mCRC優(yōu)化布局整體治療策略

1、優(yōu)化布局mCRC整體治療策略的探討ESMO指南推薦：不可切除的mCRC治療的最終目標(biāo)是延長(zhǎng)總生存切除延長(zhǎng)總生存并維持生活質(zhì)量治療目標(biāo)期望結(jié)果長(zhǎng)期DFS根治性手術(shù)臨床表現(xiàn)不可切除疾病初始可切除長(zhǎng)期疾病控制潛在可切大多患者仍為不可切除1991年：一個(gè)典型的mCRC病例4 個(gè)月5-FU/LV2個(gè)月的治療間期3個(gè)月臨終前階段2個(gè)月C.I. FU疾病進(jìn)展 (PD)OS11個(gè)月mCRC管理的新原則暴露于多種化療藥物與OS的延長(zhǎng)相關(guān)不需要持續(xù)化療直至PD 治療間期/休息期OPTIMOX/CONCEPT研究維持/重新開(kāi)始治療再次挑戰(zhàn)模式（rechallenge）貝伐珠單抗一線治療不可切除mCRC的療效貝伐珠單

2、抗一線治療的III期研究：療效1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Daz-Rubio, et al. Oncologist 2012; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 7. Sobrero, et al. Oncology 2009 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007 PACCE (n=410)3CAIRO-2 (

3、n=368)2PACCE(n=115)3AVIRI(n=209)7NO16966 (n=1,400)120.324.520.522.221.3 vs 19.9MACRO(n=239)423.4中位 OS/PFS (月)含伊立替康方案含奧沙利鉑方案XELOXXELOX含奧沙利鉑化療FOLFIRI含伊立替康方案XELOX/FOLFOX4HORIZON III (n=713)521.3IFLAVF2107g(n=813)620.3 vs 15.6BICC-C(n=57)8,928.0FOLFIRIFOLFOX610.711.411.711.09.4 vs 8.010.410.310.6 vs 6.2

4、11.2+302520151050貝伐珠單抗+OSPFS+ 與單純化療相比有顯著性差異 與單純化療相比無(wú)顯著性差異貝伐珠單抗治療KRAS WT患者的隨機(jī)研究：療效1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 20094. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010; 5. Price, et al. ESMO 2010; 6. Price, et al. JCO 2011C = 卡培他濱B = 貝伐珠單抗M = 絲裂霉素OSPFS中位OS/PFS (

5、月)30252015105024.522.419.8 vs 20.027.7 vs 17.619.811.510.68.8 vs 5.913.5 vs 7.412.528.010.8Bev +XELOX Bev +XELOX/XELIRIBev +伊立替康化療Bev + IFL CB或CBM Bev +奧沙利鉑化療CAIRO-22(n=156)AIO-06044(n=100)AVF2107g1(n=152) PACCE3(n=203)PACCE3(n=58)AGITG MAX5,6(n=224) +貝伐珠單抗治療KRAS MT患者的隨機(jī)研究：療效1. Hurwitz, et al. Oncol

6、ogist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 20093. Hecht, et al. JCO 2009; 4. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010OSPFS中位OS/PFS (月)302520151050Bev +XELOX Bev +XELOX/XELIRIBev +伊立替康化療Bev +奧沙利鉑化療CAIRO-22(n=108)AIO-06044(n=42)AVF2107g1(n=78) PACCE3(n=125)PACCE3(n=39)+Bev +IFL19.324.920.511.012.511.921.09.319.9 vs 13

7、.69.3 vs 5.5貝伐珠單抗一線治療mCRC小結(jié)貝伐珠單抗一線治療的臨床獲益一致，與KRAS狀態(tài)及聯(lián)合的化療方案無(wú)關(guān)抗EGFR抗體一線治療不可切除mCRC的療效CRYSTAL: 西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI一線治療KRAS WT mCRC的III期研究 Van Cutsem, et al. JCO 20111.00.80.60.40.20OS 估計(jì)值FOLFIRI (n=350) 西妥昔單抗 + FOLFIRI (n=316) 061218243036424854時(shí)間 (月)1.00.80.60.40.20PFS 估計(jì)值0 48121620時(shí)間 (月)HR=0.80p=0.009320.

