從ADAEASD共識(shí)看基礎(chǔ)胰島素在糖尿病治療中的作用(精)

1、從ADAEASD共識(shí)看基礎(chǔ)胰島素在糖尿病治療中的作用(精)內(nèi)容提要2008ADA/EASD共識(shí)中基礎(chǔ)胰島素的地位空腹血糖控制在糖尿病治療中的意義空腹高血糖產(chǎn)生的機(jī)理及基礎(chǔ)胰島素的作用“心理性胰島素抵抗”及其對(duì)策血糖控制不佳的原因疾病進(jìn)展的結(jié)果治療手段的局限性治療理念不正確治療方案的不合理 （如胰島素使用不及時(shí)、不充分）病人的依從性差 2型糖尿病患者的胰島素分泌 (%)-20+8+14 Lebovitz H. Diab Rev 1999;7:13953OADs開(kāi)始基礎(chǔ)治療/劑量上調(diào)基礎(chǔ) + 餐時(shí)診斷未使用過(guò)胰島的患者胰島素強(qiáng)化治療14 年 10025 0 75 50餐后高血糖2型糖尿病是一種進(jìn)展

2、性疾病-細(xì)胞功能隨時(shí)間而衰減細(xì)胞功能減退決定2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展傳統(tǒng)的階梯治療致病情延誤歐洲61% 、美國(guó)63%的患者HbA1c不達(dá)標(biāo)7698HbA1c (%)10OAD monotherapyDiet andexerciseOAD combinationOAD + basal insulinOAD uptitrationDuration of diabetes OAD + multiple dailyinsulin injectionsHbA1c = 6.5%HbA1c = 7.0%1. Liebl A, et al. Diabetologia 2002;45:S238 2. Saydah

3、 SH, et al. JAMA 2004;291:335423. Campbell IW. Br J Cardiol 2000;7:62531中國(guó)已躍居全球第二位糖尿病高發(fā)病率國(guó)家僅次于印度中國(guó)2004年及2006年的調(diào)研均提示僅1/4患者達(dá)到A1C6.5% IDMPS 2006 T2DM全球基線數(shù)據(jù) 2007 EASD 壁報(bào)交流血糖、血脂、血壓三項(xiàng)達(dá)標(biāo)者僅1.7%血糖控制現(xiàn)狀I(lǐng)DMPS 2006 T2DM 全球基線數(shù)據(jù) 2007 EASD 壁報(bào)交流單純OAD治療者達(dá)總體的66.9%單純胰島素治療僅13.8%兩者聯(lián)合占15.7%根據(jù)降糖藥的治療分類(lèi)積極治療2型糖尿病“We dont star

4、t insulin early enough, or use it aggressively enough”“我們?cè)谝葝u素的使用上并沒(méi)有做到真正的早期應(yīng)用，使用過(guò)程中也不夠積極”2008 最新發(fā)布 ADA & EASD糖尿病管理共識(shí)Raccah D, et al., Diabetes Metab Res Rev 2007. 生活方式調(diào)整口服藥物基礎(chǔ)加用基礎(chǔ)胰島素并逐漸增加劑量基礎(chǔ)聯(lián)合主餐前加用餐時(shí)胰島素基礎(chǔ)追加根據(jù)需要追加額外的餐時(shí)劑量-細(xì)胞功能進(jìn)行性衰竭開(kāi)始胰島素治療強(qiáng)化治療進(jìn)一步強(qiáng)化治療T2DM：重要的階梯式強(qiáng)化治療Raccah D, et al. Diabetes Metab Res R

5、ev 2007基礎(chǔ)聯(lián)合治療策略：在每天一次甘精胰島素的基礎(chǔ)上，主餐前增加注射1次速效胰島素 -細(xì)胞功能進(jìn)行性衰竭生活方式調(diào)整口服藥物基礎(chǔ)加用基礎(chǔ)胰島素并逐漸增加劑量基礎(chǔ)聯(lián)合主餐前增加餐時(shí)胰島素基礎(chǔ)追加根據(jù)需要追加額外的餐時(shí)劑量基礎(chǔ)聯(lián)合: 隨著糖尿病進(jìn)展治療加強(qiáng)的新治療方案Adapted from Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007. 對(duì)于采用基礎(chǔ)聯(lián)合治療的患者而言，隨著疾病的進(jìn)展，需要進(jìn)一步強(qiáng)化治療以實(shí)現(xiàn)和保持血糖控制達(dá)標(biāo)-細(xì)胞功能進(jìn)行性衰竭生活方式調(diào)整口服藥物基礎(chǔ)加用基礎(chǔ)胰島素并逐漸加大劑量基礎(chǔ)聯(lián)合主餐前增加餐時(shí)胰島素基礎(chǔ)追加根據(jù)需要追加

