抗生素的使用課件的知識

1、Matteo Bassetti, MD, PhD感染性疾病科Santa Maria Misericordia大學醫(yī)院烏迪內，意大利利益披露科研項目Astellas, Pfizer, MSD, Gilead顧問/咨詢Astra Zeneca, Astellas, Bayer, Cubist, Pfizer, MSD, Gilead, Angelini, Vifor, Shionogi, Novartis, Trius 講者/主席Astra Zeneca, Astellas, Pfizer, MSD, Gilead, Angelini, Vifor, Shionogi, Novartis病原微生物

2、的 “完美風暴”MRSAVREMDR鮑曼不動桿菌MDR銅綠假單胞菌ESBL(+)大腸埃希菌ESBL(+)肺炎克雷伯桿菌產碳青霉烯酶肺炎克雷伯桿菌肺炎鏈球菌PR/MR結核分支桿菌MDR念珠菌- 氟康唑耐藥病原微生物的全球化.ESBLMRSAVREKPCCandida fluco-RMDR A. baumanniiMDR P.aeruginosaCTX-M亞太地區(qū)產ESBL革蘭陰性菌的出現:耐藥趨勢監(jiān)測研究 (SMART) 2007Hawser SP, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:3280-4全部ESBL+ (n/N)大腸埃希菌578/1

3、368肺炎克雷伯桿菌189/528產酸克雷伯桿菌22/51中國ESBL的分布 Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES.CMSS 2010,王輝等,中華檢驗醫(yī)學雜志,2011,Vol34.No10,897904 %yearGlobal Distribution of KPC ProducersNordmann P, et al. Emerg Infect Dis. 2011;17:1791-1798.病原體耐藥，無藥可用: No ESCAPE病原體耐藥，無藥可用: No E

4、SCAPE屎腸球菌(E), 金黃色葡萄球菌(S), 艱難梭菌(C), 鮑曼不動桿菌(A), 銅綠假單胞菌(P), 和腸桿菌科細菌(E)后期臨床開發(fā)管線枯竭有一些針對MRSA等問題病原體的重要分子針對其他ESCAPE病原體，基本沒有新型分子沒有針對MDR革蘭陰性桿菌(例如鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌)的新藥沒有一個明顯優(yōu)于現有治療Rice LB. J Infect Dis. 2008;197:1079-1081.Boucher HW, et al. Clin Infect Dis. 2009;48:1-12, Peterson LR. Clin Infect Dis. 2009;49:992 .I

5、DSA Public Policy. Clin Infect Dis. 2011;52(Suppl 5):S397-S428.FDA批注的新抗微生物藥物的總數隨著抗生素選擇減少情況惡化開發(fā)現況Phase 1Phase 2Phase 3截至2013年4月處于臨床開發(fā)進程的靜脈抗生素Theuretzbacher U. Curr Opin Pharmacol. 2011;11:433-38.抗生素治療在診斷膿毒癥休克（1B）和嚴重膿毒癥（1C）1小時內靜脈應用有效抗生素。初始經驗性抗感染治療：1個或1個以上對所有可能致病菌（細菌和/或真菌或病毒）有活性并在膿毒癥感染源有足夠濃度的藥物 (grade

6、1B)。每天評估抗生素方案是否可以降階梯 (1B).拯救膿毒癥運動: 2013年嚴重膿毒癥和膿毒癥休克的國際指南 Dellinger RP et al. Crit Care Medicine 2013; 41: 580-637拯救膿毒癥運動: 2013年嚴重膿毒癥和膿毒癥休克的國際指南對于初始表現為膿毒癥，但之后沒有感染證據的患者，應用低降鈣素原水平或類似生物標志物幫助停用抗生素 (2C).粒細胞缺乏合并膿毒癥休克（2B）和治療困難、多重耐藥病原體感染患者應使用聯(lián)合治療。經驗性聯(lián)合治療不應超過35天。一旦得到藥敏報告，應該降階梯到單藥治療 (2B).療程通常為710天; 在臨床反應緩慢、感染源

7、不能引流、金黃色葡萄球菌感染、部分真菌、病毒感染或粒細胞缺少等免疫缺陷患者可延長療程 (2C).Dellinger RP et al. Crit Care Medicine 2013; 41: 580-637醫(yī)院內的抗生素治療快速充分有效疑診VAP者恰當早期抗生素治療可降低死亡率Iregui et al. Chest 2002;122:262268死亡率 (%)住院死亡率VAP歸因死亡率060802040p0.01p0.001初始抗生素治療延遲早期恰當抗生素治療ICU重癥患者嚴重感染的死亡率*和初始治療不充分相關0%20%40%60%80%100%Luna, 1997Ibrahim, 2000

8、Kollef, 1998Kollef, 1999Rello, 1997Alvarez-Lerma,1996初始治療充分初始治療不充分*死亡率指粗死亡率或感染相關死亡率。Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al. Chest 1999; 115:462-474Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Ch

9、est 2000;118:146-155.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Mortality*什么是初始治療不充分？抗生素未能覆蓋感染病原體感染病原體對所選抗生素耐藥劑量不足在有指征時未用聯(lián)合治療1Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.2Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.如果符合下列情況，認為初始治療是不充分的:嚴重(醫(yī)院獲得性)感染經驗性治療的要點藥物選擇安全性等患者因素當地耐藥類型 (抗生素敏感性譜)抗生素應用史所有分離到的病原體對所用抗生素敏感劑量和間隔充

10、分，符合PK/PD要求根據臨床反應和微生物學結果及時調整情況允許時立即停用Deresinski S. Clin Infect Dis. 2007;45:S177-S183.Opal SM, et al. JAMA. 2009;302:2367-2368. 21-day mortality (%)97 ESBL-BSI patients initially treated with potentially active agentsOR0.14* 0.55 1.48 4.05*P =*0.01 *MIC)親水性抗菌活性:革蘭陽性革蘭陰性其他:MRSAE. faecalisE. faeciumS.