8、023.5HR=0.70p=0.00129.98.4西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)化療一線治療KRAS WT mCRC的II/III期研究 1. Douillard, et al. JCO 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 20103. Tveit, et al. ESMO 2010PRIME：帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX4一線治療的III期研究 療效 (KRAS WT)Douillard, et al. ASCO 20111.00.80.60.40.20OS估計(jì)值時(shí)間 (月)HR=0.88p=0.1719.723.91.00.80.60.40.20PFS估計(jì)值時(shí)間 (月)

9、HR=0.80p=0.01帕尼單抗 + FOLFOX4 (n=325)FOLFOX4 (n=331) 8.610.0OSPFS帕尼單抗 + FOLFOX4 (n=325)FOLFOX4 (n=331) 0612182430364206121824303642帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX4一線治療僅顯著延長(zhǎng)KRAS野生型mCRC患者的PFSEGFR抑制劑一線治療：安全性1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Siena, et al. ASCO 2010; 3. Douillard, et al. JCO 2010痤瘡樣皮疹白細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少輸液反應(yīng)腹瀉CRYST

10、AL1西妥昔單抗 + FOLFIRI (n=600)FOLFIRI (n=602)嘔吐乏力皮膚毒性口腔炎/口部粘膜炎中性粒細(xì)胞減少輸液反應(yīng)腹瀉PRIME2,30帕尼單抗 + FOLFOX4 (n=322)FOLFOX4 (n=327)肺栓塞低鎂血癥302010500302010401140部分3/4度不良事件 (%)部分3/4度不良事件 (%)抗EGFR抗體一線治療mCRC小結(jié)EGFR抑制劑已證明OS1與PFS1-3獲益，但 數(shù)據(jù)不一致，尤其是在聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療時(shí)4,51. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann On

11、col 2011; 3. Douillard, et al. ASCO 20114. Maughan, et al. Lancet 2011; 5. Tveit, et al. JCO 2012; ASCO 2012 二線治療VELOUR研究的陽(yáng)性數(shù)據(jù)：AfliberceptVELOUR：研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)包括：PFS、緩解率與安全性分層因素ECOG PS既往安維汀治療Van Cutsem, et al. WCGC 2011Tabernero, et al. ECCO-ESMO 2011 (abstract LBA6)Allegra, et al. ASCO 2012 (Abstr

12、act 3505)不可切除的mCRC患者一線奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療失敗(n=1,226)Aflibercept + FOLFIRI (n=612)安慰劑 + FOLFIRI (n=614)RPDPDVELOUR：Aflibercept聯(lián)合FOLFIRI二線治療的III期研究Van Cutsem, et al. WCGC 20111.00.80.60.40.20OS 估計(jì)值036912151821242730333639時(shí)間 (月)Aflibercept + FOLFIRI (n=612) 安慰劑 + FOLFIRI (n=614)HR*=0.82p=0.003212.113.51.00.80.6

13、0.40.20PFS 估計(jì)值036912151821242730時(shí)間 (月)4.76.9Aflibercept+ FOLFIRI (n=612)安慰劑 + FOLFIRI (n=614)HR=0.76p=0.00007*分層, 截止日期=2011年2月7日f(shuō)分層, 截止日期 = 2011年5月6日OS*PFSVELOUR：療效 (既往是否接受過(guò)貝伐珠單抗分析)雙側(cè)10%水平下，“治療組”與“既往是否接受過(guò)貝伐珠單抗”因素交互檢驗(yàn)沒(méi)有達(dá)到顯著性 (OS的p值為0.57；PF的p值為0.2) Aflibercept對(duì)OS與PFS的改善與既往是否接受過(guò)貝伐珠單抗無(wú)關(guān)Allegra, et al. A