6、額外的餐時(shí)劑量基礎(chǔ)追加: 治療推進(jìn)的下一步輕松啟用一天一次基礎(chǔ)胰島素Diabetologia 2008;51:811每3天增加2u直到FBG達(dá)到3.897.22 mmol/L 如果FBG 10 mmol/L ，則每3天增加4U如果發(fā)生低血糖事件或者FBG 3.89 mmol/L ，減少睡前胰島素劑量4u, 或若日劑量60u則減少10%劑量INITIATE啟動(dòng)TITRATE增減量MONITOR監(jiān)測(cè)睡前或早餐長(zhǎng)效胰島素睡前中效胰島素劑量：10u 或 0.2u/kg每天監(jiān)測(cè)FBG繼續(xù)用藥方案，每3個(gè)月檢查HbA1CDiabetologia 2008;51:811啟用基礎(chǔ)胰島素或強(qiáng)化胰島素治療 加一次

7、速效胰島素類(lèi)似物若午餐前血糖高，則在早餐加若晚餐前血糖高，則在午餐加若睡覺(jué)前血糖高，則在晚餐加HbA1C 7%如果FBG達(dá)標(biāo)，則選定的餐前加一次餐時(shí)胰島素注射增加劑量仍不能控制，則再加一次餐時(shí)胰島素注射，還可遞加第三次餐時(shí)胰島素注射簡(jiǎn)便的基礎(chǔ)胰島素優(yōu)化法則監(jiān)測(cè)餐前血糖避免低血糖胰島素 (mU/l)015304506.00 早餐午餐晚餐內(nèi)源性胰島素分泌理想的基礎(chǔ)胰島素理想的餐時(shí)胰島素時(shí)間 (小時(shí))Kruszynska YT et al. Diabetologia 1987;30:1621基礎(chǔ)追加是最符合晚期2型糖尿病患者生理的胰島素治療方案8INS-AUC= 胰島素 灌注率 曲線下面積INS-A

8、UC02h: ，vs RHI谷賴(lài)胰島素 0.15 U/kgRHI 0.15 U/kg正常血糖葡萄糖鉗夾試驗(yàn)2:谷賴(lài)胰島素 vs RHI，18 名患者時(shí)間 (小時(shí))胰島素 (U/ml)160080010862420 名1型糖尿病患者1葡萄糖灌注率 (mg/kg/min)024時(shí)間 (小時(shí))13甘精胰島素 0.3 U/kg41216204201Lepore M et al. Diabetes 2000;49:214282Becker RH et al. Diabetes Care 2007;30:25067甘精胰島素與谷賴(lài)胰島素的生理特性可互補(bǔ)專(zhuān)家共識(shí)對(duì)臨床治療的啟迪達(dá)到和維持正常的血糖目標(biāo)縮短改

9、變治療方案的期限只要HbA1c 7%盡快聯(lián)合用藥， 或轉(zhuǎn)換為新的治療方法STEP 1: 生活干預(yù)二甲雙胍STEP 2: 加用藥物-基礎(chǔ)胰島素，磺脲類(lèi)STEP 3: 強(qiáng)化治療Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:171121對(duì)于未達(dá)標(biāo)的患者，及時(shí)啟動(dòng)基礎(chǔ)胰島素治療 正常人胰島素分泌與血糖的關(guān)系小時(shí)進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐25010070基礎(chǔ)胰島素01020304050024681012141618202224血清胰島素 (mU/L)進(jìn)餐時(shí)胰島素血糖水平血漿葡萄糖 (mg/dL)基礎(chǔ)胰島素：控制非進(jìn)食狀態(tài)下血糖，尤其是空腹血糖與2型糖尿病患者相比，對(duì)照組24小時(shí)血糖譜