11、 maltophilia PK蛋白結合率分布清除20%好腎臟2%好腎臟PDPAE versus gram+ and gram- E. coli和P. aeruginosa2-4 h4-5 hDrug-related adverse eventsCarbapenemsSeizures-lactamas antimicrobial class is associated with aumented risk of seizures.Carbapenems block GABA-receptor and so reduce inhibition of epileptic discharges (Ep

12、ilepsia, 2001; Neurocritical care, 2009).A clinical trial for pediatric meningitis treated with imipenem was stopped to onset of seizures in 7/25 children: imipenem shouldnt be used in meningitis (PIDJ, 1991).Meropenem was used in 3 clinical trials for bacterial meningitis: no drug related seizures

13、(Scan J inf dis, 1999).亞胺培南抽搐發(fā)生率Am. J. Med., 84: 911-918, 1988中樞神經系統(tǒng)病史腎功能不全劑量抽搐率2g/天0.5g q6h32.120.02g/天0.5g q6h24.411.32g/天0.5g q6h11.8 2.62g/天0.5g q6h1.30.3什么時候應用亞胺培南/美羅培南是恰當的經驗性治療晚發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎多重耐藥病原體, 包括確診或懷疑為產ESBL菌株近期住院、護理院，或接受過抗生素治療感染多重耐藥病原體的風險更大二線治療頭孢菌素、氨基糖甙類和喹諾酮類治療失敗Kollef et al. Respir Care 200

14、4;49:15301541亞胺培南和美羅培南之間有區(qū)別嗎?對革蘭陰性桿菌，美羅培南抗菌活性更強亞胺培南/西司他丁對葡萄球菌和腸球菌活性略強由于耐受性好（包括中樞神經系統(tǒng)毒性低），美羅培南的劑量可加大 (到6g/天)不良反應事件亞胺培南抽搐發(fā)生率更高 (特別是. 高齡, 腎衰, 頭部創(chuàng)傷, 之前的抽搐史)嘔吐 (特別. 兒童)Colardyn et al. Acta Clinica Belgica 2005;2:6062; Kollef. Respir Care 2004;49:15301541改變輸注時長提高-內酰胺類有效性和限制耐藥的策略優(yōu)化-內酰胺類藥物治療: 最大化TMIC%增加輸注時間

15、持續(xù)輸注給予負荷劑量后持續(xù)泵入剩余日劑量延長輸注劑量及給藥次數相同，但是改變輸注時間 (0.5 hr 3hr)ICU患者美羅培南的藥代動力學情況(CrCl: 50 120 mL/min)Crandon JL, et. al. SCCM 2009; Poster 832 殺菌達標率美羅培南: 持續(xù) vs. 間隔輸注革蘭陰性桿菌VAP42例持續(xù)輸注 (1 g 6 h q6h)47例間斷輸注 (1 g 30 min q6h)Lorente L et al. Ann Pharmacother. 2006;40:219-223. (OR 6.44; 95% CI,1.97 to 21.05; P0.00

16、1)(OR 8.25; 95% CI,1.33 to 51.26; P=0.02)38/4228/4711/136/15All CasesP aeruginosaClinical Cure (%)84.6%90.5%40.0%59.6%020406080100Continuous infusionIntermittent infusion38/4228/4711/136/15不同病原體美羅培南1g q8h的殺菌暴露時間0.5 h Inf(%)1.0 h Inf(%)2.0 h Inf(%)3.0 h Inf(%)S aureus (MS)*96.296.897.898.4K pneumonia

17、e*98.398.899.499.6E cloacae*98.298.799.599.7S marcescens*97.398.098.999.3A baumannii*83.185.889.993.7P aeruginosa*82.585.189.193.4*Number of strains 6896, 3517, 3058, 1843, 722, 8096.MS=Methicillin susceptible.Drusano G. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.Tumbarello M, Viale PL, Viscoli C, Ba

18、ssetti M et al. Clin Infect Dis, 2012; Oct;55(7):943-50 Italian experience on KPC Multivariate analysis of factors associated with death among patients with bloodstream infection due to KPC producing Klebsiella Pneumoniae.Shock -0.0087.17 (1.65-31.03)Inadequate initial treatment-0.0034.17 (1.61-10.7

19、6)APACHE III score (mean SD)-0.0011.04 (1.02-1.07)Tigecycline & Colistin & Meropenem-0.010.11 (0.02-0.69)Tumbarello M, Viale PL, Viscoli C, Bassetti M et al. Clin Infect Dis, 2012; Oct;55(7):943-50 Outcomes Patients With BSI Treated With Combination Therapy Stratified By Meropenem MICTumbarello M, e

20、t al. Clin Infect Dis. 2012;55:943-950.My suggestion for meropenemEmpiric therapy4-6 g /day1 g q 6h in 4 hours infusion2 g q 8h in 4-6 hours infusionTarget therapy based on MICUntil 2: 500 mg q 6h in 3 hours infusion 2: 4-6 g/daily抗生素用量及銅綠假單胞菌耐藥的關系 抗生素危險比 頭孢他啶0.8 哌拉西林5.2 環(huán)丙沙星9.2 亞胺培南44Carmeli Y et al. Antimicrobial Agents Chemother. 1999;43:1379-1382.Lepper PM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:2920-2925.亞胺培南用量及銅綠假單胞菌耐亞胺培南的關系Imipenem resistance