喹諾酮類抗菌藥物

1、喹諾酮類抗菌藥物山東省千佛山醫(yī)院臨床藥師學(xué)員王維欣目 錄發(fā)展簡(jiǎn)史作用機(jī)制及耐藥的產(chǎn)生抗菌作用不良反應(yīng)發(fā)展簡(jiǎn)史一代二代四代三代19621969：萘啶酸、吡咯酸19701979：吡哌酸、西諾沙星19801996：（氟喹諾酮類）：諾氟沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星、依諾沙星、司帕沙星、左氧氟沙星1997：(新氟喹諾酮類）：加替沙星、莫西沙星目 錄發(fā)展簡(jiǎn)史作用機(jī)制及耐藥的產(chǎn)生抗菌作用不良反應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系母核：1,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸3-羧基，4-羰基抗菌活性必須基團(tuán)6-氟高活性所必需，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶能力增強(qiáng)10倍7位通常5或6元堿性氮雜環(huán)-對(duì)抗菌譜，藥代動(dòng)力學(xué)有

2、較大影響8位主要控制體內(nèi)活性，擴(kuò)大抗菌譜，包括厭氧菌活性1位取代基控制抗菌活性作用機(jī)制抑制細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，干擾細(xì)菌細(xì)胞的DNA復(fù)制拓?fù)洚悩?gòu)酶、：DNA 的松解拓?fù)洚悩?gòu)酶II 、IVII：DNA超螺旋的形成IV：把染色體分配到子代三代氟喹諾酮：G-菌的主要靶位為拓?fù)洚悩?gòu)酶IIG+菌的主要靶位為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV 四代氟喹諾酮：同時(shí)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶II和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV 耐藥性的產(chǎn)生靶位的改變：拓?fù)洚悩?gòu)酶活性位點(diǎn)的改變，降低了與氟喹諾酮類的親和力，但莫西沙星在其中一個(gè)靶位發(fā)生突變時(shí)，仍可以保持一定的活性。細(xì)胞內(nèi)濃度降低：膜孔蛋白改變藥物的內(nèi)流；內(nèi)源性主動(dòng)外排系統(tǒng)表達(dá)增強(qiáng)使藥物的外排增加。這兩者都由

3、染色體介導(dǎo)。J.M.BLONDEAU et al, Journal of Chemotherapy Vol. 16-S n.3(1-19)-2004防突變濃度（MPC）MPC是防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥突變的抗菌藥物濃度實(shí)驗(yàn)表明MPC通常高于MIC 48倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測(cè)在達(dá)到清除感染目的的同時(shí)，兼顧防止耐藥的產(chǎn)生目 錄發(fā)展簡(jiǎn)史作用機(jī)制及耐藥的產(chǎn)生抗菌作用不良反應(yīng)抗菌譜致病菌肺炎鏈球菌化膿性鏈球菌A族鏈球菌MSSAG+球菌厭氧菌G-桿菌流感嗜血桿菌銅綠假單胞菌大腸埃希菌卡他莫拉菌非典型病原菌嗜肺軍團(tuán)菌肺炎支原體肺炎支原體抗菌活性萘啶酸僅對(duì)大腸埃希菌、變形桿菌屬、沙門菌屬和志賀菌屬的部分菌株有抗菌活性

4、。吡哌酸抗菌活性較萘啶酸強(qiáng)。三代對(duì)G-、G+細(xì)菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體具有廣泛抗菌作用。大部分對(duì)鏈球菌屬的抗菌活性較差，對(duì)厭氧菌無(wú)效。但是氟羅沙星、司帕沙星、帕珠沙星對(duì)鏈球菌和厭氧菌有較高的活性。四代對(duì)球菌的作用增強(qiáng)，特別是對(duì)肺炎鏈球菌等鏈球菌屬。對(duì)脆弱擬桿菌等厭氧菌的抗菌活性增強(qiáng)。對(duì)肺炎支原體、肺炎衣原體等非典型病原體的作用增強(qiáng)。藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)生物利用度高：大多數(shù)口服生物利用度50%，部分可達(dá)100%蛋白結(jié)合率低：約1550%，因此可廣泛分布于各組織，特別是骨、關(guān)節(jié)、前列腺。半衰期均較長(zhǎng)：每天給藥12次即可。大部分藥物主要以原型從腎臟排泄。濃度依賴性抗菌藥物。常用氟喹諾酮類的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)食物對(duì)吸