10、(P0.001).Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.時(shí)間(h)400300200100066101418222血漿葡萄糖(mg/dL) 糖尿病 (未治療)正常進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐201510 5 0血漿葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高進(jìn)一步增高了餐后血糖的水平空腹血糖升高，餐后血糖“水漲船高”Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.降低空腹血糖：有效降低24小時(shí)的血糖200100時(shí)間(h)40030006610141

11、8222糖尿病(治療后)Normal進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐血漿葡萄糖(mg/dL)201510 5 0血漿葡萄糖(mmol/L)即使餐后血糖相對(duì)于基礎(chǔ)血糖的增幅不變，但其絕對(duì)值隨著基礎(chǔ)血糖的下降而下降空腹高血糖預(yù)測(cè)餐后高血糖的升幅空腹血糖與餐后血糖以及血糖自基線的變化密切相關(guān)30分鐘1h2h3h4h與餐后血糖水平的相關(guān)系數(shù)0.86(P0.001)0.9(P0.001)0.89(P0.001)0.84(P0.001)0.89(P0.001)與餐后血糖增幅的相關(guān)系數(shù)0.55(P=0.01)0.7(P0.001)0.59(P=0.005)0.6(P=0.004) 總體而言，空腹血糖水平與餐后血糖波動(dòng)AUC的相

12、關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （r0.71，P0.001）Diabetes care 2002;25(7):12478空腹血糖與胰島素快速分泌反應(yīng)79899099100114115149150349N242073128006004002000-100015306090120胰島素快速分泌反應(yīng)(% increase)時(shí)間 (min)Adapted from Brunzell et al. J Clin Endocrinol Metab. 1976;42:222.FPG (mg/dL)空腹血糖受損缺血性心臟病的危險(xiǎn)因子051015非糖尿病n=9973缺血性心臟病死亡率全因死亡率IFGn=1258未診斷糖尿病

13、N=8222025死亡率（%）Am Heart J 2001；141(3):485-490*CHD4574歲空腹血糖心血管死亡的危險(xiǎn)因素4.555.566.577.50.5144.555.566.577.50.5142風(fēng)險(xiǎn)比和95%CI4.555.566.577.50.514總的卒中總的缺血性心臟病心血管死亡追訪年，空腹血糖每降低1mmol/L, 總的卒中風(fēng)險(xiǎn)降低21%、缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)降低23、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低19%Diabetes Care. 2004;27(12):2836-42. 根據(jù)基線空腹血糖水平（5、55.9、66.9、 7mmol/L）分為四組亞太地區(qū)人群中(237468例）

14、血糖和心血管疾病危險(xiǎn)研究(1661卒中816CHD)肝糖產(chǎn)生增加導(dǎo)致空腹高血糖DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.空腹血漿葡萄糖(mmol/L)空腹血漿葡萄糖(mg/dL)對(duì)照T2DMP肝糖產(chǎn)生(mg/kg min)010020030010155 胰島素在肝臟的作用受損導(dǎo)致空腹高血糖2 mg/kg/min正常胰島素作用正常血糖5 mmol/L(90 mg/dL)2.5 mg/kg/min胰島素作用受損 產(chǎn)生 產(chǎn)生肝臟脂肪增加2型糖尿病胰島素缺乏加重了高血糖 血糖10 mmol/L(180 mg/dL)DeFronzo RA. Diabetes. 198

15、8;37:667-687.基礎(chǔ)胰島素：降低T2DM患者的空腹血糖和肝糖輸出Yki-Jrvinen H et al. Am J Physiol. 1989;256(6 pt 1):E732-E739.10 0葡萄糖產(chǎn)生Pumol/kg/minmmol/L50血漿葡萄糖Pmg/dL200100 0葡萄糖的消失Pumol/kg/min 0胰島素治療前胰島素治療后175(9.7)96(5.3)長(zhǎng)期基礎(chǔ)胰島素治療對(duì)代謝的作用BMI=體重指數(shù); Vehkavaara S et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:325-330.研究設(shè)計(jì)11例未用過(guò)胰島素治

