黃色消失(5)在氫氧化鈉液中可與鉛離子反應(yīng)生成白色沉淀，加熱后，沉淀變成黑色(C)(A)(A)(B)(C)18. 中國藥典（2005年版）采用銀量法測(cè)定苯巴比妥片劑時(shí)，應(yīng)選用的試劑有: A. 甲醇B. AgNO