14、SCO 2012VELOUR：安全性PT = 優(yōu)先項(xiàng)Allegra, et al. ASCO 2012小結(jié)：二線mCRC治療 可能的策略研究聯(lián)合既往奧沙利鉑/Bev (%)OS(月)毒性ML18147 (TML)1FOLFIRI 貝伐珠單抗42/100+E32002FOLFOX4 貝伐珠單抗0/0+EPIC3伊立替康 西妥昔單抗100/13 + 研究1814FOLFIRI 帕尼單抗67/18 + VELOUR5FOLFIRI aflibercept100/100+ Arnold, et al. ASCO 2012; 2. Giantonio, et al. JCO 2007; 3. Sobre

15、ro, et al. JCO 2008 ;4. Sobrero, et al. ASCO GI 2012; 5. Allegra, et al. ASCO 2012 ASCO 2012 三線/姑息治療CORRECT研究的陽(yáng)性結(jié)果：瑞戈非尼CORRECT：研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：OS 次要終點(diǎn)包括：PFS、ORR、DCR三級(jí)終點(diǎn)：緩解/疾病穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間、生活質(zhì)量、藥代動(dòng)力學(xué)、生物標(biāo)志物既往接受過(guò)治療的mCRC (n=760)*R2:1PDPD安慰劑 + BSC(n=255)瑞戈非尼 + BSC (n=505)*標(biāo)準(zhǔn)治療必須包括氟尿嘧啶類、奧沙利鉑、伊立替康、安維汀與西妥昔單抗或帕尼單抗 (如KRAS

16、WT)Van Cutsem, et al. ASCO 2012 (Abstract 3502)CORRECT： 瑞戈非尼聯(lián)合BSC作為姑息治療的III期研究Grothey, et al. ASCO GI 20121.00.80.60.400.202468101214PFS 估計(jì)值024681012時(shí)間 (月)安慰劑 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)HR=0.49(95% CI: 0.420.58)p0.000001PFSOS 估計(jì)值1.00.80.60.400.2時(shí)間 (月)安慰劑 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)HR=0.77 (95% CI: 0.640.94)p=0.0052

17、OS5.06.41.71.9對(duì)于既往標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的mCRC患者，四/五線瑞戈非尼聯(lián)合BSC較單純BSC顯著改善OS與PFSCORRECT：發(fā)生率10%的任何級(jí)別治療中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良事件Grothey, et al. ASCO GI 2012; Van Cutsem, et al. ASCO 2012瑞戈非尼最常見(jiàn)不良事件包括乏力、手足綜合征與腹瀉“三藥治療”的概念 2005年更新11項(xiàng)III期研究，5768例患者OS (月) = 13.2 + (三藥% x 0.1), R2=0.850 10 20 30 40 50 60 70 80靜脈輸注5-FU/LV + 伊立替康靜脈輸注5-FU/L

18、V + 奧沙利鉑靜脈推注5-FU/LV + 伊立替康伊立替康 + 奧沙利鉑靜脈推注5-FU/LV LV5FU2FOLFOXIRICAIRO2221201918171615141312中位OS(月)接受三藥治療的患者 (%)p=0.0001一線治療2007Grothey & Sargent, JCO 2005EGFR抑制劑的PFS/DFS：KRAS WT患者中不同線治療的療效1. Alberts, et al. JAMA 2012; 2. Tveit, et al. JCO 2012; 3. Maughan, et al. Lancet 2011 4. Douillard, et al. ASC

19、O 2011; 5. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 6. Sobrero, et al. ASCO GI 2012 7. Langer, et al. ESMO 2008; 8. Amado, et al. JCO 2008; 9. Karapetis, et al. NEJM 2008CRYSTAL5COIN3PRIME4NORDIC VII2CO.179Amado8N01471HR一線二線姑息(單藥)輔助1.21.00.80.60.40.20Study 1816EPIC7Slide Courtesy of A Grothey 靶向藥物多線治療mCRC改善了總生存1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008 3. Kabbinavar, et al. JCO 2005; 4. Tebbutt, et al. JCO 2010; 5. Giantonio, et al. JCO 20076. Van Cutsem,