16、療的2型糖尿病患者年齡59歲; BMI, 28 kg/m2來(lái)得時(shí)加既往的口服降糖藥治療年3.5 年檢測(cè)內(nèi)皮功能 012時(shí)間 (年)3HbA1c00.10.20.30.40.50.60.759 IU/d0.61 IU/kg123時(shí)間 (年)IU/kg來(lái)得時(shí)劑量Percent7.07.58.08.59.09.5 使用：病程510年、FPG mmol/L、 HbA1c10% 85%左右的患者HbA1c可7.0% or 7.5%：起始：中、長(zhǎng)效胰島素10單位/或 單位公斤體重日調(diào)整：根據(jù)空腹血糖調(diào)整使用劑量：?jiǎn)挝还矬w重日基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥物（國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果）小 結(jié)空腹高血糖的控制對(duì)糖尿病治療意

17、義重大基礎(chǔ)胰島素是有效控制空腹高血糖的重要措施常用胰島素的不足短效胰島素：餐后早期高血糖吸收后低血糖注射時(shí)間不方便中效胰島素：基礎(chǔ)胰島素提供不完全形成胰島素峰導(dǎo)致低血糖生物學(xué)利用度變異大理想的基礎(chǔ)胰島素作用平穩(wěn)，無(wú)峰值藥代動(dòng)力學(xué)與胰島素泵相似作用重復(fù)性好血糖控制好；低血糖更少，安全作用24小時(shí)，每天注射一次，注射方便治療滿(mǎn)意度高，患者容易接受White JR Jr, Campbell RK. Am J Health Syst Pharm. 2003;60:1145-1152.Barnett AH. Diabet Med. 2003;20:873-885.每小時(shí)均值皮下注射后的時(shí)間（小時(shí)）=觀察

18、期終點(diǎn) 葡萄糖利用率(mg/kg/min)Adapted from Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.30 012345602010來(lái)得時(shí)(n=20)NPH胰島素(n=20)來(lái)得時(shí)模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌平穩(wěn)、無(wú)峰值，作用維持24小時(shí)1型糖尿病患者葡萄糖鉗夾技術(shù)測(cè)定葡萄糖的利用率反映胰島素的作用4-6hr 峰值2-3hr達(dá)到穩(wěn)定1416hr24hr來(lái)得時(shí)的臨床應(yīng)用治療達(dá)標(biāo)研究（OHA+LANTUS/OHA+NPH）LAPTOP研究（ OHA+LANTUS/預(yù)混人胰島素）APOLLO研究

19、（OHA+LANTUS/OHA+速效人胰島素類(lèi)似物）AT LUNTUS研究有效性、安全性、方便性得到證實(shí)OAD=oral anti-diabetic drug.Janka HU , et al, Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9 LAPTOP研究(T=24周) 入組對(duì)象:口服藥(磺脲雙胍)控制不佳的2型糖尿病患者基線 24周時(shí)基線 24周時(shí)來(lái)得時(shí)(1次/天)+OAD組N=177預(yù)混70/30(2次/天)N=187%45%29%+55% 預(yù)混70/30(2次/天)N=187來(lái)得時(shí)(1次/天)+OAD組N=177-60%P低血糖事件：事件/患者-年A1c7%且

20、無(wú)夜間低血糖患者百分比更多A1C,更少低血糖A1c7%且無(wú)夜間低血糖患者百分比癥狀性低血糖證實(shí)的低血糖事件低血糖事件：事件/患者-年Riddle MC , et al, Diabetes Care. 2003 Nov;26(11):3080-6+25%來(lái)得時(shí)+OAD組(N=367)NPH+OAD組(N=389)治療達(dá)標(biāo) (Treat to Target) 研究 (24周)更多A1C,更少低血糖Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006 ;23(7):736-742 .入組對(duì)象:2型糖尿病患者 (HbA1c -11%) , 02種口服降糖藥治療 隨機(jī)分組: 一組(n

21、=206), 加用來(lái)得時(shí); 一組(n=199) ,增加口服藥劑量患者比例基線 24周時(shí)基線 24周時(shí)來(lái)得時(shí)+OAD組優(yōu)化OAD組%44%+61% 27%P連續(xù)2次A1C7的患者百分比INSIGHT研究(T=24周)48.5%42.2%PNS不增加低血糖事件患者百分比%來(lái)得時(shí)+OAD組優(yōu)化OAD組N=209N=199N=209N=199更多A1C,更少低血糖來(lái)得時(shí)+OAD組六項(xiàng)進(jìn)行中的評(píng)價(jià)2型糖尿病“基礎(chǔ)+ ”的臨床研究研究設(shè)計(jì)目的牽頭國(guó)家OPAL甘精胰島素 + OHAs + 谷賴(lài)胰島素: 早餐vs 正餐早餐和主餐前注射的等效性德國(guó)OSIRIS甘精胰島素 + 1,2,3x 谷賴(lài)胰島素 +二甲雙胍