5、收的影響半衰期（h）生物利用度尿排泄率諾氟沙星有343040%2640%（原型）依諾沙星有3.35.890%5260%（原型）環(huán)丙沙星無(wú)4670%5070%（原型）氧氟沙星無(wú)5795100%7590%（主要為原型）左氧氟沙星無(wú)57近100%8086%洛美沙星輕度減少789098%6080%帕珠沙星吸收延遲1.6527986%氟羅沙星不詳13近100%主要以原型自尿中排出莫西沙星高脂食物延遲吸收111591%72%（22%為原型）加替沙星無(wú)71496%主要以原型自尿中排出目 錄發(fā)展簡(jiǎn)史作用機(jī)制及耐藥的產(chǎn)生抗菌作用不良反應(yīng)不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：最多見，發(fā)生率為220%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：僅次于胃

6、腸道反應(yīng)，可能因?yàn)樗幬镞M(jìn)入腦組織后，阻斷GABA與受體結(jié)合。抽搐常發(fā)生在與茶堿或NSAIDs合用時(shí)，以依諾沙星和洛美沙星較顯著。不良反應(yīng)皮膚反應(yīng)：光敏反應(yīng)多見于氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星，后兩者引起者程度較嚴(yán)重。肌肉骨骼系統(tǒng)：較多發(fā)生于培氟沙星。患者可有關(guān)節(jié)病變、肌腱炎或肌腱斷裂等。可能與本類藥物引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關(guān)。不良反應(yīng)肝腎毒性：發(fā)生肝酶升高者約占23%，程度大多輕微，停藥后可緩解。腎毒性少見，偶有血尿、間質(zhì)性腎炎、急性腎功能不全，大劑量使用喹諾酮類時(shí)，部分患者可出現(xiàn)結(jié)晶尿。不良反應(yīng)心臟毒性：可出現(xiàn)Q-T間期延長(zhǎng)，甚至可發(fā)展為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。危險(xiǎn)因素包括：已有

7、Q-T間期延長(zhǎng)的患者、充血性心力衰竭或合并使用Ia類或III類抗心律失常藥、低鉀血癥、低鎂血癥等。與西沙比利、紅霉素、三環(huán)類抗抑郁藥合用時(shí)也需加以注意。以司帕沙星的發(fā)生率最高。不良反應(yīng)血糖異常：加替沙星的發(fā)生率較高，患者服用加替沙星后血糖異常的風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至有死亡的病例，主要發(fā)生于糖尿病患者。其他危險(xiǎn)因素包括老年患者、腎功能不全、影響葡萄糖代謝的合并用藥（特別是降糖藥）。低血壓：少見，可能與組胺釋放有關(guān)。氟喹諾酮時(shí)間撤市或限制使用的原因依諾沙星1985抑制細(xì)胞色素p450培氟沙星1985肌腱損害，光毒性等氟羅沙星1990光毒性，CNS作用西他沙星1991光毒性特馬沙星1992溶血性尿毒癥綜合征

8、洛美沙星1993光毒性，CNS作用司帕沙星1994光毒性，QT間期延長(zhǎng)妥舒沙星1996血小板減少，腎炎曲伐沙星1999肝毒性，CNS作用格帕沙星1999QT間期延長(zhǎng)克林沙星1999光毒性，低血糖，抑制細(xì)胞色素p450加替沙星2006血糖異常禁忌癥禁用：對(duì)本類藥物過(guò)敏者，孕婦，18歲以下的青少年。慎用：有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者、嚴(yán)重肝腎功能不全者、QT間期延長(zhǎng)的患者、使用Ia類及III類抗心律失常藥者、低鉀血癥者。使用注意事項(xiàng)丙磺舒可減少喹諾酮類自腎小管分泌，合用時(shí)可使喹諾酮類血藥濃度升高而產(chǎn)生毒性。與茶堿類藥物、華法林和環(huán)孢素合用時(shí)，因競(jìng)爭(zhēng)P450酶，使這些藥物的血藥濃度升高，以依諾沙星和環(huán)丙沙星較為明顯。注意事項(xiàng)本類藥物可與多價(jià)離子螯合而減少吸收，因此口服給藥時(shí)不宜與含鋁、鎂藥物（如抗酸藥）及鈣、鐵、鋅劑合用，應(yīng)間隔2h以上。接受本類藥物治療時(shí)，應(yīng)避免陽(yáng)光曝曬或接觸人工紫外線。本類藥物大劑量應(yīng)用或尿pH值在7以上時(shí)，可發(fā)生結(jié)晶尿，宜多飲水，保持24h尿量在1200ml以上。莫西沙星