22、+/ 磺脲類(lèi)vs 甘精胰島素 + 3x 谷賴(lài)胰島素基礎(chǔ)/基礎(chǔ)聯(lián)合策略vs. 基礎(chǔ)追加大劑量GMA:17 個(gè)國(guó)家1-2-3甘精胰島素 + TZD + 1x 谷賴(lài)胰島素 vs 甘精胰島素 + TZD + 2x 谷賴(lài)胰島素 vs 甘精胰島素 + TZD +3x 谷賴(lài)胰島素加用谷賴(lài)胰島素每天注射一次和 每天兩次以及每天三次注射基礎(chǔ)胰島素同樣安全美國(guó)ELEONOR甘精胰島素 + 二甲雙胍 + 1x 谷賴(lài)胰島素(血糖自我監(jiān)測(cè)) vs 甘精胰島素 + 二甲雙胍 +1x 谷賴(lài)胰島素 (采用 Telecare 支持系統(tǒng)自我監(jiān)測(cè)血糖)Telecare 支持基礎(chǔ)胰島素/基礎(chǔ)聯(lián)合?意大利Proof-of-Concep

23、t甘精胰島素 + OHAs vs 甘精胰島素 + 1x 谷賴(lài)胰島素基礎(chǔ)/基礎(chǔ)最優(yōu)化之后的基礎(chǔ)聯(lián)合策略的有效性美國(guó)/英國(guó)All-to-Target甘精胰島素 + 1,2,3x 谷賴(lài)胰島素 vs每天兩次預(yù)混胰島素 基礎(chǔ)/基礎(chǔ)聯(lián)合 vs. 預(yù)混美國(guó)OPAL & ELEONOR 首先發(fā)布結(jié)果 (EASD 2008)最佳的糖尿病治療方案臨床和實(shí)境研究證實(shí)，隨著糖尿病的進(jìn)展，在特定的治療方案系列中采用甘精胰島素聯(lián)合Apidra 是控制糖尿病的最佳選擇。與其他治療方案相比，此治療方案更為有效、更為經(jīng)濟(jì)，可帶來(lái)更高的生活質(zhì)量，從而獲得更高的患者滿(mǎn)意度。Adapted from Raccah D, et al,

24、 Diabetes Metab Res Rev 2007. -細(xì)胞功能進(jìn)行性衰竭生活方式調(diào)整口服藥物基礎(chǔ)加用基礎(chǔ) 胰島素并逐漸上調(diào)劑量基礎(chǔ)聯(lián)合正餐前加用餐時(shí)胰島素基礎(chǔ)追加根據(jù)需要加用餐時(shí)胰島素甘精胰島素提升治療滿(mǎn)意度APOLLO研究（ n368） ：一天一次注射甘精胰島素，同一天三次注射餐時(shí)胰島素相比，顯著提高了患者的滿(mǎn)意度癥狀性低血糖的頻率也顯著降低1LAPTOP研究（n=371）2 甘精胰島素同一天兩次注射的預(yù)混胰島素相比，也顯著提高了治療的滿(mǎn)意度1. Bradley C, et al. Diabetic Medicine 2006;23(s4):1009APOLLO, a paralle

25、l design comparing an OAD combination therapy with either Lantus once-daily or lispro at mealtime in type 2 diabetic patients failing oral treatmentLAPTOP, (Lantus + Amaryl + metformin vs premixed insulin in Patients with Type-2 diabetes mellitus after failing Oral treatment Pathways) 患者對(duì)于胰島素的態(tài)度心理性胰島素抵抗是指患者不愿意選擇胰島素治療或者故意延遲起始胰島素治療的時(shí)間1UKPDS研究顯示，隨機(jī)選取的患者中27%最初都會(huì)拒絕胰島素治療2一半以上的T2DM患者擔(dān)心將會(huì)使用胰島素治療3最近的研究調(diào)查，即使醫(yī)生處方要求使用胰島素，43.8%的患者也不愿意選擇胰島素治療4 回避胰島素治療的原因經(jīng)常是由于 患者對(duì)胰島素和糖尿病本